自噬是一种细胞质成分包括大分子（例如蛋白质、糖原、脂质和核苷酸）和细胞器（例如线粒体、过氧化物酶体和内质网）被溶酶体降解的过程()1,2自噬至少有三种不同类型；大自噬（通过自噬体将细胞溶质内容物传递到溶酶体）、微自噬性（溶酶体膜向内内陷）和伴侣介导的自噬作用（通过溶酶体薄膜直接移位）。其中，宏自噬（以下简称自噬）的研究最为广泛。酵母遗传研究确定了一组与自噬相关的(自动液位计)巨自噬及其相关过程所需的基因。这些基因在真核生物中高度保守，允许使用反向遗传技术分析自噬的作用(–). 这些分析揭示了自噬的各种生理作用和病理效应，包括对饥饿的适应性反应、细胞内蛋白质和细胞器的质量控制、抗衰老、抑制肿瘤形成、消除细胞内微生物和抗原提呈2–9.
自噬诱导及其抑制结果的典型图像。(一)营养饥饿期间小鼠胚胎成纤维细胞的电镜分析。在自噬体内观察到线粒体（m）和内质网碎片（e）（箭头所示）。线粒体在饥饿条件下可以随机隔离，但在红细胞分化和Parkin介导的有丝分裂过程中可以选择性降解。比例尺，500 nm。(b)受精后自噬的诱导。通过共聚焦显微镜观察表达GFP–LC3的雌性小鼠未受精（左）和受精（右）卵母细胞，以监测自噬体的形成。小点表示GFP–LC3阳性自噬体。比例尺，10µm。(c（c）)Atg5缺陷小鼠神经元中泛素阳性包涵体的积聚。用从MBL购买的单克隆抗泛素抗体（1B3）对野生型（左侧）和系统性Atg5缺乏（右侧）新生儿的背根神经节神经元进行染色。比例尺，10µm。
表1
| 有机体 | 角色 | 参考 |
|---|
|
|---|
| 酿酒酵母 | 孢子形成 | 93 |
| 葡萄裂殖酵母 | 孢子形成 | 94,95 |
| 盘状网柄菌 | 子实体形成 | 96,97 |
| 大孢粪壳 | 对成长至关重要；子实体形成 | 98 |
| 柄孢霉 | 气生菌丝的发育；女性生殖器官的分化 | 99 |
| 大型利什曼原虫 | 分化为异环前鞭毛虫 | 100 |
| 克氏锥虫 | 分化为亚环色氨酸菌 | 101 |
| 秀丽隐杆线虫 | 幼虫发育；dauer形成；生殖系P颗粒在体细胞中的降解 | 10,102,103 |
| 黑腹果蝇 | 幼虫发育；幼虫组织的降解（例如中肠和唾液腺）*; 突触发育 | 104–107 |
| 拟南芥 | 可有可无 | 108–110 |
| 小家鼠 | 请参阅和 | |
表3
| 鼠标模型 | 靶组织/细胞 | 主要表型 | 工具书类 |
|---|
| 附件5 F/F；; 内斯汀-Cre公司,附件7 F/F；内斯汀-Cre公司 | 神经细胞 | 神经变性；泛素和p62的积累 | 70,71,80 |
| FIP200底层；内斯汀-Cre公司 | 神经细胞 | 神经变性；泛素、p62和线粒体的积累（比在5/7楼；内斯汀-Cre公司) | 72 |
| 附件5 F/F；第二部分-Cre公司,附件7 F/F；; 第二部分-Cre公司 | 浦肯野细胞 | 轴索变性；p62的积累 | 115,116 |
| 最高5 F/F；Mx1型-Cre公司,Atg7 F/F；; Mx1型-Cre公司,附件7 F/F；; 阿尔布-Cre公司 | 肝细胞 | 肝衰竭，肝肿大；泛素、p62和线粒体的积累 | 19,67,70,80 |
| 附件5 F/F；MLC2v型-Cre公司 | 心肌细胞 | 最小异常表型（对压力过载心衰敏感） | 73 |
| 附件5 F/F；梅尔Cre公司梅尔 | 心肌细胞 | 心脏肥大和功能障碍；泛素、p62和线粒体的积累 | 73 |
| 附件5 F/F；HSA公司-Cre公司 | 骨骼肌 | 快肌纤维萎缩；泛素和p62的积累 | 74 |
| 附件5 飞行/飞行；百万分之一-Cre公司 | 骨骼肌 | 肌肉萎缩和无力；泛素、p62和线粒体的积累 | 75 |
| 附件7 飞行/飞行；应用程序2-Cre公司 | 脂肪细胞 | 减少白色脂肪组织重量，抵抗肥胖；p62和线粒体的积累 | 60,62 |
| 附件5 飞行/飞行；EL公司-Cre公司 | 胰腺腺泡细胞 | 无异常表型（耐急性胰腺炎） | 117 |
| 附件7 飞行/飞行；撕裂-Cre公司 | 胰腺β细胞 | β细胞功能受损，β细胞质量降低；泛素、p62和线粒体的积累 | 76,77 |
| 附件5 F/F；Zp3号机组-Cre公司 | 卵母细胞 | 4-8细胞期胚胎致死（如果受精附件5−精子） | 11 |
| 附件5 飞行/飞行；Lck公司-Cre公司,附件7 飞行/飞行；Lck公司-Cre公司 | T细胞 | T细胞数量减少；线粒体堆积 | 55,56 |
| 附件5 飞行/飞行；CD19编号-Cre公司 | B电池 | B-1a B电池数量减少 | 59 |
| 附件7 飞行/飞行；Vav值-Cre公司 | 造血细胞 | 严重贫血、淋巴细胞减少（T细胞和B细胞）；线粒体堆积 | 53 |
| 附件5 飞行/飞行；CD11c公司-Cre公司 | 树突状细胞 | （由于抗原呈现缺陷导致病毒感染） | 118 |
| 附件5 飞行/飞行；波多辛-Cre公司 | 足细胞 | 晚发性肾小球硬化；泛素、p62和线粒体的积累 | 78 |
除了这些与生理学的联系之外，还有越来越多的证据表明自噬在分化和发育中具有保守的作用。作为一个动态的、高度诱导的分解代谢过程，它对环境和激素提示作出反应，自噬途径可以驱动适当分化和/或发育所必需的快速细胞变化。事实上，自噬缺陷生物，包括真菌、原生动物、蠕虫和昆虫，在分化和发育中表现出各种异常(). 这些异常可能是由于一般自噬缺陷所致，但也可能是由于未能通过选择性自噬降解特定成分所致，如体细胞中生殖系P颗粒在生长过程中的降解秀丽隐杆线虫胚胎发生10.
在哺乳动物中，自噬对植入前发育、新生儿饥饿期间的存活以及红细胞生成、淋巴生成和脂肪生成期间的细胞分化至关重要(和和). 除了这种“重塑”功能外，自噬对细胞内的“更新”也至关重要，这种稳态作用对终末分化细胞（如神经元）的健康尤为重要。在这篇综述中，我们讨论了关于哺乳动物自噬在发育和分化中的作用的现有知识。
自噬在哺乳动物发育和分化中的作用。自噬通过蛋白质分解代谢和产生必要的氨基酸，在受精卵母细胞和新生儿中起着关键作用。自噬在红细胞、淋巴细胞和脂肪细胞分化过程中的细胞重塑（例如线粒体消除）中也很重要。最后，自噬在内务管理中的作用很重要，特别是在终末分化细胞（如神经元和肝细胞）中，细胞质内容物的持续更新至关重要。
表2
| 基因 | 表型 | 工具书类 |
|---|
|
|---|
| 附件3−/−,附件5−/−,附件7−/−,附件9−/−,附件16L1−/− | 氨基酸水平降低导致新生儿死亡，哺乳期缺陷（Atg9在双链DNA诱导的先天免疫反应中具有额外作用） | 17–21 |
| 贝克林1−/− | 早期胚胎致死（E7.5或更早），羊膜前管闭合缺陷（杂合小鼠对自发性肿瘤的敏感性增加） | 28,29 |
| FIP200型−/− | 心脏和肝脏发育缺陷导致的胚胎致死（E13.5–E16.5） | 32 |
| 安布拉1总吨位/总吨位 | 胚胎致死（~E14），神经管发育缺陷，神经组织过度增殖 | 30 |
| ULK1系列−/− | 线粒体清除延迟导致网织红细胞数量增加 | 51 |
| 附件4C−/− | 存活、可繁殖、对致癌纤维肉瘤的敏感性增加 | 112 |
| LC3B公司−/− | 正常表型 | 113 |
| GABARAP公司−/− | 正常表型 | 114 |
哺乳动物胚胎发育中的自噬
卵母细胞到胚胎的转变
哺乳动物发育中最早的自噬事件是在受精卵母细胞中观察到的11(和)和自动液位计基因，附件5，在植入前发育的早期阶段至关重要()11卵母细胞是分化程度最高的细胞之一，受精后会突然变为高度未分化状态。这种“重编程”发生在细胞核和细胞质中。母体mRNA和蛋白质在胚胎的双细胞期后迅速降解，合子基因组编码的新mRNA和蛋白被合成12,13导致四细胞至八细胞阶段后合成的蛋白质种类发生显著变化14此外，母体蛋白和RNA的降解可能是激活合子基因组所必需的15自噬只在未受精卵母细胞中发生在低水平，但在受精后4小时内大量诱导(和)11这种自噬的诱导完全依赖于受精，而不是由于排卵后的饥饿，因为除非受精，否则排卵卵母细胞中不会诱导自噬。这种自噬可能由钙振荡触发，因为孤雌激活也会诱导卵母细胞自噬11有趣的是，自噬从晚期的单细胞阶段到中期的双细胞阶段被暂时抑制，然后重新激活。在培养的哺乳动物细胞中也观察到有丝分裂期的自噬抑制16，也许有一种共同的机制可以避免重要核因子在细胞分裂过程中降解。
常规附件5−/−小鼠能在早期胚胎发生期存活下来（见下文），但这是由于母体遗传的Atg5蛋白存在于附件5−/−卵母细胞。使用卵母细胞特异性抗原消除母体Atg5蛋白附件5-敲除小鼠在四细胞至八细胞阶段导致胚胎死亡11(). 自噬在这一过程中的确切作用尚不完全清楚。由于自噬缺陷胚胎的蛋白质合成速度降低，正常水平的自噬可能是产生足够氨基酸用于蛋白质合成所必需的11然而，自噬也可能需要主动消除卵母细胞内积累的不必要蛋白质和细胞器，或通过降解合子基因程序的母体抑制物促进“重塑”。鉴于自噬是一种细胞内循环系统，这些不同的可能性并不相互排斥。
胚胎到新生儿的过渡
下一波大规模自噬发生在新生早期的小鼠身上17(). 在出生后一到两天内，除大脑外，所有新生儿组织都会主动诱导自噬17在哺乳动物胚胎发育过程中，胎盘提供必要的营养。出生时，这种供应被终止，新生儿不可避免地面临严重饥饿。因此，常规击倒附件3(参考18),附件5(参考17),附件7(参考19),附件9(参考20)和附件16L1(参考21)导致新生儿死亡（一天内），尽管出生时外观几乎正常(). 这些人的血浆和组织中的氨基酸水平降低Atg公司-基因敲除新生儿17–19这表明在新生儿早期，自噬是维持氨基酸库的必要条件。目前尚不清楚由此产生的氨基酸是如何在新生儿中使用的。它们可以以细胞自主的方式用于能量生产，以满足某些新生儿组织的高能量需求；为了支持这种可能性，出生后心脏和横膈膜中的自噬被高度激活，Atg5缺陷的心脏显示出低能量感应激酶AMPK（AMP活化蛋白激酶）的激活17.
然而，氨基酸水平的下降是否是这些患者过早死亡的唯一原因尚不清楚Atg公司-淘汰新生儿，因为小鼠表现出额外的异常。首先，尽管新生期饥饿不会增强神经元的自噬活性，但神经元中缺乏基础自噬可能会导致哺乳期缺陷Atg公司-敲除新生小鼠可能加剧其营养不良状态17,19然而，单靠吮吸失败并不能解释早期死亡，因为附件5−/−和附件7−/−即使在非吸吮条件下，新生儿的死亡时间也比野生型新生儿早。其次，自噬对蛋白质以外的大分子的降解也很重要。例如，糖原输送到溶酶体导致葡萄糖和能量的产生22,23在新生儿肝脏和肌肉中。第三，附件5−/−由于脂肪生成缺陷，新生儿脂肪组织质量较轻（见下文）24，这可能会妨碍足够的能源生产。第四，凋亡尸体的清除在附件5−/−晚期胚胎也可能导致发育异常25最后，当环境条件在出生时发生显著变化时，自噬介导的降解也可能通过产生一组新的蛋白质和细胞器（与昆虫的变态过程有点类似）而促进细胞重塑。
胚胎发生期间的其他过程
尽管来自卵母细胞特异性Atg5缺陷小鼠的完全自噬缺陷胚胎在植入前死亡11，常规附件3−/−,附件5−/−,附件7−/−,附件9−/−和附件16L1−/−胚胎在整个胚胎期存活，并以孟德尔频率出生17–21这些数据表明，Atg3、Atg5、Atg7、Atg9和Atg16L1对胚胎发生不是必需的（除了在早期阶段，当母体遗传的蛋白质允许传统基因敲除小鼠存活时）。尽管如此，这些自动液位计不能排除胚胎发育中的基因。尽管在表达自噬报告基因绿色荧光蛋白（GFP）-LC3的小鼠胚胎发生的后期阶段，还没有出现高水平的自噬，但在某些组织中，如发育中的胸腺除外26，某些表型异常附件5−/−小鼠（例如胚胎神经元中的泛素内含物或新生儿脂肪组织质量的减少）表明，野生型自噬水平可能对完全正常的胚胎发生很重要。因此，需要进一步研究，以仔细剖析自动液位计胚胎发育中更微妙的方面存在基因缺陷。
与传统的胚胎存活率相比附件3−/−,附件5−/−,附件7−/−,第9页−/−、和附件16L1−/−老鼠，传统的淘汰其他几种自动液位计基因，包括贝克林1,安布拉1和FIP200型，产生一些不同的表型(). Beclin 1，III类磷脂酰肌醇-3-OH激酶（PI（3）K）复合物的成分27，是酵母Atg6/Vps30的哺乳动物同源物。贝克林1−/−小鼠表现出早期胚胎致死性28,29，在胚胎第7.5天（E7.5）检测到异常小胚胎29; 这些胚胎表现出大量细胞死亡和无法闭合羊水前管。贝克林1−/−尽管胚胎干细胞是可行的贝克林1−/−小鼠早期胚胎致死，表明Beclin 1是可有可无的在体外但对发展至关重要体内Ambra1是一种Beclin 1相互作用蛋白，积极调节自噬，在发育中的神经组织中强烈表达。基因诱变产生Ambra1缺陷小鼠(安布拉1总吨位/总吨位)胚胎在第10天至第14天会致死，并显示神经管发育缺陷和神经组织过度增殖30.FIP200（黏着斑激酶（FAK）家族相互作用蛋白M（M）第页200K，也称为RB1CC1）是一种ULK1（Atg1同源物）相互作用蛋白，具有与酵母Atg17相似的分子功能，尽管它与任何酵母Atg蛋白都没有同源性31.FIP200型−/−由于心脏和肝脏发育缺陷，在E13.5和E16.5之间的小鼠也具有胚胎致死性32.
尚不完全理解为什么不同的表型自动液位计-基因敲除小鼠模型各不相同。由于Beclin 1包括PI（3）K复合物具有几种不同的功能，而FIP200具有多个相互作用的伙伴，如FAK、Pyk2、TSC1（结节性硬化复合物1）和p53，因此在贝克林1−/−,安布拉1总吨位/总吨位和FIP200型−/−小鼠除自噬缺陷外，还可能与其他因素有关。或者，不同的自动液位计-基因敲除小鼠模型可能取决于每个因子发挥作用的自噬步骤。含Beclin 1的PI（3）K和ULK1–FIP200复合物在自噬体成核阶段的自噬早期发挥作用2,33而Atg3、Atg5、Atg7和Atg16L则在自噬体伸长的自噬后期发挥作用。因此，上游因子可能表现出更严重的表型，或者，正如最近报道的那样，下游因子对于特定类型的宏自噬可能是不必要的34然而，这一一般模式的一个例外是Atg9，它作用较早（根据酵母的层次分析），但在缺乏时导致不太严重的表型35不同的Atg蛋白之间也可能存在不同程度的功能冗余，或者不同Atg蛋白敲除的不同补偿机制也可能不同。需要进一步的研究来确定自噬途径本身，或仅此途径中具有自噬独立功能的某些成分，是否对从卵母细胞向胚胎过渡后的不同胚胎发育阶段至关重要。
细胞分化中的自噬
红细胞分化与线粒体清除
发育生物学中一个长期存在的问题是，红细胞是如何失去其细胞器的，以及自噬途径在这一过程中的作用程度。红细胞具有细胞核和细胞内细胞器，成熟红细胞中缺乏细胞核和细胞器，被血红蛋白分子取代(). 在红系分化过程中，细胞核从细胞中释放出来，但其他细胞器被清除的机制尚不清楚。在网织红细胞中高度表达的15-脂氧合酶被认为参与了这种降解36–38电子显微镜研究也表明自噬在红细胞细胞器降解中的潜在作用39–43然而附件5−/−新生儿似乎正常44; 因此，自噬在这一过程中的作用尚不明确。
最近的几项研究表明，网织红细胞的线粒体清除在一定程度上依赖于自噬。这一概念最初出现于对缺乏Nix（也称为BNIP3L）的细胞和小鼠的研究，Nix是一种存在于线粒体外膜上的Bcl-2同源3（BH3）蛋白。Nix是选择性去除线粒体所必需的，但不是核糖体或细胞核所必需的；在里面尼克斯−/−网织红细胞、自噬体被生成，但线粒体膜电位的丧失和自噬小体对线粒体的吞噬不足45–47.尼克斯−/−小鼠成熟红细胞数量较少（即贫血），红细胞前体代偿性扩张（即网织红细胞增多症）46,48.
直接要求自动液位计红系细胞成熟过程中线粒体清除的基因也已被证实。哺乳动物中有五种Atg1相关蛋白，包括ULK1、ULK2、ULK3、ULK4和STK36。由于ULK3、ULK4和STK36缺乏与Atg13和FIP200结合所需的羧基末端结构域，ULK1和ULK2是主要候选哺乳动物Atg1同源物49,50在红细胞分化过程中，诱导了ULK1的表达，但没有诱导ULK2的表达，这表明ULK1可能在这一过程中起主要作用51的确，ULK1系列−/−小鼠的网织红细胞数量增加。有趣的是，除了线粒体清除受损外，红细胞ULK1系列−/−小鼠对RNA结合核糖体的清除也受到损害。同样，致命照射的野生型受体附件7−/−胎肝移植导致红细胞计数下降，红细胞线粒体清除延迟52此外，造血细胞特异性附件7-基因敲除小鼠(附件7flox/flox公司;Vav值-Cre公司小鼠）严重贫血，8-14周龄时死亡()53. The附件7−/−红细胞聚集选择性损伤的线粒体；这与细胞过早死亡有关。相比之下ULK1系列−/−小鼠51（但类似于尼克斯−/−小鼠46)，红细胞来自附件7−/−除了线粒体外，小鼠似乎没有积累任何细胞器53.
因此，自噬途径似乎在红细胞分化过程中选择性地发挥线粒体清除功能46,51–53线粒体选择性降解的一种拟议机制（称为有丝分裂）是通过Nix介导的线粒体识别。Nix在氨基末端有一个典型的LC3-相互作用的WXXL样基序WVEL，Nix通过该基序与LC3家族蛋白相互作用，如自噬体膜上的γ-氨基丁酸受体相关蛋白（GABARAP）和LC3A47,54因此，尼克斯可以作为有丝分裂的货物受体。然而，尼克斯可能在线粒体清除中具有额外的自噬独立作用。治疗尼克斯−/−网织红细胞与解偶联试剂通过自噬体恢复线粒体吞噬46，表明对线粒体膜电位的影响，而不是作为线粒体自噬货物受体的特定功能，可能至少部分是Nix介导的红系成熟作用的基础。
未来的研究需要更精确地描述有丝分裂在红细胞分化中的作用及其分子机制。其他细胞器，如核糖体和内质网，如何在红系分化过程中被消除也是一个有趣的问题。核糖体的正常清除尼克斯−/−细胞46核糖体和ER附件7−/−细胞53表明存在未知的降解系统，其中之一可能是最近报道的Atg5/Atg7非依赖性宏自噬34.有丝分裂和/或其他形式的巨自噬也可能在其他细胞谱系的分化中发挥更普遍的作用（见下文）。
淋巴细胞分化
造血特异性、B淋巴细胞特异性和T淋巴细胞特异性缺失自动液位计基因揭示了自噬在淋巴细胞分化中的特殊作用。除了严重贫血外，造血细胞特异性附件7-基因敲除小鼠(附件7flox/flox公司;Vav值-Cre公司小鼠）的T和B淋巴细胞计数也显著下降（髓系细胞数量没有变化）53这些小鼠的CD4和CD8 T细胞都有更多的线粒体，这意味着线粒体质量增加，超氧物水平升高，并且细胞凋亡的敏感性增加在体外文化。这个附件7−/−上述胎肝细胞移植受体小鼠也存在淋巴细胞减少52此外，T细胞特异性附件5-击倒和附件7-基因敲除小鼠(附件5flox/flox公司;Lck公司-Cre公司和附件7flox/flox公司;Lck公司-Cre公司)外周T细胞数量减少，线粒体T细胞积累增加，成熟T细胞凋亡增加()55,56.附件5−/−嵌合体小鼠的T和B淋巴细胞数量也有类似的减少，并且在刺激诱导的增殖中也有缺陷57在胸腺细胞向循环成熟T细胞的正常发育过程中，线粒体含量降低，但自噬缺陷T细胞的这种发育变化受到抑制55因此，线粒体的清除可能代表一个有助于成熟T细胞存活的发育过程。为什么红细胞和淋巴细胞（而非髓细胞）的存活在一定程度上取决于有丝分裂，目前尚不完全清楚。
最近发现的T细胞自噬的另一个作用是消除胸腺中的自身反应性T细胞58胸腺上皮细胞自噬水平高26是唯一组成性表达主要组织相容性复合体II类（MHC II）分子的非造血细胞类型，最初在GFP–LC3报告小鼠中描述。随后，自噬被证明对将某些内源性合成抗原传递到MHC II装载室至关重要7,8.基因破坏附件5胸腺上皮细胞导致某些MHC-II限制性T细胞特异性的选择改变和自身免疫58因此，这种自噬依赖性抗原提呈途径参与自我耐受。
如上所述，自动液位计小鼠的基因缺失也会降低B细胞计数。喜欢附件7flox/flox公司;Vav值-Cre公司小鼠53和附件5−/−嵌合小鼠57，B细胞特异性附件5-敲除小鼠(附件5flox/flox公司;CD19编号-Cre公司)B细胞数量减少59.除了在骨髓中的B细胞发育中的作用外59，Atg5是外周某些类型B细胞生存所必需的。B细胞缺陷的机制尚不清楚；与T细胞不同，B细胞的线粒体含量不受发育调节55.
脂肪细胞分化与能量代谢
与红细胞成熟类似，脂肪生成也涉及显著的细胞内重塑。脂肪细胞与前脂肪细胞分化，前脂肪细胞来自多潜能间充质前体。在脂肪生成过程中，成纤维细胞样细胞分化为含有单个大脂滴的圆形细胞(). 在分化过程中，自噬被积极诱导在体外24，以及两者在体外和体内研究证实，在脂肪生成过程中，自噬有助于细胞重塑。
原代小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）在存在脂肪生成因子的情况下可以分化为脂肪细胞，但在原代小鼠中这一过程显著延迟或抑制附件5−/−MEF公司243T3-L1前脂肪细胞中Atg7或Atg5的敲除也抑制了甘油三酯的积累，并降低了脂肪细胞分化介质和标记物的蛋白水平60此外，对LC3进行短干扰RNA处理会损害各种哺乳动物细胞系（如HeLa、PC12和HepG2细胞）中脂滴的形成61.
新生儿附件5−/−小鼠皮下脂肪细胞少于野生型新生儿24以及自噬在脂肪生成中的重要性体内脂肪细胞特异性附件7-基因敲除小鼠(附件7flox/flox公司;应用程序2-Cre公司鼠标）60,62这些突变小鼠的白色脂肪组织质量减少，脂肪细胞较小，含有多室脂滴，线粒体数量增加，细胞质体积增加。这些脂肪细胞特征是棕色脂肪组织的特征，在这些突变小鼠的白色脂肪组织中表达了一些棕色脂肪相关酶，如UCP-1和PGC-1α60（未观察到UCP-1的增加参考62).
有趣的是，脂肪细胞特异性附件7-基因敲除小鼠比野生型小鼠更瘦，尽管它们的食物摄入量没有差异。此外，他们对高脂肪饮食诱导的肥胖有抵抗力，并表现出较高的胰岛素敏感性60,62这可能部分是由于脂肪酸的β-氧化增加和血浆中游离脂肪酸水平降低。脂肪细胞特异性患者的基础体力活动也较高附件7-基因敲除小鼠62因此，自噬不仅对脂肪细胞分化很重要，而且对局部和全身的脂质代谢也很重要。
一个重要的问题是，Atg7破坏的抗肥胖和胰岛素增敏作用是否主要是棕色脂肪样组织与白色脂肪组织比率变化的结果。尽管出生后棕色脂肪组织的数量减少，但最近的证据表明，在成人中发现了大量的棕色脂肪组织63–65人们越来越一致认为，白色与棕色脂肪组织的比例可能会影响肥胖的发展，其特征是白色脂肪组织的质量增加66鉴于脂肪细胞特异性脂肪细胞分化的缺陷附件7-敲除动物，很难预测自噬的破坏会如何影响发育完全的动物的体重和胰岛素敏感性。诱导型脂肪细胞特异性的研究自动液位计-基因敲除小鼠将被要求解决这个问题。
自噬在肝细胞脂质滴积聚中的作用似乎比其在脂肪细胞脂质代谢中的作用更为复杂。在饥饿期间，游离脂肪酸从脂肪组织重新活化到肝脏，并积聚在脂滴中。一篇论文报道，肝细胞特异性脂肪滴的形成较少附件7-基因敲除小鼠(附件7flox/flox公司;阿尔布-Cre公司老鼠）67然而，也知道抑制肝细胞自噬会导致肝内脂滴中肝甘油三酯的储存增加附件7flox/flox公司;Mx1型-Cre公司和附件7flox/flox公司;阿尔布-Cre公司鼠标线19,68这可能是由于脂滴的自噬降解受损，因为在培养的肝细胞中，小脂滴可以被自噬体选择性吞噬68目前尚不清楚为什么在不同的肝脏特异性研究中观察到不同的表型附件7-击倒老鼠。也许，在急性饥饿反应期间，肝脏中快速形成脂滴需要Atg7，而Atg7可能在正常进食状态下抑制脂滴的慢性积聚。此外，自噬对肝脏脂质代谢和脂肪细胞脂质代谢的不同影响的机制基础尚待确定。
终末分化细胞中的稳态作用
自噬对于许多类型的快速增殖细胞来说可能是不必要的，但在分化或衰老的细胞中，自噬的管家作用可能变得至关重要()69.组织特异性敲除自动液位计基因导致神经元中泛素阳性包涵体/聚集物的积聚()70–72，肝细胞19，心肌73、骨骼肌74,75，胰腺β细胞76,77和足细胞()78这些内含物对自噬底物p62也呈阳性(参考79). 早在E15.5神经元中就可以观察到这些聚集70除了这些包涵体外，可溶性和胞质泛素化蛋白和p62也在这些细胞中积累。自噬消融导致每个组织退化/功能障碍的观察结果()表明自噬在有丝分裂后分化细胞中具有重要的稳态作用。p62的积累可能是细胞毒性的主要原因，至少在肝脏中是如此（但在大脑中不是如此），因为肝脏中的肝肿大和肝功能障碍是特异性的附件7-敲除小鼠通过同时敲除p62而恢复(参考号80). p62过表达的影响至少部分是转录因子Nrf2异常过度激活的结果，这是因为p62结合并抑制Nrf2的E3连接酶Keap1（参考文献81-84）。
在非分裂细胞中，不仅蛋白质的质量控制很重要，细胞器的质量控制也很重要。如上所述，线粒体的数量和质量可以通过线粒体自噬来控制。事实上，在大多数组织特异性自噬缺陷细胞中可以观察到线粒体的积聚，其中大多数线粒体变形或功能失调自动液位计-基因敲除模型()19,53,55,60,62,72,73,75–78最近的研究考虑了帕金森病背景下线粒体自噬介导的质量控制机制。Parkin是一种泛素连接酶，其突变导致家族性帕金森病85在线粒体损伤和去极化时，这种胞质可溶性蛋白移位到线粒体，随后诱导线粒体吞噬86Parkin向线粒体的募集需要PINK1，这是另一种与帕金森病相关的蛋白激酶87–92然而，PINK1–Parkin途径如何促进有丝分裂尚不明确。因为Parkin的E3-气体活性是有丝分裂的先决条件，所以一些线粒体蛋白的泛素化很可能是必需的。迄今为止，VDAC1（依赖电压的阴离子通道1）88和线粒体融合因子91已被提议用作Parkin基底。这些蛋白质的泛素化可以招募自噬适配器p62(参考88)和/或影响线粒体分裂或融合，以调节有丝分裂91此途径中任何一步的失败都将导致功能失调的线粒体的积累和活性氧（ROS）的过度生成，从而导致ROS敏感细胞如多巴胺能神经元的损伤。
结论
通过系统和组织特异性分析自动液位计-基因敲除小鼠，在理解自噬在哺乳动物发育和分化中的作用方面取得了很大进展。自噬途径似乎对早期发育的两个关键阶段至关重要：卵母细胞受精后的植入前阶段和胎盘食物供应中断后的出生后早期。自噬也可能在胚胎发生的其他阶段发挥作用，因为某些基因的缺失自动液位计基因在胚胎中期发育期间导致死亡自动液位计-在出生后存活下来的基因敲除小鼠表现出一些发育异常。自噬途径还涉及两种需要显著结构重塑的细胞类型的分化，即红细胞（可能通过线粒体清除）和脂肪细胞（可能是通过更复杂的机制）。自噬途径也参与淋巴细胞的分化，尽管这不是一种经历重塑的细胞类型。此外，自噬在蛋白质和细胞器质量控制中的稳态作用可以防止有丝分裂后细胞在胚胎发育和出生后生活中的退化。成年期自噬功能的失败可能是某些神经退行性疾病（如家族性帕金森氏病）的发病机制的基础。未来的研究可能会揭示自噬在许多其他发育和分化事件中的更普遍作用，这些事件需要细胞自我消化、细胞管理和/或细胞再循环来满足高营养和能量需求。
参与者信息
Noboru Mizushima，东京医科大学生理学和细胞生物学系，日本东京113-8519。
贝斯·莱文，美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心霍华德·休斯医学研究所，邮编75390-9113，德克萨斯州达拉s市德克萨斯大学西北医学中心内科，邮编：75390-911，美国德克萨斯州，达拉斯市75390-2113，德克萨斯大学西南医疗中心微生物系。
