Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy

doi:10.1016/j.ccell.2015.03.001

审查

.2015年4月13日；27(4):450-61.

doi:10.1016/j.cell.2015.03.001。 Epub 2015年4月6日。

免疫检查点阻断：癌症治疗的一种常用方法

苏珊娜·托帕利安¹, 查尔斯·德雷克², 德鲁·M·帕多尔^三

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院外科，邮编：21287。电子地址：stopali1@jhmi.edu。
²布雷迪泌尿研究所、西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院，美国马里兰州巴尔的摩，邮编：21287；美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤系，邮编：21287。
^三美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤系，邮编：21287。

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内政部： 2016年10月10日/j.cell.2015.03.001

审查

免疫检查点封锁：癌症治疗的一个共同点

苏珊娜·托帕利安等。癌细胞. 2015.

.2015年4月13日；27(4):450-61.

doi:10.1016/j.cell.2015.03.001。 Epub 2015年4月6日。

作者

苏珊娜·托帕利安¹, 查尔斯·G·德雷克², 德鲁·M·帕多尔^三

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院外科，邮编：21287。电子地址：stopali1@jhmi.edu。
²布雷迪泌尿研究所、西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院，美国马里兰州巴尔的摩，邮编：21287；美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤系，邮编：21287。
^三美国马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔综合癌症中心和约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤系，邮编：21287。

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摘要

免疫系统识别并准备消除癌症，但受到抑制性受体和配体的抑制。这些免疫检查点通路通常在抗微生物免疫反应期间维持自我耐受性并限制副作用组织损伤，可与癌症协同作用以避免免疫破坏。阻断免疫检查点的药物，如抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和其他早期开发的药物，可以释放抗肿瘤免疫并介导持久的癌症复发。免疫检查点通路的复杂生物学仍有许多未解之谜，而检查点阻断药物的全部活性谱，无论是单独使用还是联合使用，目前都是密集研究的主题。

PubMed免责声明

数字

**图1。受体和配体CTLA-4/CD28和PD-1家族之间的复杂相互作用**
显示了共同抑制（检查点）受体CTLA-4和PD-1及其配体和相关受体之间的明确相互作用。CTLA-4的两个已知配体是CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。当CD86被CTLA-4激活时，可以“反向信号”进入抗原提呈细胞（APC），诱导免疫抑制酶吲哚胺2'3'双加氧酶（IDO）。CD80和CD86还与T细胞上的共刺激受体CD28结合。最近，另一个B7家族成员，ICOS-L，被发现为共同刺激受体ICOS（未显示）的配体，据报道与CD28结合，导致独立于CD80或CD86的共同刺激。PD-1的两个定义配体，即PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC），与其他分子结合。PD-L1结合活化T细胞上表达的CD80分子，介导抑制作用。此外，APC上的PD-L1在与PD-1接合时似乎提供抑制信号（“反向信号”）。PD-L2结合另一种分子，即排斥导向分子b（RGMb），该分子在巨噬细胞和某些上皮细胞类型上表达，似乎通过一种尚未明确的机制传递抑制性免疫信号。虽然尚未确定，但来自*产品开发-1*敲除T细胞和敲除小鼠表明PD-L2存在另一种共刺激受体。

**图2。肿瘤微环境（TME）中检查点配体表达的两种一般机制**
本图中的示例使用PD-1配体PD-L1进行说明，尽管该概念可能适用于多个检查点配体。上图：天生的免疫抵抗。在一些肿瘤中，构成性致癌信号，例如通过激活AKT通路或基因扩增，可以独立于TME中的炎症信号上调肿瘤细胞上PD-L1的表达。底部：适应性免疫抵抗是指肿瘤中PD-L1的诱导，作为对免疫攻击感测的适应。在适应性耐药性中，PD-L1不是组成性表达的，而是由试图执行活性抗肿瘤反应的T细胞产生的炎症信号如IFN-g诱导的。PD-L1在不均匀分布中的表达与淋巴细胞浸润相关，提示TME内免疫反应的适应性诱导。细胞因子诱导的PD-L1在肿瘤细胞本身或TME中的白细胞（巨噬细胞、髓样抑制细胞、树突状细胞甚至淋巴细胞）上表达可产生适应性耐药。表达PD-L1-（或PD-L2）的白细胞对肿瘤特异性T细胞的抑制可能涉及肿瘤抗原的交叉呈现，因此PD-1依赖性抑制是顺式的。适应性抵抗可能是多种免疫检查点分子在肿瘤内表达的常见机制。

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