柳叶刀。作者手稿;PMC 2020年10月7日提供。
以最终编辑形式发布为:
预防性维修识别码:PMC7539326号
美国国立卫生研究院:美国国立卫生研究院1623792
Nivolumab治疗晚期肝癌患者(CheckMate 040):一项开放、非对照、1/2期剂量递增和扩大试验
,* ,* ,,,,,,,,,,,,,,,,,、和
安东尼·埃尔·库伊里
南加州大学诺里斯综合癌症中心,美国加利福尼亚州洛杉矶
布鲁诺·桑格罗
西班牙潘普洛纳纳瓦拉和CIBEREHD临床大学
托德·S·克罗岑齐
美国俄勒冈州波特兰市普罗维登斯癌症中心
约尔格特洛伊木马
德国法兰克福歌德大学医院和癌症中心
西奥多·H·威林(Theodore H Welling),第三
密歇根大学医学院,美国密歇根州安阿伯
Yoon-Koo Kang先生
韩国首尔蔚山大学阿桑医学中心
杰弗里·安德森
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
克里斯汀·德拉·克鲁兹
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
李新郎
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
杰林·奈利
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
郝唐
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
Homa B Dastani公司
美国新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
伊格纳西奥·梅莱罗
肿瘤生物医学研究网络(CIBERONC),西班牙潘普洛纳
西班牙潘普洛纳应用医学研究中心
Anthony B El Khoueiry,南加州大学诺里斯综合癌症中心,加利福尼亚州洛杉矶,美国;
*联合第一作者
贡献者
ABE-K、BS、TSC、THW、JA、CdC和IM构思并设计了该研究。ABE-K、BS、TY、TSC、MK、CH、T-YK、S-PC、JT、THW、TM、Y-KK、WY、AC和IM招募患者并收集数据。JA、CdC、LL、JN、HT和HBD分析了数据。所有作者都解释了数据,并参与了手稿的开发、审查和批准。- 补充资料
山猫。
GUID:4C764959-D96B-479B-9567-EDB68C929236
总结
背景
对于晚期肝细胞癌患者,索拉非尼是全球唯一批准的药物,疗效仍然不佳。我们旨在评估nivolumab(一种程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点抑制剂)在伴或不伴慢性病毒性肝炎的晚期肝癌患者中的安全性和有效性。
方法
我们对组织学确诊的晚期肝癌伴或不伴丙型肝炎或乙型肝炎(HCV或HBV)感染的成年人(≥18岁)进行了nivolumab 1/2期、开放标签、非对照、剂量递增和扩大试验(CheckMate 040)。之前的索拉非尼治疗是允许的。在四个国家或地区(美国、西班牙、香港和新加坡)的七家医院或学术中心进行了剂量升级阶段,在11个国家(加拿大、英国、德国、意大利、日本、韩国和台湾)的另外39个地点进行了剂量扩大阶段。筛选时,符合条件的患者在剂量递增阶段的Child-Pugh评分为7分或以下(Child-Paugh A或B7),在剂量扩大阶段的Chill-Pugh A评分为6分或以下,东方合作肿瘤组的表现状态为1分或以下。HBV感染患者必须接受有效的抗病毒治疗(病毒载量<100 IU/mL);HCV感染患者不需要抗病毒治疗。我们排除了之前使用靶向T细胞共刺激或检查点通路的药物治疗的患者。在剂量递增阶段(3+3设计),患者每2周静脉注射尼沃单抗0.1–10 mg/kg。在剂量扩展阶段,每2周给四个队列的患者服用一次3 mg/kg尼沃单抗:未经治疗或不能耐受的索拉非尼无病毒性肝炎、索拉非尼布进展期无病毒性肝病、HCV感染和HBV感染。主要终点是升级阶段的安全性和耐受性,以及扩展阶段的客观缓解率(实体瘤反应评估标准1.1版)。本研究注册于临床试验.gov,个{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT01658878”,“term_id”:“ncT01658.878”}}NCT01658878号.
调查结果
在2012年11月26日至2016年8月8日期间,262名符合条件的患者接受了治疗(48名患者处于剂量增加阶段,214名患者处于剂量扩大阶段)。262例患者中202例(77%)已完成治疗,随访仍在进行中。在剂量增加过程中,nivolumab表现出可管理的安全性,包括可接受的耐受性。在此阶段,48名患者中有46名(96%)停止治疗,42名(88%)因疾病进展而停止治疗。治疗相关不良事件的发生率似乎与剂量无关,也没有达到最大耐受剂量。48例患者中有12例(25%)发生3/4级治疗相关不良事件。三(6%)名患者发生了与治疗相关的严重不良事件(类天疱疮、肾上腺功能不全、肝病)。48名处于剂量递增阶段的患者中有30名(63%)死亡(未确定与nivolumab治疗有关)。选择3 mg/kg Nivolumab进行剂量扩展。在剂量扩大阶段接受3 mg/kg尼沃单抗治疗的患者的客观有效率为20%(95%CI 15-26),在剂量增加阶段为15%(95%CI 6-28)。
解释
尼沃单抗的安全性可控,在晚期肝癌患者中未观察到新的信号。持久的客观反应显示了nivolumab治疗晚期肝癌的潜力。
介绍
在全球范围内,肝癌每年新增癌症病例超过85万例,其中约90%为肝细胞癌。1,2慢性丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌的主要病因。三肝细胞癌通常在疾病的晚期被诊断出来,但高效的治疗手段还不够。目前,索拉非尼是一种小分子多激酶抑制剂,是晚期肝癌患者唯一的循证系统治疗方案。2,4,5在先前未经治疗的晚期疾病患者中,索拉非尼治疗组和安慰剂治疗组的中位总生存期分别为10.7个月和7.9个月(危险比[HR]0.69,95%可信区间0.55-0.87;p<0.001)。6在耐受索拉非尼但在治疗过程中有所进展的选定患者中,另一种多激酶抑制剂regorafenib被报道与安慰剂相比,可提供总体生存益处(10.6个月与7·8个月;心率0.62,95%可信区间0.50-0.78;p<0.001)。7
抑制程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和程序性死亡-干扰素-1(PD-L1)之间免疫检查点相互作用的免疫疗法在一些多组织来源转移癌患者中显示出显著的生存益处。8——11肝细胞癌病变中存在表达PD-1的肿瘤滤过性淋巴细胞及其与预后的相关性表明免疫治疗方法在这种情况下可能有用。12——15
尼沃单抗是一种全人类免疫球蛋白G4单克隆抗体,可破坏PD-1免疫检查点信号,从而恢复原本被抑制的效应T细胞的抗肿瘤活性。CheckMate 040是一项正在进行的全球1/2期nivolumab研究,研究对象为患有或未患有慢性病毒性肝炎的晚期肝细胞癌患者,这些患者之前接受过索拉非尼治疗或未接受过索拉非尼治疗。在PD-1检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的首次报告中,我们详细介绍了CheckMate 040的剂量递增和剂量扩大阶段对nivolumab安全性和疗效的影响。
方法
研究设计和参与者
我们对患有或不患有慢性病毒性肝炎(HCV或HBV)的晚期肝癌患者进行了一项多中心、非对照、开放标签的1/2期研究,以评估nivolumab作为单一疗法的安全性和有效性(CheckMate 040)。剂量升级阶段在四个国家或地区(美国、西班牙、香港和新加坡)的七家医院或学术中心进行,剂量扩展阶段在11个国家(加拿大、英国、德国、意大利、日本、韩国、台湾和参与剂量升级的国家或地区)的39个地点进行。
符合条件的患者至少18岁,经组织学证实患有晚期肝细胞癌(不适合进行根治性手术或局部治疗);允许使用存档组织样本。如果没有其他组织学诊断记录,则需要在基线检查时进行新鲜肿瘤活检。处于剂量递增阶段的患者和处于HCV感染和HBV感染扩大阶段队列的患者包括那些在接受至少一种系统治疗(包括索拉非尼)时病情进展的患者,或者那些不耐受或拒绝索拉非尼布治疗的患者。在筛选时,患者在剂量递增阶段的Child-Pugh评分为7分或以下(Child-Paugh A或B7),在剂量扩大阶段的Chird-Pugh分数为6分或以下,东方合作肿瘤组(ECOG)的表现状态为1分或以下。HBV感染患者需要接受有效的抗病毒治疗,筛查时病毒载量低于100 IU/mL;HCV感染患者不需要抗病毒治疗。排除先前使用靶向T细胞共刺激或检查点通路的药物治疗的患者(包括靶向PD-1、PD-L1或PD-L2、CD137或细胞毒性T淋巴细胞抗原[CTLA-4]的患者)。其他资格标准见附录所有患者都提供了书面知情同意书,研究方案和修正案都得到了每个研究点的机构审查委员会或独立伦理委员会的批准。
程序
患者每2周静脉注射一次尼沃单抗。在剂量递增阶段,根据肝癌病因(无病毒性肝炎、HCV感染和HBV感染)将患者分为三组。在这些队列中,顺序患者组(剂量为0.1–3.0 mg/kg的每剂量组最多有6名患者,剂量为10 mg/kg的患者最多有13名患者)接受了以下剂量的尼沃单抗:0.1 mg/kg(仅HBV感染患者)、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、3.0 mg/kg或10 mg/kg(只有未感染病毒性肝炎的患者)在3+3设计中,旨在确定最大耐受剂量。根据第三次尼沃单抗剂量后2周内发生的不良事件的发生率和强度,确定剂量限制毒性。患者接受治疗,直到获得确认的完全反应(仅限剂量递增阶段),或直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
在治疗期间和最后一次给药后100天内持续进行安全性评估,或直到所有与治疗相关的不良事件均已消除至基线或研究人员认为不可逆为止;使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE;4.03版)评估不良事件。每3个月对患者进行一次生存期随访。
我们使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST;1.1版)分析了研究者评估的肿瘤反应,作为关键研究终点。16探索性终点包括通过改良RECIST(mRECIST;通过盲法独立中心评审评估)进行的肿瘤评估。RECIST 1.1版用于主要终点的评估,因为它已经建立,并提供了比mRECIST更保守的反应估计。RECIST 1.1版评估还允许将反应数据与肝细胞癌患者的关键研究(如索拉非尼/SHARP试验)进行比较。6mRECIST尚未进行前瞻性验证,也未进行免疫肿瘤学治疗评估。回顾性使用基线时收集的肿瘤活检组织,通过免疫组化分析PD-L1的表达。有关肿瘤评估和肿瘤PD-L1表达测量的详细信息,请参阅附录在感染HCV或HBV的患者中,分别从基线和治疗时的患者血清中检测HCV RNA和HBV表面抗原(HBsAg)。还测量了血清抗-HBs水平。
我们使用三级版本的欧洲生活质量5维度效用指数(EQ-5D-3L)和视觉模拟量表(EQ-5 D-VAS)评估了患者在剂量扩展阶段的健康状况。17患者在基线检查时完成EQ-5D-3L,在治疗期间每6周完成一次,直至第25周。分析人群包括那些进行了基线EQ-5D-3L评估和至少一次基线后评估的人群。有关评估患者报告结果的方法的更多详细信息,请参阅附录.
成果
根据不良事件、严重不良事件、导致停药的不良事件和死亡的发生率,剂量递增阶段的主要终点是安全性和耐受性。剂量扩大阶段的主要终点是客观缓解率。主要次要终点包括客观应答率(仅限剂量递增阶段)、完全应答率、疾病控制率、应答持续时间、应答时间、进展时间、无进展生存期、总生存期以及根据PD-L1表达分层的应答。此外,使用mRECIST进行患者报告的生活质量测量和肿瘤反应评估是探索性终点。此处未报告的次要和探索性端点在附录.
资金来源的作用
该研究由作者与资助者(Bristol-Myers Squibb)合作设计。作者和资助者负责数据收集,赞助商负责数据分析。作者和资助者参与了数据解释、报告编制和提交决定。通讯作者可以完全访问所有数据,并最终负责提交供出版。
结果
该分析的截止日期为2016年8月8日。2012年11月26日至2016年8月8日期间,262名晚期肝癌患者接受了治疗,这些患者中有或没有HCV或HBV感染:48名患者处于剂量递增阶段,214名患者处于药物剂量扩张阶段(). 在剂量递增阶段,尼沃单抗单药静脉注射剂量为每2周0.1–10 mg/kg,队列包括23例无病毒性肝炎患者、10例HCV感染患者和15例HBV感染患者。在这三个队列中,每2周分配6名患者服用尼沃单抗0.1 mg/kg,9名患者服用0.3 mg/kg,10名患者服用1 mg/kg,十名患者服用3 mg/kg,13名患者服用10 mg/kg。只有队列中没有病毒性肝炎的患者被分配给最大剂量为10 mg/kg。
试验性设计HCV=丙型肝炎病毒。HBV=乙型肝炎病毒。
患者人口统计数据、基线疾病特征和以往治疗情况见在剂量递增阶段,总体中位年龄为62岁(IQR 55-69;). 患者接受了大量预处理,48名患者中有37名(77%)曾接受过索拉非尼治疗。肝外转移34例(71%),血管侵犯19例(40%);所有患者均报告为Child-Pugh A级,基线时Child-Paugh得分为5或6。
表1:
| 升级阶段
| 扩建阶段
|
---|
| 未感染(n=23) | HCV感染(n=10) | HBV感染(n=15) | 所有患者(n=48) | 未感染未治疗/不耐受(n=56) | 未感染进展者(n=57) | HCV感染(n=50) | HBV感染(n=51) | 所有患者(n=214) |
---|
中位年龄(年) | 61 (54–72) | 67 (60–74) | 62 (46–66) | 62 (55–69) | 66 (59–71) | 65 (60–71) | 65 (61–73) | 55 (42–66) | 64 (56–70) |
≥65岁 | 8(35%) | 6 (60%) | 6 (40%) | 20 (42%) | 33 (59%) | 29 (51%) | 25 (50%) | 13 (25%) | 100 (47%) |
性别 | | | | | | | | | |
女性 | 6(26%) | 4 (40%) | 2 (13%) | 12(25%) | 8 (14%) | 15 (26%) | 8 (16%) | 12 (24%) | 43 (20%) |
男性 | 17 (74%) | 6 (60%) | 13 (87%) | 36 (75%) | 48 (86%) | 42 (74%) | 42 (84%) | 39 (76%) | 171 (80%) |
比赛 | | | | | | | | | |
白色 | 19 (83%) | 8 (80%) | 1 (7%) | 28 (58%) | 38 (68%) | 34 (60%) | 29 (58%) | 4 (8%) | 105 (49%) |
亚洲的 | 2 (9%) | 2 (20%) | 14(93%) | 18 (38%) | 16 (29%) | 22 (39%) | 18 (36%) | 45 (88%) | 101 (47%) |
黑色 | 2 (9%) | 0 | 0 | 2 (4%) | 1(2%) | 1 (2%) | 2 (4%) | 2(4%) | 6 (3%) |
其他 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2%) | 0 | 1 (2%) | 0 | 2 (1%) |
ECOG性能状态1* | 9 (39%) | 4 (40%) | 6 (40%) | 19 (40%) | 16 (29%) | 22 (39%) | 15 (30%) | 24 (47%) | 77 (36%) |
肝外转移 | 16 (70%) | 6 (60%) | 12 (80%) | 34 (71%) | 36 (64%) | 41 (72%) | 25 (50%) | 42 (82%) | 144 (67%) |
血管侵犯 | 8 (35%) | 5(50%) | 6 (40%) | 19 (40%) | 13 (23%) | 18 (32%) | 17 (34%) | 15 (29%) | 63 (29%) |
Child-Pugh得分 | | | | | | | | | |
5 | 19(83%) | 8 (80%) | 14 (93%) | 41(85%) | 43 (77%) | 37 (65%) | 27 (54%) | 42 (82%) | 149 (70%) |
6 | 4 (17%) | 2 (20%) | 1 (7%) | 7 (15%) | 12 (21%) | 20 (35%) | 20 (40%) | 9 (18%) | 61 (29%) |
7–9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2%) | 0 | 3 (6%) | 0 | 4 (2%) |
α-甲胎蛋白≥400μg/L† | 6 (26%) | 3 (30%) | 6 (40%) | 15 (31%) | 15 (27%) | 22 (39%) | 17人(34%) | 25 (49%) | 79 (37%) |
以前的治疗 | | | | | | | | | |
外科切除术 | 15 (65%) | 8 (80%) | 13 (87%) | 36 (75%) | 34人(61%) | 36 (63%) | 18 (36%) | 40(78%) | 128 (60%) |
放射治疗科‡ | 6 (26%) | 2 (20%) | 2 (13%) | 10 (21%) | 9 (16%) | 17 (30%) | 4 (8%) | 11 (22%) | 41 (19%) |
肝癌的局部治疗§ | 8 (35%) | 6 (60%) | 10 (67%) | 24 (50%) | 24 (43%) | 28 (49%) | 25 (50%) | 40 (78%) | 117 (55%) |
系统治疗 | 19 (83%) | 6 (60%) | 15 (100%) | 40 (83%) | 23人(41%) | 57 (100%) | 32 (64%) | 47 (92%) | 159 (74%) |
索拉非尼¶ | 17 (74%) | 5 (50%) | 15 (100%) | 37 (77%) | 15(27%) | 57 (100%) | 30 (60%) | 43(84%) | 145 (68%) |
在剂量递增阶段,48名患者中有46名(96%)停止治疗;42(88%)因疾病进展而停产(). 两名患者(4%;均无病毒性肝炎)在获得完全缓解后停止治疗(根据研究方案),并进入随访期。停药的其他原因包括一名患者的研究药物相关毒性和另一名患者与治疗无关的不良事件。停用尼沃单抗后,23(48%)名患者接受了后续治疗(附录). 在数据截止时,48名处于剂量递增阶段的患者中有两名正在继续使用尼沃单抗治疗。
表2:
| 升级阶段
| 扩建阶段
|
---|
| 未感染(n=23) | HCV感染(n=10) | HBV感染(n=15) | 所有患者(n=48) | 未感染未治疗/不耐受(n=56) | 未感染进展者(n=57) | HCV感染(n=50) | HBV感染(n=51) | 所有患者(n=214) |
---|
持续治疗 | 1 (4%) | 1 (10%) | 0 | 2(4%) | 20 (36%) | 10 (18%) | 14(28%) | 14 (27%) | 58 (27%) |
停止治疗 | 22 (96%) | 9 (90%) | 15 (100%) | 46 (96%) | 36 (64%) | 47 (82%) | 36 (72%) | 37 (73%) | 156 (73%) |
疾病进展 | 18 (78%) | 9 (90%) | 15 (100%) | 42 (88%) | 29 (52%) | 42 (74%) | 24 (48%) | 37 (73%) | 132 (62%) |
研究药物毒性 | 1 (4%) | 0 | 0 | 1 (2%) | 4 (7%) | 0 | 4(8%) | 0 | 8 (4%) |
无关不良事件 | 1 (4%) | 0 | 0 | 1(2%) | 0 | 4 (7%) | 4 (8%) | 0 | 8 (4%) |
患者决定* | 0 | 0 | 0 | 0 | 2(4%) | 1 (2%) | 3 (6%) | 0 | 6(3%) |
完整的响应 | 2 (9%) | 0 | 0 | 2 (4%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
其他/未报告 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (2%) | 0 | 1 (2%) | 0 | 2 (1%) |
据报道,队列中一名未患病毒性肝炎的患者服用10毫克/千克的药物后,出现了一种剂量限制性毒性(2级肝损害),该毒性在7天内消失。未达到最大耐受剂量。48例患者中有12例(25%)发生3/4级治疗相关不良事件(). 超过10%的患者发生的与治疗相关的不良事件有11例(23%)患者出现皮疹,10例(21%)患者天冬氨酸转氨酶(AST)升高,7例(15%)患者丙氨酸转氨酶升高,10例患者脂肪酶升高,9例患者淀粉酶升高,以及9例患者瘙痒(19%)患者。有三(6%)名患者报告了与治疗相关的严重不良事件(类天疱疮[n=1]、肾上腺功能不全[1]、肝病[1])。3/4级选择的不良事件,即那些具有潜在炎症机制需要更频繁监测的事件,包括肾上腺功能不全(n=1)、腹泻(n+1)、肝炎(n=2)、输液超敏反应(n=1)和急性肾损伤(n=1;附录). 一名未患病毒性肝炎的患者因治疗相关的ALT和AST升高而停止服用3 mg/kg尼沃单抗,但没有伴随肝功能改变。48名处于剂量递增阶段的患者中,有30名(63%)死亡,无死亡病例与尼伐单抗治疗有关。
表3:
| 0.1毫克/千克(n=6)
| 0.3毫克/千克(n=9)
| 1毫克/千克(n=10)
| 3毫克/千克(n=10)
| 10毫克/千克(n=13)
| 所有患者(n=48)
|
---|
| 任何等级 | 3/4级 | 任何等级 | 3/4级 | 任何等级 | 3/4级 | 任何等级 | 3/4级 | 任何等级 | 3/4级 | 任何等级 | 3/4级 |
---|
与治疗相关的严重不良事件 | 1 (17%)* | 1(17%)* | 1 (11%)† | 1 (11%)† | 0 | 0 | 0 | 0 | 1(8%)‡ | 0 | 3 (6%) | 2 (4%) |
导致停药的不良事件 | 0 | 0 | 1 (11%)§ | 1 (11%)§ | 0 | 0 | 1 (10%)¶ | 1 (10%)¶ | 1 (8%)∥ | 1 (8%)∥ | 3 (6%) | 3 (6%) |
治疗相关死亡 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
治疗相关AE患者 | 4 (67%) | 2 (33%) | 8 (89%) | 3 (33%) | 8 (80%) | 5 (50%) | 9 (90%) | 2 (20%) | 11 (85%) | 0 | 40 (83%) | 12 (25%) |
与治疗相关的不良事件** | | | | | | | | | | | | |
皮疹 | 1(17%) | 0 | 2 (22%) | 0 | 2 (20%) | 0 | 2 (20%) | 0 | 4 (31%) | 0 | 11 (23%) | 0 |
瘙痒 | 2 (33%) | 0 | 3 (33%) | 0 | 0 | 0 | 1(10%) | 0 | 3 (23%) | 0 | 9 (19%) | 0 |
腹泻 | 0 | 0 | 3(33%) | 0 | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 1 (8%) | 0 | 5 (10%) | 0 |
食欲下降 | 1 (17%) | 0 | 2 (22%) | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 1 (8%) | 0 | 5 (10%) | 0 |
疲劳 | 1 (17%) | 1 (17%) | 2 (22%) | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 (8%) | 1 (2%) |
乏力症 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 1 (8%) | 0 | 3 (6%) | 0 |
体重减轻 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (15%) | 0 | 3 (6%) | 0 |
纳西 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 1 (8%) | 0 | 3(6%) | 0 |
口干 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 1 (8%) | 0 | 3 (6%) | 0 |
实验室治疗相关不良事件** | | | | | | | | | | | |
AST增加 | 0 | 0 | 2 (22%) | 2 (22%) | 3(30%) | 2 (20%) | 1 (10%) | 1(10%) | 4 (31%) | 0 | 10 (21%) | 5 (10%) |
ALT升高 | 0 | 0 | 2 (22%) | 2 (22%) | 1 (10%) | 0 | 2 (20%) | 1 (10%) | 2 (15%) | 0 | 7 (15%) | 3 (6%) |
脂肪酶增加 | 1 (17%) | 1 (17%) | 1 (11%) | 0 | 4 (40%) | 4 (40%) | 2 (20%) | 1 (10%) | 2 (15%) | 0 | 10 (21%) | 6 (13%) |
淀粉酶增加 | 1 (17%) | 0 | 0 | 0 | 4 (40%) | 1(10%) | 2 (20%) | 1 (10%) | 2 (15%) | 0 | 9 (19%) | 2 (4%) |
贫血 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 1 (10%) | 1 (10%) | 0 | 0 | 2(15%) | 0 | 4 (8%) | 1 (2%) |
低白蛋白血症 | 0 | 0 | 1 (11%) | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 1 (8%) | 0 | 3 (6%) | 0 |
低钠血症 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (20%) | 0 | 0 | 0 | 1 (8%) | 0 | 3 (6%) | 0 |
总体客观有效率为15%(95%可信区间6–28;附录)在剂量递增阶段,包括三个完全应答和四个部分应答。治疗早期出现反应;在7名获得客观疗效的患者中,有5名在开始治疗后3个月内出现疗效(). 疾病控制率为58%(95%CI 43-72),进展的中位时间为3.4个月(95%CI1.6-9)。反应的中位持续时间为17个月(95%CI 6–24),6个月和9个月的总生存率均为66%(95%CI51-78)。剂量递增期患者的总生存期中位数为15.0个月(95%可信区间9.6–20.2)。
响应时间和响应持续时间在剂量递增或剂量扩大阶段获得完全或部分反应的49名患者对尼沃单抗的反应持续时间(月)。HCV=丙型肝炎病毒。HBV=乙型肝炎病毒。
根据剂量递增阶段和尼沃单抗在其他肿瘤类型中的研究结果,18剂量扩展阶段选择3mg/kg的剂量。在四个队列中,214名晚期肝癌患者在剂量扩大阶段接受治疗:56名患者未感染HCV或HBV,之前未使用索拉非尼治疗或不耐受,57名索拉非尼布病情进展,50名患者感染HCV,51名患者感染HBV(). 在剂量扩大阶段登记的患者与剂量增加阶段的患者具有可比的人口统计学和基线疾病特征(). 214名患者中有145人(68%)曾接受过索拉非尼治疗。
截至2016年8月8日,在剂量扩大阶段登记的214名患者中,58名(27%)患者继续接受治疗。疾病进展是停药的最常见原因,214例患者中有132例(62%)发生。8名患者(4%)在出现研究药物毒性后停药()。
42名患者(20%;95%可信区间15-26)在扩大剂量阶段每2周服用3 mg/kg尼沃单抗,观察到客观反应(). 客观反应包括三个完全反应和39个部分反应。96例(45%)患者病情稳定,138例(64%)患者病情得到控制。在202名可评估且至少进行过一次基线后靶病变评估的患者中,在所有队列中观察到肿瘤负担显著减轻(). 与基线相比,肿瘤负担的最佳减少如下所示大多数客观反应发生在3个月前(42例中29例;69%),与剂量递增阶段观察到的时间-反应曲线相似(). 在42例有反应的患者中,28例(67%)在数据截止时有持续反应。反应的中位持续时间为9.9个月(95%可信区间8.3至不可估计[NE])。正如138名疾病控制患者中的79名(57%)所报告的那样,大多数疾病稳定持续至少6个月。在剂量扩大期,进展的中位时间为4.1个月(95%可信区间3.7–5.5)。在剂量扩大阶段,使用3 mg/kg尼沃单抗的患者的6个月总生存率为83%(95%可信区间78-88),9个月总存活率为74%(95%置信区间67-79)(). 6个月无进展生存率为37%(95%可信区间30-43),9个月无进度生存率为28%(95%置信区间22-35)。
肿瘤负担百分比变化在剂量扩展阶段,肿瘤病灶大小与基线相比随时间变化的百分比(n=202)。HCV=丙型肝炎病毒。HBV=乙型肝炎病毒。
肿瘤负担的最佳百分比变化在剂量扩展阶段,肿瘤病灶大小与基线相比随时间变化的最佳百分比(n=202)。红色破折号表示减少30%。HCV=丙型肝炎病毒。HBV=乙型肝炎病毒。
表4:
| 未感染未治疗/不耐受(n=56) | 未感染的进展者(n=57) | HCV感染(n=50) | HBV感染(n=51) | 所有患者(n=214) |
---|
客观回应* | 13(23%;13至36) | 12(21%;11至34) | 10(20%;10至34) | 7人(14%;6至26人) | 42(20%;15至26) |
完整的响应 | 0 | 2 (4%) | 0 | 1 (2%) | 3(1%) |
部分响应 | 13 (23%) | 10 (18%) | 10 (20%) | 6 (12%) | 39 (18%) |
稳定疾病 | 29 (52%) | 23 (40%) | 23 (46%) | 21 (41%) | 96 (45%) |
进行性疾病 | 13 (23%) | 18 (32%) | 14 (28%) | 23 (45%) | 68 (32%) |
不可评估 | 1 (2%) | 4 (7%) | 3 (6%) | 0 | 8 (4%) |
响应持续时间* | | | | | |
KM中位数 | 8.4(8.3至东北) | 尼泊尔卢比 | 9·9(4.5至9·9) | 尼泊尔卢比 | 9·9(8·3至东北) |
正在进行,n/n(%) | 8/13 (62%) | 7/12 (58%) | 8/10 (80%) | 5/7(71%) | 28/42 (67%) |
疾病控制* | 42(75%;62至86) | 35人(61%;48至74人) | 33人(66%;51至79人) | 28(55%;40至69) | 138(64%;58至71) |
病情稳定≥6个月的疾病控制 | 22人(39%;27-53人) | 22人(39%;26-52人) | 17(34;21至49) | 18(35%;22至50) | 79人(37%;30-44人) |
总体生存率 | | | | | |
6个月 | 89%(77至95) | 75%(62至85) | 85%(72至93) | 84%(71至92) | 83%(78至88) |
9个月 | 82%(68至90) | 63%(49至74) | 81%(66至90) | 70%(55至81) | 74%(67至79) |
KM中位数 | 尼泊尔卢比 | 13.2(8.6至东北方向) | 尼泊尔卢比 | 尼泊尔卢比 | 尼泊尔卢比 |
无进展生存* | | | | | |
KM中位数 | 5.4(3.9至8.5) | 4.0(2.6至6.7) | 4.0(2.6至5.7) | 4.0(1.3至4.1) | 4.0(2.9至5.4) |
在56例无病毒性肝炎患者中,有13例(23%)之前未接受过索拉非尼治疗或不耐受,在57例无病毒型肝炎进展患者中有12例(21%)出现了客观反应(); 15项答复正在进行中。两名无病毒性肝炎的患者在索拉非尼治疗进展期和一名HBV感染患者(之前曾接受索拉非尼布治疗)在剂量扩大阶段出现三种完全反应。56例无病毒性肝炎患者中42例(75%)以前未接受过索拉非尼治疗或不耐受,索拉非尼布进展队列中57例患者中35例(61%)未出现病毒性肝炎。既往未接受索拉非尼治疗或不耐受的无病毒性肝炎患者的6个月总生存率为89%(95%CI 77至95;48例有风险),索拉非尼进展期或无病毒性肝炎队列的6个月总生存率为75%(95%CI 62至85;43例有风险)(). 无病毒性肝炎的索拉非尼进展患者的中位总生存期为13.2个月(95%可信区间8.6至NE);在其他剂量扩大队列中没有达到中位数。
50例HCV感染者中有10例(20%)有效率,51例HBV感染者有7例(14%)有效率(); 13份答复正在进行中。33(66%)名HCV感染者和28(55%)名HBV感染者实现了疾病控制。HCV感染组的6个月总生存率为85%(95%CI 72-93)(风险38),HBV感染组为84%(95%CI71-92)(风险43)。尼沃单抗的抗病毒活性有限。在感染HCV并伴有晚期肝细胞癌的患者中评估了HCV RNA水平随时间变化的动力学,并且没有患者在超过24周的时间内获得持续的病毒学应答。一些感染HCV的患者HCV RNA暂时减少。没有患者HBV再次激活,HBV感染患者中也没有发现抗-HBs血清转换的情况。
在剂量扩大阶段,使用mRECIST对145名之前使用索拉非尼治疗过的患者(不考虑肝癌病因)进行盲法独立中央审查,分析客观有效率;根据这些标准,145例患者中的客观缓解率为27例(19%),其中5例患者完全缓解(附录)。
尼沃单抗在剂量扩大期患者中的总体安全性与在剂量增加期观察到的安全性相当。40(19%)名患者出现3/4级治疗相关不良事件,9(4%)名患者发生3/4级处理相关严重不良事件(附录). HCV或HBV感染患者与未感染患者的症状治疗相关不良事件具有可比性。不良事件导致24名患者停药,无治疗相关死亡。
作为次要终点,回顾性评估214例患者中174例(81%)的PD-L1表达水平,作为尼沃单抗治疗的潜在生物标志物,这些患者在剂量扩展阶段有可用数据。基线检查时,174名患者中有34名(20%)的患者至少有1%的肿瘤细胞出现PD-L1膜表达;140(80%)名患者PD-L1在不到1%的肿瘤细胞上表达(). 在34例PD-L1在至少1%肿瘤细胞上表达的患者中,有9例(26%)出现了客观反应(95%可信区间13-44),在140例PD-Ll患者中有26例(19%)在不到1%的肿瘤细胞上出现了客观响应(95%可信限13-26)。
表5:
| 升级阶段(n=44)* | 膨胀阶段(n=174)* |
---|
PD-L1≥1%† | 11 (25%) | 34 (20%) |
客观回应 | 3/11 (27%; 6–61) | 9/34 (26%; 13–44) |
完整的响应 | 1 (9%) | 1 (3%) |
部分响应 | 2 (18%) | 8 (24%) |
稳定疾病 | 0 | 16 (47%) |
进行性疾病 | 7(64%) | 9 (26%) |
未确定 | 1(9%) | 0 |
PD-L1<1%† | 33 (75%) | 140 (80%) |
客观回应 | 4/33 (12%; 3–28) | 26/140 (19%; 13–26) |
完整的响应 | 2 (6%) | 2 (1%) |
部分响应 | 2 (6%) | 24 (17%) |
稳定疾病 | 19 (58%) | 62 (44%) |
进行性疾病 | 8 (24%) | 46 (33%) |
未确定 | 2 (6%) | 6 (4%) |
在数据截止时正在接受治疗的处于剂量扩展阶段的患者中,EQ-5D-3L完成率在第25周的每个时间点都超过90%。治疗期间,EQ-5D-3L指数得分稳定,从基线检查(平均0.856,95%可信区间0.827至0.884)到第25周(0.829,0.786至0.872)无明显变化;与基线相比的平均变化为−0.015(−0.051至0.021)。EQ-5D-VAS评分也很稳定,从基线检查时(平均73.0,95%可信区间69.0~77.1)到第25周(75.4,70.0~80.9)无明显变化;与基线相比,平均变化为3.2(-1·2至7.5)。在之前使用索拉非尼治疗的患者中观察到了类似的结果。对于该患者亚群,EQ-5D-3L评分从基线(平均0.853,95%可信区间0.816至0.889)到第25周(0.825,0.773至0.877)没有明显变化;与基线相比的平均变化为-0.014(-0.058至0.030)。同样,从基线检查到第25周(75.8,69.3–82.4),EQ-5D-VAS评分稳定(平均73.9,95%可信区间69.2–78.6);与基线相比,平均变化为3.1(-1.3至7.6)。
讨论
以前的研究6,7,19在晚期肝癌中,一线索拉非尼的有效率为2-3%,二线雷戈拉非尼为7%。在这项1/2期研究中,在晚期肝细胞癌患者中,无论采用何种治疗方案,nivolumab治疗都能显著减少肿瘤,客观有效率为15-20%。值得注意的是,在剂量递增阶段疾病控制率为58%,在剂量扩大阶段为64%,这可能会对总体生存率产生积极影响。肿瘤细胞PD-L1的基线状态对缓解率没有明显影响。研究两个阶段的中位反应持续时间(剂量递增阶段高达17个月)表明,在晚期肝细胞癌患者的治疗中,nivolumab可能提供持久的反应,而其他现有疗法则没有。6,19在转移性疾病患者和既往使用过索拉非尼治疗的人群中,相对于索拉非尼布的总生存率中位数令人鼓舞。20,21
在剂量递增阶段,nivolumab在肝癌患者中的安全性与在其他肿瘤类型中观察到的一致。9,10,22——25据我们所知,所有之前关于PD-1抑制剂的研究都排除了慢性病毒性肝炎患者。据报道,使用CTLA-4检查点抑制剂治疗的肝细胞癌病毒感染患者的肝安全事件。26因此,我们在本研究中评估了不同队列中的病毒病原学,以确定任何独特的安全信号。我们没有发现新的nivolumab安全信号。剂量增加阶段的安全性结果与剂量增加阶段较大患者组的安全性一致。
以前未使用索拉非尼治疗或不耐受的患者以及使用索拉菲尼治疗疾病进展的患者的可比客观反应结果表明,nivolumab疗效不受索拉非尼布治疗状态的影响。除了可能支持nivolumab作为使用多激酶抑制剂治疗疾病进展患者的可行二线疗法之外(如之前使用索拉非尼治疗的无病毒性肝炎患者的中位总生存期超过13个月),未治疗患者23%的客观缓解率和82%的9个月总生存率支持了nivolumab作为晚期肝癌患者一线治疗的研究。这项研究没有用于对感染HCV或HBV或没有感染病毒性肝炎的患者进行统计比较;然而,观察到的反应与肝癌的病因无关。无论之前是否使用索拉非尼治疗,尼沃单抗治疗与稳定的患者报告结果相关,包括健康状况和生活质量指标。
本研究的局限性在于缺乏随机控制臂。CheckMate 040随后的随机队列扩展阶段是在一线环境中评估尼沃单抗与索拉非尼的比较。尽管本研究中出现了客观反应,而与肿瘤细胞上PD-L1的表达无关(以表达PD-L1肿瘤细胞的1%为界),但未来的研究需要评估肿瘤滤过淋巴细胞上PD-1和PD-L1表达作为潜在的有价值的生物标记物。非肿瘤细胞对PD-L1信号的抑制可能有助于提高nivolumab对肿瘤细胞PD-L1表达水平较低(<1%)的患者的疗效。尽管PD-L1尚未被确定为跨肿瘤类型或治疗系列的一贯可靠的生物标记物,但在较大的患者群体中,表达PD-L1的肿瘤细胞比例较高的患者也可能获得更大的益处。深入研究肿瘤滤过性T细胞和巨噬细胞亚群的特征,包括其PD-1和PD-L1的表达,对于晚期肝癌患者未来的生物标志物评估可能很重要。此外,为了使剂量扩大患者队列的总体生存率中位数更有意义,需要更长的随访时间。
CheckMate 040随后的比较随机阶段的结果将进一步说明尼沃单抗对现有治疗方案很少的晚期肝癌患者的治疗潜力。在现有靶向治疗的背景下,尼沃单抗可能具有良好的疗效和安全性。在一线环境下,尼沃单抗单药治疗与索拉非尼治疗的3期随机研究正在进行中。
背景研究
本研究之前的证据
晚期肝癌患者的肿瘤不适合手术切除或局部治疗,因此几乎没有有效的治疗选择。例如,尽管多激酶抑制剂的治疗提供了一些总体生存益处,但索拉非尼治疗之前未经治疗的患者和瑞格拉非尼用于索拉非尼布进展患者,许多患者的需求仍未得到满足。肝硬化和病毒性肝炎等肝脏慢性炎症会导致肝细胞癌肿瘤微环境中出现一定程度的免疫抑制,使免疫检查点成为有吸引力的治疗靶点。我们从2010年9月1日至2016年9月一日搜索PubMed,查找使用搜索词“晚期HCC”和“免疫治疗或免疫检查点和HCC”的文章。排除了非英语文章、综述文章和荟萃分析参考文献。我们从2013年开始进行了一项相关的1期临床试验,对感染丙型肝炎病毒(HCV)的晚期肝癌患者进行了细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)检查点抑制剂tremelimumab的评估,该研究报告了可控的安全性以及抗肿瘤和抗病毒活性的初步证据。一些临床前研究提供了支持肝细胞癌免疫治疗方法的证据,包括转化肝细胞的免疫原性和含有浸润淋巴细胞的免疫抑制肿瘤微环境。然而,显示免疫检查点抑制剂在治疗晚期肝癌患者中有用的证据非常有限。早在2010年,有报道表明,程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂可以成为转移性黑色素瘤患者的有效免疫肿瘤药物,为其他多种恶性肿瘤的免疫检查点治疗提供了理论依据。当CheckMate 040试验于2012年开始时,nivolumab在转移性肿瘤环境中的几项试验正在进行中。在肝细胞癌患者中,免疫检查点抑制剂的肝脏相关毒性是否会受到伴随的丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒(HBV)感染的影响尚不清楚。
本研究的附加值
据我们所知,这是PD-1检查点抑制剂在晚期肝癌患者中的首次报道。CheckMate 040试验是一项前瞻性、非对比性、1/2剂量nivolumab的研究,评估了多种肝癌病因(包括HCV或HBV感染患者)的安全性和临床益处。尼沃单抗单药治疗的疗效被评估为既往未接受索拉非尼治疗或不耐受患者的一线治疗,以及既往有索拉非尼疾病进展患者的二线治疗。
所有可用证据的影响
自CheckMate 040试验开始以来,nivolumab已在美国和欧盟获得批准,用于治疗黑色素瘤、难治性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤;头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮癌(仅在美国)。研究表明,nivolumab单药治疗可提高这些已批准适应症的总体生存率或临床效益。在这项对晚期肝癌患者的研究中,尼沃单抗显示出令人鼓舞的客观缓解率和总生存率。尼沃单抗的安全性是可控的,没有观察到新的安全信号。这些发现支持进一步研究尼沃单抗作为晚期肝癌患者的治疗选择;nivolumab单药治疗与索拉非尼治疗的3期随机研究正在进行中。
致谢
本研究得到了Bristol-Myers Squibb(美国新泽西州普林斯顿)和Ono Pharmaceutical Co(日本大阪)的支持。我们感谢患者及其家人,以及所有研究地点的研究人员和研究人员。PD-L1免疫组化28-8 pharmDx分析由Dako North America(Carpintia,CA,USA)开发。Mosaic实验室(加利福尼亚州莱克森林,美国)的Lisa Dauffenbach和Bristol-Myers Squibb的Cyrus Hedvat对PD-L1免疫组化染色进行了分析。TM由伦敦大学学院医院NIHR生物医学研究中心提供支持。我们感谢Jon Wigginton(MacroGenics Inc,Rockville,MD,USA)对CheckMate 040协议的早期开发,以及Ashok Gupta(MedImmune)作为CheckMate040的早期医疗领导。编辑协助由Chrysalis Medical Communications(美国新泽西州汉密尔顿)的Jeff Bergen提供,由Bristol-Myers Squibb资助。
利益声明
ABE-K获得了Astex的研究支持,从Merrimack获得了个人费用,并担任Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca、Bayer、Genentech和Novartis的顾问。BS已收到Bristol-Myers Squibb和Bayer的演讲费和咨询费,以及阿斯利康、Transgene和Adaptimune的咨询费。TY获得了Bristol-Myers Squibb的演讲费和研究支持,并担任Bristol-Myers Squibb.的顾问。TSC得到了Bristol-Myers Squibb的研究支持。S-PC已收到Bristol-Myers Squibb的演讲费。JT已收到布里斯托尔-迈尔斯施贵宝和拜耳的演讲费和咨询费。TM曾担任Bristol-Myers Squibb、Bayer、Ipsen和Eisai的顾问。Y-KK已收到Bristol-Myers Squibb、Ono Pharmaceutical Co、Bayer、Blueprint、AstraZeneca、Pfizer、Dicerna和Mirna的咨询费。WY获得了Bristol-Myers Squibb的研究支持,并担任Bristol-Myers Squib的顾问。ACh获得了Bristol-Myers Squibb、Bayer、Astellas、MSD和Boehringer Ingelheim的研究支持和个人费用,还收到了Janssen Oncology、Bayers、Lilly、AstraZeneca、Roche和Mundifarma的个人费用。JA、JN和HBD是百时美施贵宝的员工和股东。CdC、LL和HT是百时美施贵宝的员工。IM获得了Bristol-Myers Squibb的研究支持和个人费用。MK、CH、T-YK和THW声明没有竞争利益。
参与者信息
Anthony B El-Khoueiry,南加州大学诺里斯综合癌症中心,美国加利福尼亚州洛杉矶。
布鲁诺·桑格罗,西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学和CIBEREHD诊所。
托马斯·姚,中国香港特别行政区香港大学。
托德·克罗岑齐(Todd S Crocenzi),美国俄勒冈州波特兰市普罗维登斯癌症中心。
工藤正俊,日本大阪金台大学医学院。
Chiun Hsu,国立台湾大学医院,台湾台北。
Tae-You Kim,韩国首尔国立大学医院。
Su-Pin Choo,新加坡国家癌症中心。
Jörg特洛伊木马,德国法兰克福歌德大学医院和癌症中心。
西奥多·H·威林(Theodore H Welling),第三,密歇根大学医学院,美国密歇根州安娜堡。
蒂姆·梅耶,英国伦敦皇家自由医院。
Yoon-Koo Kang,韩国首尔蔚山大学阿桑医学中心。
杨维妮,中国香港特别行政区香港中文大学。
阿克希尔·乔普拉,约翰霍普金斯新加坡国际医疗中心,新加坡。
杰弗里·安德森,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
克里斯汀·德拉·克鲁兹,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
李新郎,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
Jaclyn Neely,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
郝唐,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
Homa B Dastani,Bristol-Myers Squibb,美国新泽西州普林斯顿。
伊格纳西奥·梅莱罗,西班牙潘普洛纳肿瘤生物医学研究网络(CIBERONC)。西班牙潘普洛纳应用医学研究中心(CIMA)。
工具书类
1Torre LA、Bray F、Siegel RL等人。2012年全球癌症统计.临床医师肿瘤杂志2015;65: 87–108. [公共医学][谷歌学者] 2Llove JM、Zucman-Rossi J、Pikarsky E等人。肝细胞癌.Nat Rev Dis底漆2016;2:16018。[公共医学][谷歌学者] 三。McGlynn KA、Petrick JL、London WT。肝细胞癌的全球流行病学:强调人口统计学和区域变异性.临床肝病2015;19: 223–38.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4欧洲肝脏研究协会、欧洲癌症研究和治疗组织。EASL-EORTC临床实践指南:肝细胞癌的管理.肝脏病学杂志2012;56: 908–43. [公共医学][谷歌学者] 6Llove JM、Ricci S、Mazzaferro V等人。索拉非尼治疗晚期肝癌.N英格兰J医学2008;359: 378–90. [公共医学][谷歌学者] 8Whiteside TL、Demaria S、Rodriguez-Ruiz ME等。癌症免疫治疗的新机遇和挑战.临床癌症研究2016;22: 1845–55.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Weber JS、D'Angelo SP、Minor D等人。尼沃单抗与化疗治疗抗CTLA-4治疗后进展的晚期黑色素瘤患者(CheckMate 037):一项随机、对照、开放标签的3期试验.柳叶刀肿瘤学2015;16: 375–84. [公共医学][谷歌学者] 10Motzer RJ、Escudier B、McDermott DF等。尼沃单抗与依维莫司治疗晚期肾细胞癌.N英格兰J医学2015;373: 1803–13.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Topalian SL、Drake CG、Pardoll DM。免疫检查点封锁:癌症治疗的一个共同点.癌细胞2015;27: 450–61.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Prieto J、Melero I、Sangro B。肝癌的免疫学景观与免疫治疗.胃肠病学与肝脏病学2015;12: 681–700. [公共医学][谷歌学者] 13石峰,石敏,曾Z,等。PD-1和PD-L1上调促进肝细胞癌患者CD8+T细胞凋亡和术后复发.国际癌症杂志2011;128: 887–96. [公共医学][谷歌学者] 14Flecken T、Schmidt N、Hild S等人。肝癌患者肿瘤相关抗原特异性CD8+T细胞反应的免疫优势和功能改变.肝病学2014;59: 1415–26.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Breous E,Thimme R。肝癌免疫治疗的潜力.肝脏病学杂志2011;54: 830–34. [公共医学][谷歌学者] 16Eisenhauer EA、Therasse P、Bogaerts J等人。实体肿瘤的新反应评估标准:修订的RECIST指南(1.1版).欧洲癌症杂志2009;45: 228–47. [公共医学][谷歌学者] 17EuroQol集团。EuroQol:测量健康相关生活质量的新设施.健康政策1990;16: 199–208. [公共医学][谷歌学者] 18Topalian SL、Hodi FS、Brahmer JR等。癌症中抗PD-1抗体的安全性、活性和免疫相关性.N英格兰J医学2012;366: 2443–54.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 19程爱乐,康毅科,陈Z,等。索拉非尼治疗亚太地区晚期肝癌患者的疗效和安全性:一项第3阶段随机、双盲、安慰剂对照试验.柳叶刀肿瘤学2009;10: 25–34. [公共医学][谷歌学者] 20Bruix J、Raoul JL、Sherman M等人。索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性:III期试验的亚分析.肝脏病学杂志2012;57: 821–29. [公共医学][谷歌学者] 21Cheng AL、Guan Z、Chen Z等。根据基线状态,索拉非尼治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性:索拉非尼布亚洲-太平洋III期试验的子集分析.欧洲癌症杂志2012;48: 1452–65. [公共医学][谷歌学者] 22Borghaei H、Paz-Ares L、Horn L等人。尼沃单抗与多西他赛治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌.N英格兰J医学2015;373: 1627–39.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Brahmer J、Reckamp KL、Baas P等人。尼沃单抗与多西他赛治疗晚期鳞状细胞非小细胞肺癌.N英格兰J医学2015;373:123–35。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Ansell SM、Lesokhin AM、Borrello I等人。尼沃单抗阻断PD-1治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤.N英格兰J医学2015;372: 311–19.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Ferris RL、Blumenschein G Jr、Fayette J等人。尼沃单抗治疗头颈部复发性鳞状细胞癌.N英格兰J医学2016;385: 1856–67.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 26Sangro B、Gomez-Martin C、de la Mata M等人。雷米单抗阻断CTLA-4治疗肝癌和慢性丙型肝炎的临床试验.肝脏病学杂志2013年;59: 81–88. [公共医学][谷歌学者]