Nat Rev Dis底漆。作者手稿；PMC 2020年6月12日提供。
以最终编辑形式发布为：
PMCID公司：项目管理委员会7290868
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院1596048
卵巢癌
，1 ，2 ，三 ，4 ，5和6
乌苏拉·马图洛尼斯
1美国马萨诸塞州波士顿布鲁克林大道450号达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科，邮编：02215。
阿尼尔·K·苏德
2美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学MD安德森癌症中心妇科肿瘤和生殖医学系、RNA干扰和非编码RNA中心。
莱斯利·法洛菲尔德
三英国东苏塞克斯郡福尔默苏塞克斯大学布莱顿和苏塞克斯医学院苏塞克斯健康结果癌症研究与教育（SHORE-C）。
布鲁克·豪伊特
4美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
贾利德·塞胡利
5德国柏林CharitéUniversitaetsmedizin Berlin Charités Campus Virchow-Klinikum。
贝丝·Y·卡兰
6美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心妇女癌症项目。
1美国马萨诸塞州波士顿布鲁克林大道450号达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科，邮编：02215。
2美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学MD安德森癌症中心妇科肿瘤和生殖医学系、RNA干扰和非编码RNA中心。
三英国东苏塞克斯郡福尔默苏塞克斯大学布莱顿和苏塞克斯医学院苏塞克斯健康结果癌症研究与教育（SHORE-C）。
4美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
5德国柏林CharitéUniversitaetsmedizin Berlin Charités Campus Virchow-Klinikum。
6美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心妇女癌症项目。
作者贡献
导言（U.A.M.）；流行病学（J.S.和B.E.H.）；机制/病理生理学（A.K.S.、B.E.H.和U.A.M.）；诊断、筛查和预防（J.S.、B.Y.K.和U.A.M.）；管理（阿联酋和英国）；生活质量（L.F.）；Outlook（所有作者）；底漆概述（U.A.M.）。摘要
卵巢癌不是一种单一的疾病，可以细分为至少五种不同的组织学亚型，具有不同的可识别风险因素、来源细胞、分子组成、临床特征和治疗。卵巢癌是一个全球性的问题，通常在晚期诊断，并且没有有效的筛查策略。新诊断癌症的标准治疗方法包括细胞减灭术和铂类化疗。在复发性癌症中，使用了化疗、抗血管生成药物和聚ADP-核糖聚合酶抑制剂，目前正在测试免疫疗法。高级别浆液性癌（HGSC）是卵巢癌最常见的诊断形式，在诊断时通常对基于铂的化疗非常敏感。然而，除了其他组织学外，HGSC经常复发，并对化疗越来越耐药。因此，了解铂耐药的机制并找到克服它们的方法是卵巢癌研究的活跃领域。在识别与卵巢癌高风险相关的基因（如巴西航空公司1和白细胞介素2)以及一种称为浆液性输卵管上皮内癌的HGSC前体病变，这对于识别高危人群和制定预防策略具有重要意义。
尽管卵巢癌曾经被认为是一个单一实体，但它可以细分为不同的组织学亚型，具有不同的可识别风险因素、来源细胞、分子组成、临床特征和治疗。这些组织学亚型包括上皮癌，约占卵巢癌的90%，包括浆液癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液癌(;). 在这些类型中，高级别浆液性癌（HGSC）是最常见的诊断。从组织学和临床上看，低度子宫内膜样癌和低度浆液性癌（LGSC）与高级别子宫内膜样瘤相比存在差异；HGSC类似于高级子宫内膜样癌1–三其他较罕见的组织学包括小细胞癌（侵袭性癌症，主要发生在年轻女性中，诊断时的中位年龄为25岁），其组织来源不明，以及癌肉瘤（也是侵袭性癌症）4，5非上皮性卵巢癌，包括生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，约占卵巢癌的10%，在本引物中未讨论。
卵巢癌的组织学亚型。一|高级别浆液性癌（HGSC）具有严重的核异型性、高核质比和丰富的有丝分裂。乳头状结构（箭头）也经常出现。b条|浆液性输卵管上皮内癌（STIC）病变具有与HGSC相同的形态学特征，具有严重的异型性、核分裂和缺乏极性。STIC病变被认为是HGSC的前兆。c（c）|低级别浆液性癌（LGSC）表现为乳头状结构，但只有轻微的核异型性和较低的核质比。d日|透明细胞癌的特征是大的非典型肿瘤细胞，细胞质经常清除，间质透明化（箭头所示）。e（电子）|子宫内膜样腺癌的特征是腺体形成与子宫内膜腺体重叠，并根据细胞结构和核异型性进行分级。（f）|粘液腺癌显示粘液填充的肿瘤细胞，常见杯状细胞形式（箭头所示）。
表1|
| 组织学亚型 | 临床发现 | 遗传特征 | 治疗方案 |
|---|
| 高级别浆液性癌和高级别子宫内膜样癌 | 可出现腹膜癌、腹水和/或盆腔肿块 演示时通常处于高级阶段
| 同源重组缺陷（50%的肿瘤） 与关联BRCA公司和第53页突变
| |
| 低度浆液性癌 | 出现在年轻患者中（报告年龄中位数：43-55岁81) 可以是演示的早期或晚期
| 与关联KRAS公司和BRAF公司突变 肿瘤具有基因组稳定性
| |
| 低级别子宫内膜样癌 | | 与关联亚利桑那州PTEN和PIK3CA公司突变 可能存在微卫星不稳定性
| |
| 透明细胞癌 | 可出现实质性转移（在肝脏和肺部） 可能与高凝和高钙血症有关
| | |
| 粘液癌 | | | |
一些卵巢癌起源于卵巢外部；例如，许多卵巢HGSC可能起源于输卵管6卵巢癌的一些亚群已被证明来自腹膜7此外，透明细胞癌和子宫内膜样癌可起源于子宫外的子宫内膜组织（子宫内膜异位症）。根据世卫组织的新分类，大多数此类卵巢癌现在将被重新分类为“卵巢癌或输卵管癌”（REF）。8). 事实上，关于卵巢癌前体部位的信息使得研究新的一级预防策略成为可能，例如降低风险和机会性输卵管切除术（输卵管手术切除）6对卵巢癌生物学基础的进一步了解也转化为临床研究的变化；临床试验现在越来越注重基于卵巢癌组织学的合格性要求。
目前尚不存在早期检测卵巢癌的有效筛查策略，但存在卵巢癌高危人群，如生殖系突变人群巴西航空公司1或白细胞介素2（编码通过同源重组修复DNA损伤的蛋白质）或其他与卵巢癌高风险相关的基因可以被识别。对于这些患者，已经通过降低风险的手术实施了降低卵巢癌风险的策略，例如双侧输卵管-卵巢切除术（摘除卵巢和输卵管）。卵巢癌平均风险女性的筛查策略主要集中在生物标记物CA125（也称为粘蛋白16）和经阴道超声检查的使用上。这些筛查方式的组合在检测早期癌症方面取得了成功，但尚未证明患者死亡率的确切改善9，10.
最有效的治疗新诊断卵巢癌的药物是铂类似物（顺铂或卡铂），外加紫杉醇（紫杉醇或多西他赛）11–15新诊断卵巢癌的一线治疗模式包括一期手术细胞减少（以消除肿瘤），然后进行基于铂的联合化疗或新辅助化疗（NACT；术前化疗）随后进行间隔手术减毒和术后额外化疗。对于被诊断为晚期癌症的女性来说，首次以铂为基础的化疗后癌症复发非常常见；这些女性癌症治疗中最困难的问题是铂耐药性的最终发展。复发性卵巢癌治疗新疗法的进展包括血管生成抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂（阻止DNA损伤修复）和免疫治疗剂。将PARP抑制剂作为一线治疗的一部分，以及这些疗法的组合用于治疗新诊断和复发卵巢癌的策略正在实施中。总的来说，基于卵巢癌个体组织学亚型的不同基因组构成的卵巢癌治疗正在发展。本引言回顾了上皮性卵巢癌的流行病学和已知风险因素，以及肿瘤分子生物学、诊断和预防方法以及新诊断和复发癌症的管理。本初级读物还讨论了患者的生活质量，并以对卵巢癌未来前景的检查作为结束，包括新的预防和筛查方法以及有希望的新治疗进展。
流行病学
发病率和死亡率
全球每年诊断出225500例新的卵巢癌病例，其中140200例因癌症导致的死亡16–18.发病率和存活率因国家而异；俄罗斯和英国的卵巢癌发病率最高，而中国的发病率最低19，20在美国，每年约有22280例新病例发生，2016年预计死亡人数为14240人（参考。16). 有趣的是，1998年至2008年间，65岁以下女性的卵巢癌年发病率降低了1.09%，65岁以上女性的卵巢癌症年发病率下降了0.95%（REF）。21)可能受到激素治疗处方变化模式的影响；卵巢癌风险的降低与卵巢癌与激素替代疗法的使用之间的因果关系相一致，因此，开具的处方更少21.
在过去十年中，观察到死亡率略有改善17，18美国监测、流行病学和最终结果数据库报告称，所有卵巢癌患者的总生存率为45.6%，但这与初始诊断时的分期有很大差异22; I期癌症患者的5年总生存率为92.1%，而III期和IV期癌症患者为25%16，22.
风险因素
有几个因素会增加患卵巢癌的风险，包括遗传因素、年龄、绝经后激素治疗的使用、不孕症和无孕。
遗传学。
一系列遗传因素与卵巢癌发病风险增加相关(). 生殖系巴西航空公司1和白细胞介素2突变是已知的卵巢癌最重要的遗传危险因素，其中一种突变在17%的患者中发现23，24此外BRCA公司增加患其他癌症的风险，如乳腺癌(巴西航空公司1和白细胞介素2)，胰腺癌(白细胞介素2)，前列腺癌(白细胞介素2)、黑色素瘤(白细胞介素2)可能还有浆液性子宫内膜癌(巴西航空公司1)-并且这些基因的遗传已经得到了广泛的研究25–27大多数卵巢上皮癌亚型与生殖系有关BRCA公司突变，但HGSC是最常见的25，26粘液亚型很少相关。携带生殖系卵巢癌患者的生存率提高BRCA公司与患有卵巢癌但为野生型的女性相比，突变巴西航空公司1和白细胞介素2（参考。27). 生殖系白细胞介素2与生殖系相比，突变与总生存率增加有关巴西航空公司1突变，可能是因为白细胞介素2导致铂的敏感性增强，从而对癌细胞的杀伤作用比巴西航空公司1（参考27，28). Both the location of theBRCA公司基因内的突变和突变类型也可能影响患卵巢癌的风险；发生乳腺癌或卵巢癌的风险，以及诊断时的中位年龄，可能因突变类型、核苷酸位置和生殖系患者突变的功能后果而异巴西航空公司1或白细胞介素2突变29.此外巴西航空公司1和白细胞介素2参与DNA修复的基因中的其他种系突变可能会增加患卵巢癌的风险，包括范科尼贫血-BRCA途径中的基因，例如RAD51C系列，RAD51D型，BRIP1公司，钢筋1和帕尔2（参考26，30–33) (). 参与DNA修复的其他基因的遗传突变，如CHEK2（检查2），MRE11A型，RAD50型，自动取款机和第53页，也可能增加患卵巢癌的风险26，30，31.
表2|
| 基因 | 蛋白质 | 蛋白质功能 |
|---|
| 巴西航空公司1 | 乳腺癌1型易感蛋白 | |
| 白细胞介素2 | 乳腺癌2型易感蛋白 |
| 钢筋1 | BRCA1-associated RING结构域蛋白1 | 与BRCA1形成异二聚体 BRCA1-BARD1复合物对相互稳定至关重要
|
| BRIP1公司 | BRCA1-相互作用蛋白1（也称为范科尼贫血J组蛋白） | 绑定到BRCA1 S阶段检查点激活需要BRCA1-BRIP1复合体
|
| 帕尔2 | BRCA2的合作伙伴和本地化者 | |
| RAD51C系列 | DNA修复蛋白RAD51同源物3 | |
| RAD51D型 | DNA修复蛋白RAD51同源物4 |
| MSH2型 | MutS蛋白同源物2 | |
| MLH1型 | MutL蛋白同源物1 |
| MSH6号机组 | MutS蛋白同源物6 |
| PMS2型 | 错配修复核酸内切酶PMS2 |
其他遗传性疾病，如林奇综合征，会增加患卵巢癌的风险。林奇综合征与结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌有关，但也可能与泌尿道、胃癌、小肠和胆道癌有关。该综合征的特征是遗传DNA错配修复系统基因的种系突变，即：，MLH1型，PMS2型，MSH2型或MSH6号机组在不同频率下发生突变34–36Lynch综合征相关卵巢癌患者的平均发病年龄为48岁（而非Lynch综合症患者的平均年龄为~68岁），约50%的患者患有I期癌症。此外，与预测的散发性卵巢癌相比，子宫内膜样癌和透明细胞癌在Lynch综合征患者中更常见34尽管BRCA和DNA错配修复途径都参与DNA修复，但与这些遗传突变基因相关的特定器官发生癌症的具体机制尚不清楚。
口服避孕药和激素替代疗法。
口服避孕药已被证明可降低生殖系个体患卵巢癌的风险巴西航空公司1突变，以及那些没有遗传倾向的人37，38一项荟萃分析显示，使用口服避孕药平均5年后，卵巢癌患者的寿命缩短了0.54%38，39有趣的是，卵巢癌队列联合会的一项分析（包括来自21项研究的数据，其中包括130万女性和5584例卵巢癌）表明，口服避孕药与浆液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌的减少有关，但与粘液性癌无关40口服避孕药中雌激素和孕激素的相对剂量不会影响卵巢癌的发病率，但口服避孕药持续时间越长，风险越低41然而，其他荟萃分析发现，鉴于口服避孕药对血管不良事件的潜在危害以及其他癌症（如乳腺癌）发病率的最小增加与卵巢癌风险降低的潜在影响，没有足够的证据支持或反对使用口服避孕药预防卵巢癌41.
激素替代疗法已被证明会增加绝经后妇女患卵巢癌的风险；单纯雌激素治疗增加22%的风险，雌激素和孕酮联合治疗增加10%的风险42–44然而，一项荟萃分析显示，在使用激素替代疗法的更年期妇女中，无论该疗法是仅含雌激素还是雌激素和孕酮联合使用，发生卵巢癌，特别是浆液性癌和子宫内膜样癌的风险都有类似的增加45其他人证实了这一发现，但也表明使用激素替代疗法的女性患白细胞癌的风险降低40有趣的是，在被诊断患有卵巢癌且有严重更年期症状的女性中，激素替代疗法的使用似乎是安全的，对总体生存率没有影响46因此，如果患者有严重的更年期症状，可以考虑使用激素替代疗法46.
生殖因素。
回顾性研究已经确定了其他一些可能影响卵巢癌风险的因素，例如胎次、之前的输卵管结扎、输卵管切除术以及单侧或双侧卵巢切除术（卵巢切除术）47–49与未生育的妇女相比，生育的妇女患卵巢癌的所有亚型的风险都降低了，其中最显著的风险降低是透明细胞癌。单侧卵巢切除术可降低30%的卵巢癌风险，这与组织学亚型无关。双侧卵巢切除术也能有效降低有遗传倾向的女性患卵巢癌的风险。有趣的是，没有女性白细胞介素2突变和1.1%巴西航空公司1双侧卵巢切除术后发生突变导致原发性腹膜癌48，50输卵管结扎和子宫切除术也可降低卵巢癌的发病风险；输卵管结扎术可降低透明细胞癌和子宫内膜样癌的风险，子宫切除术可减少透明细胞癌的风险40，47–49在一项研究中，生殖风险因素，如输卵管结扎、胎次≥2次、子宫内膜异位症和年龄较小，与显性卵巢肿瘤（即一个卵巢肿瘤至少是另一个卵巢上肿瘤的两倍大）的发生相比，与非显性癌的发生有更密切的关系，它们被认为出现在输卵管中，大多是HGSC51此外，子宫内膜异位症与子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌以及低度恶性肿瘤有关40.生殖系女性BRCA公司突变、输卵管结扎和母乳喂养也被确定为与卵巢癌风险降低相关的风险因素47.
其他因素。
几项研究已经确定肥胖是绝经后卵巢癌发展的一个可能的危险因素；一项荟萃分析显示，体重增加5公斤且未使用或很少使用激素替代疗法的绝经后妇女患卵巢癌的风险增加约13%52此外，肥胖与子宫内膜样癌和粘液癌的风险增加有关，但与HGSC无关53然而，在其他研究中报告了相互矛盾的数据40肥胖也是卵巢癌诊断后不良结局的风险；肥胖女性和LGSC、HGSC或子宫内膜样癌患者的预后比非肥胖女性差54荟萃分析表明，定期体育锻炼对卵巢癌风险有有益影响，最活跃女性的风险降低30-60%55.
几项研究检查了饮食因素与普通人群卵巢癌发病风险之间的关系。牛奶摄入水平并不意味着患卵巢癌的显著风险，但一项研究表明，成年期脱脂牛奶和乳糖的摄入与患卵巢癌风险呈负相关56此外，该研究表明乳糖摄入与子宫内膜样癌风险呈负相关56研究还评估了其他饮食因素（包括维生素和类黄酮）与卵巢癌风险之间的关系。成年期间叶酸或维生素A、维生素C或维生素E的摄入，或特定饮食的摄入（由饮食得分确定），不会改变卵巢癌的风险57，58有趣的是，黄酮类化合物和红茶可能与降低卵巢癌风险有关，但这些需要进一步研究59.
其他可能影响卵巢癌风险的生活方式因素包括滑石粉的使用（见REF）。60)NSAIDS和吸烟等药物。关于滑石粉，病例对照和前瞻性研究的结果各不相同；一项研究显示卵巢癌的风险适度增加，但其他研究表明滑石粉的使用不会增加风险61，62阿司匹林的使用与卵巢癌发病风险降低相关，尤其是在每天服用低剂量阿司匹灵的女性中，无论年龄大小；对乙酰氨基酚没有显示出相同的相关性63定期服用阿司匹林可降低子宫内膜样癌和粘液癌的风险，并显著降低浆液性癌的风险。然而，还没有进行阿司匹林降低卵巢癌风险的前瞻性试验。非阿司匹林非甾体抗炎药的使用与卵巢癌风险降低的趋势相关63特别是浆液性癌。吸烟与明显降低白细胞癌风险相关，但增加粘液癌风险40.
最后，《护士健康研究》的数据表明，与没有抑郁症状的女性相比，持续抑郁（定义为符合当前和过去问卷中对抑郁的定义）可能会增加卵巢癌的风险64.
机制/病理生理学
癌症基因组图谱项目，以及其他对与癌症相关的基因突变进行编目的项目，已经产生了上皮性卵巢癌不同组织亚型的重要分子数据65–67这些数据反过来为改进治疗、早期检测和降低风险策略开辟了道路。卵巢癌由组织学和分子学上不同的亚型组成的认识影响了临床试验设计策略和患者资格，并导致了合理的临床管理68，69().
分子改变
卵巢癌中研究得最好的基因改变是与DNA修复有关的基因改变(). 在大约三分之一的卵巢癌中，包括浆液性和非浆液性组织学，已发现同源重组基因的种系或体细胞突变，以及以前不认为具有同源重组缺陷特征的亚型（透明细胞癌、子宫内膜样癌以及癌肉瘤）。如前所述，通常涉及的遗传基因是巴西航空公司1，白细胞介素2和BRIP1公司，Fanconi贫血途径的一部分基因(RAD51C系列，RAD51D型，BRIP1公司，帕尔2和钢筋1)以及参与DNA错配修复的基因(MSH2型，MSH6号机组，MLH1型和PMS2型).
DNA修复机制与卵巢癌。一|双链DNA断裂和同源修复过程始于减数分裂重组11同源物1（MRE11）–RAD50–奈梅亨断裂综合征蛋白1（NBS1）（MRN）复合体对双链断裂（DSB）的识别和感应，该复合体充当丝氨酸蛋白激酶ATM的激活位点。ATM通过协调同源重组在DNA修复中起关键作用。ATM磷酸化组蛋白H2AX，该组蛋白直接与MRN复合体的DNA损伤检查点蛋白1（MDC1）和NBS1介体结合，以增强ATM结合。MDC1磷酸化导致E3泛素蛋白连接酶环指蛋白8（RNF8）的结合位点，允许泛素介导下游DNA损伤反应蛋白的募集，如受体相关蛋白80（RAP80；由UIMC1大学). RAP80是一种泛素相互作用基序包含蛋白，通过与Abraxas（编码为FAM175A型); Abraxas被认为是一种中枢衔接蛋白，包含BRCA1相互作用所需的结构域。RAP80–Abraxas复合体对于招募BRCA1到DNA修复位点至关重要。BRCA1和BRCA2作为其他参与DNA修复的蛋白质的支架。BRCA1-相关环结构域蛋白1（BARD1）和BRCA1-相互作用蛋白1（BRIP1；也称为范科尼贫血J组蛋白）直接与BRCA1结合；BARD1与BRCA1形成异二聚体，这对相互稳定性至关重要。BRIP1还绑定到BRCA1，并且是S阶段检查点激活所必需的。BRCA2（PALB2）的合作者和定位者帮助BRCA1和BRCA2在DNA损伤部位结合，并帮助将RAD51蛋白加载到BRCA蛋白上；DNA修复蛋白XRCC2是RAD51的五个副产物之一。同源修复相关基因的突变会导致DNA修复机制缺陷、DSB积聚和卵巢肿瘤风险增加。b条|DNA错配修复由MutS蛋白同源物2（MSH）蛋白、核酸内切酶PMS2和增殖细胞核抗原（PCNA）介导。由于编码MutL蛋白同源物1（MLH1）、MSH2、MSH6和PMS2的基因突变，卵巢癌的DNA错配修复过程异常。MSH2和MSH6形成异二聚体复合物，最初识别不匹配的碱基并启动DNA修复。将该复合物与不匹配的碱基结合，可以招募MLH1和PMS2。PCNA连接到碱基错配的位点，并有助于招募和连接外切酶1（EXO1；RAD2外切酶家族的成员）到DNA损伤的位点。EXO1切除不匹配的碱基，然后用DNA聚合酶和DNA连接酶修复。
尽管基因组数据显示卵巢癌患者反复发生突变，但一些肿瘤，尤其是HGSC亚型，是遗传异质性的65，67，70-反映了这种疾病潜在的基因组复杂性。例如，一项研究表明新诊断的HGSC患者肿瘤内基因组异质性70.
HGSC。
HGSC在卵巢癌的初始诊断和接受基于铂的化疗后的疾病复发方面具有广泛的特征。
第53页是HGSC中最常见的突变基因65，67.第53页突变可以是帧内和移码插入和删除，也可以是错义或无意义突变71.第53页突变通常发生在编码DNA结合域的基因区域，但也可能发生在编码非DNA结合区的区域。缺少的肿瘤第53页突变通过拷贝数增加有p53功能障碍的迹象百万平方米或MDM4型，其基因产物参与p53的调节和降解（参考。71). 基因组分析显示约50%的HGSC同源重组存在缺陷23，24缺陷同源重组与生殖系和体细胞都相关BRCA公司突变，以及其他DNA修复途径基因的改变65().巴西航空公司1对DNA修复、细胞周期检查点控制、有丝分裂、染色质重塑和转录调控至关重要；BRCA公司2在同源重组和DNA修复中很重要72.超甲基化巴西航空公司1启动子也在HGSCs的大量亚群中显示，但不影响总生存率和预后65.
HGSC中发现的其他复发性分子改变包括缺陷Notch、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、RAS–MEK和叉头盒蛋白M1（FOXM1）信号通路，以及这些通路中编码蛋白质的基因中的高水平体细胞拷贝数改变65其他在HGSC发病机制中起作用的突变基因，也可能成为卵巢癌的潜在治疗靶点，包括奥卡，ERBB3号机组，CDK2型，MTOR公司，巴西雷亚尔4和MYC公司65，73，74例如，一项研究表明，表观遗传转录调节剂溴代多巴胺蛋白4（由巴西雷亚尔4)是HGSC细胞系增殖和存活所必需的73此外，对BRD4抑制敏感的卵巢癌细胞高表达MYC公司HGSC中发现的另一个重要基因发生改变73.
利用基因表达谱数据进一步细分了HGSC75，76癌症基因组图谱根据基因表达确定了HGSC的四种亚型：分化型、免疫反应型、间充质型和增殖型，这些亚型在临床结果上存在差异，尽管这对患者管理没有临床意义75–77为了更加明确地定义HGSC的亚组，包括整合多个平台的综合基因组分析。例如，发现了一个microRNA（miRNA）调节网络，并与HGSC的间充质亚型相关，临床结果较差78一些研究使用基因表达谱预测晚期HGSC患者的预后，以及对基于铂的化疗和PARP抑制剂的耐药性和反应。然而，这些研究依赖于回顾性分析，还需要来自随机试验的前瞻性数据来证明表达分析在亚型患者中的有用性79.
HGSC在诊断时的分子多样性水平、其进化、随时间的变化、存在少量药物驱动突变以及多信号通路基因的高拷贝数变化率是这种癌症基因组复杂性的特征。事实上，这种分子的复杂性提供了对HGSC的有效治疗难以实现的原因的理解。
其他上皮亚型。
卵巢癌其他组织学亚型的基因组景观也进行了研究。透明细胞癌在基因组水平上很复杂，可能在ARID1A公司，PIK3CA公司和PTEN公司80.BRAF公司和KRAS公司LGSC中的突变很常见81，82此外，LGSC大多表现出突变稳定性，因此每个患者这种癌症类型的肿瘤遗传进化程度较低，但这些肿瘤通常比HGSC对化疗更无反应83.
高级别子宫内膜样癌与HGSC的分子相似性(). 与子宫内膜异位症相关的卵巢癌，如透明细胞癌和子宫内膜样癌，与ARID1A公司突变1，84低密度子宫内膜样癌可导致PTEN公司和突变PIK3CA公司和KRAS公司.粘液癌可以携带KRAS公司突变85NpCpG三核苷酸环境中的.C>T跃迁已被证明是粘液癌的主要突变特征，表明甲基胞嘧啶脱氨86大约一半的黏液癌在第53页，其他频繁突变发生在KRAS公司，BRAF公司，CDKN2A型，RNF43号机组，ELF3级，GNAS公司，ERBB3号机组和荷兰皇家空军5（参考。86).
高钙血症相关的小细胞癌与SMARCA4系统（参考4，87).
前驱病变
在相当大比例的患者中，由于存在非典型输卵管上皮细胞，远端输卵管已被确定为HGSC的前体部位巴西航空公司1或白细胞介素2突变。在这些女性的双侧输卵管卵巢切除术中发现浆液性输卵管上皮内癌（STIC），这是一种早期病变，晚期卵巢癌患者输卵管中存在STIC，输卵管内的前体细胞被鉴定为DNA损伤和突变第53页（参考6，88–94). 在18–60%的晚期HGSC病例中可以发现STIC6，88，89，91，92，94以及高达80%的早期HGSC。然而，并非所有HGSC患者都存在STIC，HGSC的发病机制可能存在其他途径95一项研究提出了HGSC发病机制的二元模型，该模型包含了患者的变量（例如STIC的存在，BRCA公司HGSC的状态、患者年龄和形态特征）93根据STIC频率、肿瘤形态和结果的差异，该研究提出了HGSC发展的两种途径，即经典或SET（>50%固体、假子宫内膜样或过渡性）途径。经典途径包括STIC前体的存在以及从STIC到HGSC发展的较长时间。相反，SET途径通常发生在STIC频率较低、对化疗和PARP抑制剂反应性较高的年轻女性中。HGSC发展的两条途径可能对一些高危患者降低双侧输卵管卵巢切除术风险的潜在无效性产生影响。
免疫系统与肿瘤微环境
卵巢癌发病机制研究的另一个发展领域是免疫系统和肿瘤微环境的作用。一些研究表明，卵巢癌中细胞毒性T细胞浸润与总生存率的提高相关96，97例如，在外周血、卵巢癌组织和腹水中可以检测到由肿瘤反应性T细胞和肿瘤特异性抗体组成的抗肿瘤免疫反应98–101此外，如几个组所示，卵巢肿瘤中细胞毒性T细胞浸润与总生存率的改善相关96，97.
在肿瘤微环境的许多组成部分中，血管生成在上皮性卵巢癌的发病机制中起着至关重要的作用，促进肿瘤的生长和转移102血管内皮生长因子（VEGF）是卵巢癌中发现的最有效的促血管生成因子之一，同时还发现了其他促血管生成因素，包括成纤维细胞生长因子、血管生成素、内皮素、IL-6、IL-8、巨噬细胞趋化蛋白和血小板衍生生长因子103，104.
化疗耐药性
HGSC和其他高级卵巢癌组织学，例如高级子宫内膜样癌，可以根据铂敏感性进行进一步分析。对铂敏感的卵巢癌定义为无铂时间间隔（PFI；最后一次以铂为基础的化疗与癌症进展证据之间的时间间隔）≥6个月，而对铂耐药的卵巢癌PFI小于6个月。在HGSC患者中，一项研究表明，通过破坏转录单位（基因断裂）使基因失活可以使肿瘤抑制因子失活RB1型，NF1型，RAD51B型和PTEN公司可能有助于增加化疗和铂类耐药性67.上调澳大利亚广播公司1编码导致MDR1过度表达的药物外排泵多药耐药蛋白1（MDR1），也可以解释铂耐药性的机制。此外巴西航空公司1或白细胞介素2可以带来良好的治疗反应，提高对化疗的反应性26，65.存在BRCA公司逆转突变（恢复野生型BRCA公司阅读框）可能导致正常BRCA公司功能和铂电阻的增加67，105.19q12位点的扩增，包括CCNE1公司（编码细胞周期蛋白E1，这是一种细胞周期调节因子），与原发性铂耐药和难治性卵巢癌相关67这导致大量的细胞周期蛋白E1，随后激活巴西航空公司1和白细胞介素2，增加BRCA蛋白水平并导致铂耐药性65.
诊断、筛查和预防
诊断
临床表现。
大多数患有卵巢癌的女性在晚年被诊断为卵巢癌，诊断的中位年龄为63岁22大多数女性在疾病出现时都有症状，并有腹水（腹腔积液）和胃肠功能障碍（例如便秘和/或肠梗阻、腹泻、恶心、呕吐和胃肠反流）。最初出现的其他症状包括腹胀、腹痛和/或骨盆疼痛、疲劳和气短106广泛的腹内癌伴腹水可导致呼吸系统症状，导致膈压、胸腔积液和/或肺栓塞。
卵巢癌的症状最初可能被忽略或归因于其他疾病过程，因为它们是一般性和非特异性的。因此，当癌症发展到晚期（第三阶段或第四阶段）时，通常会进行诊断，因为症状已经明显，需要干预106，和/或症状更严重，提示广泛的腹膜癌、腹水和可能的肠道癌变。43%的最终诊断为卵巢癌的患者出现腹胀、腹围增大和泌尿系统症状，但只有8%的未诊断为卵巢癌症的患者出现这些症状107出现严重或频繁症状的女性以及新近发病的女性需要进一步的诊断调查，因为这些症状与卵巢肿块有关108.
重要的是，这些症状及其晚期表现在很大程度上适用于HGSC患者。相比之下，组织学，如透明细胞癌和小细胞癌，可以在早期出现症状。例如，高钙血症可能是透明细胞癌或小细胞癌的最初表现。这些肿瘤类型还与多发性HGSC的许多相同症状有关，如腹胀、盆腔压力和/或疼痛，以及卵巢肿块对肠道或泌尿系统的压力。大多数清细胞癌患者出现在早期，可能出现与盆腔压力有关的症状。
诊断检查。
对于有症状的患者，诊断检查包括对患者进行身体检查，包括盆腔检查和直肠阴道检查，以及放射成像（例如，经阴道超声检查、腹部超声检查、CT()、MRI和/或PET）。CA125血液检测也可与其他诊断性检测相结合，用于检测卵巢癌。建议采用腹腔镜手术切除肿块109并将提供有关肿瘤组织学的更多信息。诊断测试的结果，特别是经阴道超声检查，可以提供有关卵巢肿块的信息，如肿块的大小、位置和复杂程度，从而帮助临床医生确定对癌症的怀疑程度110更多晚期癌症与腹水和腹腔内腹膜癌病相关；要确认卵巢癌的诊断，必须进行组织活检。
一名IV期卵巢癌患者的CT扫描。一|左右胸膜积液。b条|腹膜癌病。c（c）|大量腹水和腹腔肝移植。
暂存。
卵巢癌的病理评估和肿瘤分期是基于初始诊断时对肿瘤的外科评估，包括淋巴结切除、组织活检和腹腔积液，并使用国际妇产科学联合会（FIGO）分期系统(). 随着对常见的、苗勒氏衍生的、多中心起源的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的接受，分期系统最近发生了变化，这些癌症应使用一个系统进行分组111最新的FIGO分期系统还有其他三个显著特征：根据卵巢包膜破裂和恶性腹水（腹水中存在肿瘤细胞）的机制，对IC期肿瘤进行了细分，IIC期已被排除，III期的定义更明确，包括转移瘤的大小以及淋巴结的转移。此外，对III期进行了重新分类，以说明无腹膜癌的淋巴结转移患者与腹膜癌患者的临床结果差异112，113此外，第四阶段又进一步分为第IVA阶段和第IVB阶段。FIGO分期系统建议在手术报告和/或最终病理报告中说明原发肿瘤部位（卵巢、输卵管或腹膜）和组织学分级111.
表3|
| FIGO阶段 | 描述 | 相应的TNM阶段 |
|---|
| 我 | 局限于卵巢或输卵管的肿瘤 | T1类 |
| IA公司 | 肿瘤局限于一个卵巢（卵巢囊完整）或输卵管；卵巢或输卵管表面无肿瘤；腹水或腹腔冲洗液中无恶性细胞 | T1a类 |
| IB公司 | 肿瘤局限于双侧卵巢（卵巢囊完整）或输卵管；卵巢或输卵管表面无肿瘤；腹水或腹腔冲洗液中无恶性细胞 | T1b类 |
| 集成电路 | 肿瘤局限于一个或两个卵巢或输卵管，具有以下任一C亚期：IC1：术中手术溢出 IC2：术前包膜破裂或卵巢或输卵管表面肿瘤 IC3：腹水或腹腔冲洗液中的恶性细胞
| T1c类 |
| 二 | 肿瘤累及一侧或双侧卵巢，或盆腔延伸至盆腔边缘以下的输卵管，或原发性腹膜癌（Tp） | T2段 |
| 国际投资协会 | 在子宫和/或输卵管和/或卵巢上延伸和/或植入肿瘤 | T2a型 |
| 国际投资银行 | 肿瘤延伸至其他盆腔腹腔组织 | T2b型 |
| 三 | 肿瘤涉及一个或两个卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，细胞学或组织学证实其扩散至骨盆外腹膜和/或转移至腹膜后淋巴结 | T3航站楼 |
| IIIA公司 | 腹膜后淋巴结转移，有或无盆腔外微小腹膜受累 | T1、T2、T3aN1 |
| IIIA1：仅腹膜后淋巴结阳性（经病理证实） |
| •IIIA1（i）：最大直径可达10 mm的转移 | T3a/T3aN1 |
| •IIIA1（ii）：最大尺寸转移>10mm |
| IIIA2：显微镜下盆腔外（盆腔边缘以上）腹膜受累，有或无腹膜后淋巴结阳性 | T3a/T3aN1 |
| IIIB类 | 盆腔外最大尺寸达2 cm的宏观腹膜转移，有或无腹膜后淋巴结转移 | T3b/T3bN1 |
| IIIC公司 | 盆腔外最大尺寸大于2 cm的宏观腹膜转移，有或无腹膜后淋巴结转移（包括肿瘤延伸至肝和脾包膜，无任何器官实质受累） | T3c/T3cN1 |
| 四、 | 远处转移，不包括腹膜转移 | |
| | 任意T、任意N或M1 |
妇科肿瘤学家对卵巢癌的手术分期已被证明优于非肿瘤学（普通）外科医生，患者预后也一样114–116事实上，准确分期的问题是相关的；一项研究发现，只有54%的卵巢癌患者得到了由妇科肿瘤学家确定的正确分期117当患者由非妇科肿瘤学家（如普通外科医生或普通妇科医生）进行手术时，86%的患者没有看到膈膜，68%的患者未对大网膜进行活检117这意味着癌细胞通常在膈肌、盆腔腹膜、腹膜液和网膜中被忽略。
筛选
目前的筛查策略没有影响卵巢癌患者的生存率。建立成功的卵巢癌筛查策略具有挑战性，因为这不是一种常见疾病，并且包括一系列组织学亚型，每种亚型具有不同的生物学和临床特性。例如，LGSC患者的总体预后明显好于恶性程度更高的恶性肿瘤患者，可能需要不同的筛查策略81.
考虑到CA125水平仅在50%的I期卵巢癌中增加，并且在良性疾病中也可能增加，如子宫肌瘤、卵巢囊肿和其他疾病，如肝脏疾病和感染，单独使用时，CA125血液测试不是一种有效的筛查测试118，119在HGSC中最常见的是CA125水平升高，而在其他非血型亚型中CA125水平降低120CA125血液检测和放射成像（如经阴道超声检查）的结合已被评估为一种筛查策略。PLCO癌症筛查试验是检验这种组合的最大研究之一121共有78216名55-74岁的女性参与。将女性随机分为两组，每组人数大致相等，接受年度筛查（包括6年的CA125年度检测和4年的经阴道超声检查）或常规护理（无CA125年度或经阴道超声检测，但可以进行双手检查和卵巢触诊）。筛查组有212名女性（5.7/1000人年）被诊断出卵巢癌，而常规护理组有176名女性被诊断出了卵巢癌（4.7/10000人年）（比率：1.21；95%CI:0.99-1.48），两组的癌症分期分布相似（三期和四期癌症占两组癌症的近80%）。此外，筛查未发现总死亡率显著降低（筛查组每10000名女性死亡3.1例，常规护理组每10000人年死亡2.6例；死亡率为1.18（95%CI:0.82-1.71））。
尽管CA125检测单独作为筛查标记被认为无效，但UKCTOCS研究评估了CA125水平的纵向测量值，用于卵巢癌筛查，该算法称为“卵巢癌风险算法”（ROCA）10在本研究的一个分支中，ROCA是主要的筛查方式，经阴道超声作为基于CA125水平的二级筛查措施。ROCA对纵向CA125数据进行了解释，并将女性分为正常组（年度筛查）、中等组（3个月内重复进行CA125检测）和风险增加组（6周内重复进行CA 125检测和经阴道超声检查）。在正常风险女性中，年度筛查使用经阴道超声作为主要检查，然后根据超声结果将患者分为三组：正常（年度筛查）、不满意（3个月内重复）和异常（6周内用高级超声检查仪进行扫描）。在这项研究中，202638名女性被随机分为三组（基于ROCA筛查、单独超声筛查或不筛查），并进行了中位数11.1年的随访10组间诊断为卵巢癌的女性比例相似（0.6–0.7%），但ROCA筛查组较低阶段（I–IIIA期）的患者比例高于未筛查组(P（P）< 0.0001). 然而，ROCA组患者与接受经阴道超声检查的患者之间没有差异(P（P）=0.57）。死亡率在任何组之间都没有显著降低，因此，ROCA试验目前不能被推荐作为卵巢癌的筛查策略；为了了解这种筛查策略的长期潜力，有必要对这项研究进行进一步跟踪。
人类附睾蛋白4（HE4；也称为WFDC2）也被测试为用于卵巢癌筛查的潜在生物标记物122一项系统性审查报告，与CA125相比，HE4的敏感性、特异性和似然比更好，但这尚未在筛查策略中进行分析123其他新型标记物在卵巢癌筛查中的应用正在研究中，包括子宫灌洗液或巴氏涂片的DNA分析第53页突变124.
预防
如上所述，输卵管切除术作为一种预防技术受到青睐，因为一些卵巢癌患者的输卵管中存在前体病变。然而，没有进行随机前瞻性研究来确定输卵管切除术后风险降低的益处或证据125–127.
妇科肿瘤学会预防卵巢癌的指南和建议，以及其他指南和建议，建议所有患有侵袭性卵巢癌的女性（无论家族史、组织学或年龄）都应该接受基因检测和基因咨询。该测试的目的是评估女性是否存在高风险基因，该基因可能会增加个人及其家庭成员的风险，并对结果和治疗管理产生影响128，129此外，妇科肿瘤学会指南建议对患有卵巢癌的遗传风险增加（即高危基因中存在种系突变）的35-40岁女性进行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术，以及对女性接受风险降低手术的年龄进行个性化128此外，妇科肿瘤学协会指南要求并建议高危女性在降低风险的双侧输卵管-卵巢切除术后对整个卵巢和输卵管进行显微镜检查，以排除早期浸润性癌症88–90，128.
具有生殖系的特定年龄组个体的卵巢癌年风险BRCA公司据估计，突变和完整的卵巢有助于指导临床医生和患者确定降低风险的双侧输卵管卵巢切除术的适当时机130在一项研究中，降低风险的输卵管卵巢切除术降低了患有卵巢癌的女性的卵巢癌风险BRCA公司突变80%。降低风险的双侧输卵管卵巢切除术的时机很重要，因为45岁以下女性进行手术与心血管疾病、骨质疏松症和骨质减少的风险增加有关；这些患者（如果他们没有患乳腺癌）应该考虑雌激素替代，但雌激素治疗的益处、潜在风险或最佳持续时间尚未确定128.
未知重要性的变体出现在巴西航空公司1和白细胞介素2，以及其他与卵巢癌相关的高危基因，但这些变异对卵巢肿瘤发生的影响目前尚不清楚131对于被诊断患有这种疾病的女性来说，重要性未知的变异代表着两难境地，因为这些变异具有未知的癌症风险，这意味着无法准确地向患者及其家人咨询降低风险和预防性手术。
管理
在最初诊断时，患者面临着获得适当医疗和快速做出复杂护理决策的挑战。医生的选择会影响结果116，132以及遵守护理标准指南133，134; 由妇科肿瘤学家进行的手术比由非妇科肿肿学家（如普通外科医生）进行的手术具有更好的结果和生存率。
卵巢癌治疗的主要目的是最大限度地控制癌症并尽可能长时间缓解疾病症状。由妇科肿瘤学家进行的手术是大多数卵巢癌患者的主要治疗方法。手术范围取决于癌症分期和患者因素；例如，患有晚期癌症的女性可能会接受双侧卵巢切除术，但患有低风险I期癌症（如粘液组织学）的女性和希望保留生育能力的年轻女性可能只会接受受累卵巢的单侧卵巢切除术。手术细胞减少结果通常被称为次优（即任何病灶大小≥1cm（R2切除））、最佳（即<1cm的残余癌（R1切除））或没有残余肉眼可见疾病的证据（R0切除）。新的研究只有在宏观上完全切除肿瘤的情况下才能确定最佳的手术效果。与术后残留可见疾病的患者相比，术后宏观完全切除（R0）患者的预后有显著改善，如总生存率和无进展生存率（PFS）135，136例如，在一项研究（GOG 182）中，三期或四期卵巢癌患者的细胞减灭效果最佳，R1患者的预后比没有证据表明铂类化疗后残留宏观疾病（R0）的患者差。然而，与次优细胞减少患者相比，最佳细胞减少患者的中位PFS和总生存率明显更好135–137.
新诊断卵巢癌
初级手术。
新诊断的卵巢癌患者的主要治疗方法是初次手术减细胞术(). 手术的主要目标是实现播散性癌的宏观完全切除，通常需要复杂的手术技术，包括整体切除肠道、子宫和附件肿块，以及腹膜切除术。在某些情况下，可能需要结肠镜和/或上消化道镜来排除原发性胃肠道癌而非原发性卵巢癌的可能性。对于高危早期卵巢癌患者或II期和IIIA期疾病患者，系统性盆腔和主动脉旁淋巴结清扫也是必要的，因为淋巴结转移意味着疾病处于较高阶段，预后较差，需要不同的治疗策略。与NACT相比，在化疗前确定最佳手术方法并确定手术的适宜性至关重要。如果要使用NACT，则需要在开始化疗之前进行活检，以确认病理学与卵巢、输卵管或腹膜原发癌一致。
卵巢癌的肿瘤负担。一|手术切除一名63岁双侧晚期高级别浆液性癌患者的卵巢肿瘤。b条|患者患有双侧HGSC和腹膜癌病，并累及肠表面。c（c）|手术切除位于肝脏表面的浆膜肿瘤植入物。
辅助化疗。
对早期卵巢癌患者使用以铂为基础的辅助化疗的建议取决于癌症分期、级别和组织学。许多I级、I期癌症患者术后不接受化疗，但那些级别较高（II级或以上）和/或特定组织学（如HGSC和透明细胞癌）的患者接受辅助性系统性铂类化疗138事实上，一些一线辅助性全身化疗策略已导致新诊断的晚期卵巢癌患者的总体生存率提高，包括在以铂为基础的化疗药物中添加紫杉醇，腹膜内顺铂在最佳细胞减灭癌患者中的应用及每周剂量密集的紫杉醇治疗代替每3周给药10，139–141.
研究检查了不同组合治疗对优化辅助化疗的疗效，包括联合使用以铂为基础的化疗药物（顺铂和卡铂）、紫杉醇（紫杉醇和多西他赛）、抗血管生成药物（贝伐单抗、尼替达尼、曲巴尼和帕佐帕尼）和其他药物（聚乙二醇化脂质体阿霉素和吉西他滨）().
表4|
| 书房 | 武器 | 评论 | 参考 |
|---|
| 辅助治疗 |
| GOG 111公司 | IV顺铂和环磷酰胺 | | 11 |
| 静脉注射顺铂和紫杉醇 |
| 前卵巢3 | 静脉注射顺铂和紫杉醇 | | 13 |
| 静脉注射卡铂和紫杉醇 |
| GOG 158号 | 静脉注射顺铂和紫杉醇 | | 14 |
| 静脉注射卡铂和紫杉醇 |
| GOG 182号机组 | 静脉注射卡铂和紫杉醇 | | 12 |
| 其他铂基倍频器 |
| SCOTROC公司 | 静脉注射卡铂和紫杉醇 | | 15 |
| 静脉注射卡铂和多西他赛 |
| GOG 172号机组 | 静脉注射顺铂和紫杉醇 | | 139 |
| IP顺铂和紫杉醇以及IV紫杉醇 |
| JGOG 3016标准 | 每21天静脉注射卡铂和紫杉醇 | | 140，141 |
| 每21天静脉注射卡铂，每周注射紫杉醇（剂量密集方案） |
| GOG戈格252 | IP顺铂、IV和IP紫杉醇和贝伐单抗 | | 221 |
| IP卡铂，每周静脉注射紫杉醇和贝伐单抗 |
| 静脉注射卡铂，每周静脉注射紫杉醇和贝伐单抗 |
| MITO-7型 | 每周卡铂和每周紫杉醇 | | 222 |
| 卡铂和紫杉醇每3周一次 |
| MITO-2型 | 卡铂和紫杉醇 | | 223 |
| 卡铂和聚乙二醇化脂质体阿霉素 |
| 新辅助治疗 |
| EORTC公司 | 术前手术后化疗 | | 145 |
| NACT，间期细胞减少手术，然后完成化疗 |
| 基荷（Kehoe）等。 | 术前手术后化疗 | | 146 |
| NACT，间期细胞减少手术，然后完成化疗 |
| 在化疗中添加抗血管生成药物并用作维持治疗 |
| GOG 218型 | 卡铂、紫杉醇和贝伐单抗联合贝伐单单抗维持治疗 | | 142 |
| 卡铂、紫杉醇和贝伐单抗与安慰剂维持 |
| 卡铂、紫杉醇和安慰剂及安慰剂维持 |
| 图标7 | 卡铂、紫杉醇和贝伐单抗联合贝伐单单抗维持治疗 | | 143 |
| 卡铂和紫杉醇 |
| GOG 262公司 | 静脉注射卡铂和紫杉醇，每21天一次，有或没有贝伐单抗 | 剂量密集型和21天给药的意向治疗患者的PFS无差异 接受剂量密集治疗的患者与未服用贝伐单抗的每21天接受一次剂量治疗的患者相比，PFS增加 在接受贝伐单抗治疗的患者中，与每3周服用一次紫杉醇相比，每周服用一次紫杉醇并没有显著延长PFS
| 224 |
| 每21天静脉注射卡铂，每周静脉注射紫杉醇，含或不含剂量密集型贝伐单抗 |
| {“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00866697”，“term_id”：“ncT0086669”}}NCT00866697号 | 静脉注射铂和紫杉烷化疗，然后维持安慰剂 | | 153 |
| 静脉注射铂和紫杉烷化疗，然后维持帕佐帕尼 |
| 在化疗中添加抗血管生成药物并用作维持治疗（续） |
| AGO-OVAR 12年 | 卡铂和紫杉醇 | | 225 |
| 卡铂和紫杉醇与硝苯地平 |
| {“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT01493505”，“term_id”：“NC T0149350”}}NCT01493505型 | 卡铂和紫杉醇 | | 108 |
| 卡铂和紫杉醇联合曲巴尼 |
2011年，基于ICON7和GOG 218研究中PFS的改善，欧洲药物管理局（EMA）批准贝伐单抗作为卡铂和紫杉醇化疗和维持治疗的补充用于新诊断的晚期卵巢癌患者(). 对亚最佳细胞减灭IIIC期或IV期癌症患者的ICON7研究的回顾性分析显示，在卡铂和紫杉醇骨架中添加贝伐单抗，总体生存率提高，但在参与ICON7或GOG 218研究的意向治疗人群中，未观察到总生存率的改善142–144尽管贝伐单抗已在欧洲上市，但尚未在美国批准用于患者，这使得针对新诊断卵巢癌和复发性卵巢癌的协同试验设计具有挑战性。
国家统计局。
NACT包括卡铂和紫杉醇三个周期，然后是间隔期（即化疗周期之间）手术细胞减少和术后附加化疗，共六个化疗周期。NACT是卵巢癌前期手术细胞减少的一种可能的替代治疗方法，特别是对于那些病得太重而无法进行初次手术的患者，或者如果癌症负担太大而无法进行宏观完全切除的患者。两项试验表明，一线手术加辅助化疗的结果与NACT加手术和术后化疗的结果相似，发病率和死亡率较低，但PFS和接受NACT组的总体生存率相似145，146第一项研究的数据表明，NACT加间隔细胞减灭术并不亚于原发性细胞减灭手术加化疗，两组患者的PFS（12个月）或总生存期（29-30个月）没有显著差异145第二项研究（CHORUS）针对晚期III期或IV期癌症患者，随机分为原发性细胞减少手术和化疗（由卡铂和紫杉醇或卡铂单独组成）或NACT（三个周期）接受NACT组（24.1个月）和接受预先手术组（22.6个月；危险比（HR）：0.87；95%置信区间：0.72–1.05）146此外，两组的PFS相似：NACT组为12个月，而初次手术组为10.7个月（HR:0.91；95%CI:0.76–1.09）。然而，NACT组的术后死亡人数低于前期手术组146.
一些医疗中心正在测试诊断性腹腔镜手术算法的使用，以确定肿瘤可切除性，并确定适合一线细胞减少手术的患者与适合NACT的患者；然而，目前尚未建立有效的术前仪器147关于NACT最合适的候选者的确定以及NACT是否诱导前期铂耐药性的争议仍然存在。因此，对于手术后NACT与术前手术后辅助化疗的等效性缺乏普遍共识148此外，一些小组认为，上述NACT与预先手术细胞减少的随机试验中使用的总生存率和PFS结果145，146与其他试验相比，初级手术对照组的完全切除率较低，尤其是在CHORUS研究中146，149.
NACT后的维持治疗。
维持治疗的目的是延长有临床意义的生存终点，如PFS，并保持患者的生活质量。对以铂为基础的化疗后维持治疗的应用进行了调查和综述150，151完成NACT后，对卵巢癌患者进行了每月紫杉醇治疗（持续3个月或12个月）的评估152; 紫杉醇治疗12个月与治疗3个月相比，总体生存率没有改善，但12个月组与3个月组相比，PFS更长。然而，由于每月持续服用紫杉醇12个月会产生不良反应（例如脱发和周围神经病变），因此在以铂为基础的化疗后使用紫杉醇进行维持治疗并不常见；目前，以铂为基础的化疗完成后的护理标准是仅进行观察138.
帕佐帕尼也被研究用于维持治疗，导致PFS增加，但总体生存率没有改善153帕佐帕尼还与显著的毒性特征相关，如疲劳、胃肠道毒性（如恶心和/或腹泻）、高血压和骨髓抑制153根据GOG 218和ICON7结果，贝伐单抗在欧洲被批准作为初始铂类药物加紫杉烷和贝伐单单抗化疗后的维持治疗。
复发性疾病
监测复发情况。
>80%的晚期卵巢癌患者将经历原发癌复发。复发性卵巢癌通常是不可治愈的，但也存在罕见的例外情况，例如患有孤立转移癌的患者，在接受二次细胞减少性手术或局部放射治疗后，可以完全切除肿瘤。
许多复发性卵巢癌患者在复发时无症状，因此，复发性卵巢癌症最常见的检测指标是CA125水平的升高；该检测对复发检测的敏感性和特异性分别为~60%至94%和~91%至100%154，155CA125水平在初始治疗完成后进行监测，但有关CA125频率和卵巢癌患者临床监测的指南因不同的指南而改变154，155妇科肿瘤学协会建议，卵巢癌初始治疗后，每3个月对患者进行一次临床症状回顾和体检，并进行可选的CA125检测和放射成像（CT、PET或MRI）怀疑复发的患者（如CA125水平升高、临床检查结果和/或可疑症状的患者）155相反，国家综合癌症网络指南建议在治疗后2年内每2-4个月随访一次，包括测量CA125水平；如果怀疑卵巢癌复发，应进行放射成像138.
应与所有完成治疗的患者讨论疾病检测的局限性和CA125的作用。应提供足够的临床信息，以明确诊断癌症复发，包括CA125水平升高、癌症的放射学证据、体检证据、与疾病负担相关的症状和/或阳性活检。除非患者正在参加临床试验，否则在缺乏其他临床指标的情况下CA125水平升高通常不是开始治疗的原因。一些患者在最初诊断或卵巢癌复发时可能没有CA125水平升高，这使得CA125测试在用于复发癌时用处不大。在这些患者中，HE4等替代性生物标记物和/或间隔放射成像的使用可能用于监测复发性癌症，但这需要进一步评估。尽管使用了CA125水平的测量来早期检测复发，但并没有显示出可以改善复发性疾病患者的预后。在一项研究中，与延迟治疗（直到出现疾病进展的临床症状）相比，复发性卵巢癌的早期治疗（根据在没有临床症状的情况下CA125水平升高进行诊断）没有观察到患者生存率的改善156由于累积患者所需的时间较长（近10年），缺乏预先确定的后续治疗方法，以及缺乏通过临床试验获得新的治疗方法（如贝伐单抗）和其他药物，或二次细胞减少手术的潜在用途，该试验受到了批评157.
治疗方案
在确诊复发性卵巢癌后，在决定合适的治疗方案之前，应考虑几个因素，包括疾病负担水平（例如有症状与无症状的癌症以及转移位置），以往治疗中出现的并发症（如周围神经病变、全血细胞增多症和/或药物过敏反应）、临床试验的可用性、铂敏感性程度、终末器官功能、患者的表现状态，以及患者的愿望和目标。复发性卵巢癌的治疗变得更加复杂，肿瘤学家考虑到肿瘤组织学和潜在的BRCA公司鉴于最近美国FDA和EMA批准了PARP抑制剂olaparib。对于患有长PFI且复发性癌症（例如位于一个部位的癌症，如脾脏或孤立淋巴结）的患者，可以考虑进行二次手术减少细胞，虽然荟萃分析并没有证明这种手术有任何益处158一项随机试验（GOG 213）正在进行中，研究二次手术细胞减少治疗铂敏感复发性卵巢癌的疗效159德国AGO研究小组已经证明，只有在二次细胞减少术后无残留癌的患者中，才有潜在的生存益处160本研究还建立了一个术前临床评分，以预测二次细胞减少术后最佳结果的目标人群，包括腹水量（<500 ml）和一次手术结果（宏观无瘤）。基于这些发现，进行了一项前瞻性研究（DESKTOP-试验III），以比较接受细胞减少手术和以铂为基础的化疗的铂敏感复发性卵巢癌患者与仅接受化疗的患者的总体生存率，预计结果将于2017年出现（REF）。161).
复发性卵巢癌分为铂敏感型和铂耐药型。然而，医学研究所呼吁改进复发性卵巢癌的分类系统，因为目前的分类没有反映BRCA公司女性铂耐药癌症患者的治疗反应及不同治疗反应的现状162此外，一些团体呼吁降低PFI的重要性，因为该定义存在缺陷，没有普遍接受的客观定义，而是纳入了关键疾病参数，如分子特征（例如BRCA公司突变）、免疫学特征和肿瘤组织学163.
铂敏感疾病。
对于对铂敏感的复发性卵巢癌患者，护理的标准是重复使用基于铂的方案138然而，再次使用以铂为基础的化疗与潜在的危及生命的铂类药物过敏的发展有关164对铂敏感的复发性癌症患者使用铂双剂的反应率约为50%138，165–167，尽管PFI的长度随着后续铂的使用而减少168.正在研究各种联合疗法治疗对铂敏感的卵巢癌()包括紫杉醇和卡铂165卡铂和聚乙二醇化脂质体阿霉素166卡铂和吉西他滨167在对铂敏感的复发性卵巢癌患者中，与单药铂相比，以铂为基础的联合用药可以改善预后165.
欧洲批准的治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的疗法包括贝伐单抗（与卡铂和吉西他滨联合使用）和曲贝替丁（一种与DNA结合的药物，导致细胞周期停滞和凋亡）167卡铂和吉西他滨获准在美国使用。由于毒性问题，特拉贝丁最终未获准在美国使用；该药物的副作用包括骨髓抑制、疲劳和胃肠道并发症（如恶心、呕吐和腹泻），以及肝酶水平升高。
奥拉帕布已被EMA批准作为对铂敏感的卵巢癌的维持治疗，在对生殖系或肿瘤患者进行以铂为基础的化疗反应和完成后BRCA公司突变。然而，加速批准奥拉帕林作为生殖系患者的维持治疗BRCA公司FDA肿瘤药物咨询委员会拒绝了突变，因为缺乏证据支持整体生存率的改善；第三阶段验证性研究（SOLO2）的最终结果可能会影响FDA未来的决定169，170尽管如此，美国食品药品监督管理局已加快批准奥拉帕尼作为一种单一药物用于生殖系患者BRCA公司不管铂类药物的敏感性如何，至少接受过三种化疗的突变170与单独治疗对铂敏感的复发性卵巢癌相比，olaparib和cediranib联合治疗显示PFS改善()，两项针对铂耐药性和铂敏感性复发性疾病的III期试验正在进行中。
耐铂疾病。
在AURELIA试验结果公布后，FDA和EMA均批准了对铂耐药癌症患者使用贝伐单抗，并在第一个铂耐药设置中每周使用一次paclit axel、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康治疗171，172。尽管前景看好，但在卵巢癌患者中使用贝伐单抗时应小心，因为存在严重不良反应的风险，例如胃肠道穿孔173高血压、蛋白尿和瘘管形成。其他可用于治疗耐铂卵巢癌的单一药物包括吉西他滨、依托泊苷和长春瑞滨138其有效率高达10-15%，中位PFS约为3-4个月。对复发性卵巢癌进行研究的抗血管生成药物包括尼替达尼、曲巴尼、舒尼替尼、卡波佐丁尼和塞地拉尼174，175值得注意的是，西地拉尼对铂耐药和铂敏感的复发性卵巢癌均具有单药活性176与铂类化疗联合使用可增加PFS，也可用于对铂敏感的复发性癌症患者的维持治疗177此外，在两项积极累积的第三阶段研究（GY004和GY005（REFS178，179).
最终，复发性卵巢癌的治疗应针对患者进行调整，以防止先前存在的不良反应恶化，如骨髓抑制和神经病变，并尊重患者的意愿，避免其他不良反应，如脱发和胃肠道并发症。
生活质量
任何危及生命的疾病的诊断，加上治疗的急性和长期不良影响，都可能与生活质量领域的降低有关，包括身体、功能、情感、性、社会和职业健康。此外，在卵巢癌初步诊断后的几天到几周内，需要做出大量的医疗决定，这可能会增加患者的情绪压力。对这些问题的反应各不相同；例如，一些患者在诊断出卵巢癌后可能会重新评估他们对人际关系、工作和日常生活的态度180.
尽管目前的治疗进展使更多卵巢癌患者有了活得更长的前景，但如果要提高生活质量和寿命，最大限度地减少和/或改善与治疗相关的不利影响是至关重要的。试验中PFS或总生存率的改善可能会激发临床科学家的兴趣，但对出现治疗相关不良反应的患者来说价值不大；因此，许多III期研究将标准化、有效的生活质量测量（通常称为患者报告结果（PRO）终点）纳入研究181，182.PRO很重要，因为临床试验期间收集的不良事件数据的有效性受到越来越多的质疑；一些研究表明，疾病的症状和治疗的不良反应往往被低估、报告不足，从而导致治疗不足183事实上，患者报告的不良反应（如疲劳、恶心、呕吐、便秘、脱发、食欲减退和疼痛）比使用不良事件通用术语标准或代理评分法的临床医生和护士更早、更频繁且更严重183量化卵巢癌患者面临的生活质量问题需要构建良好、可靠的PRO指标，这些指标需要成为III期研究的重要组成部分。FDA和EMA都有关于PRO仪器的明确指南，这些仪器可用于进行健康技术评估，定义为患者报告的结果，无需第三方干预，并且使用适当的心理测量方法构建184一个关键问题是，PRO测量应在试验开发之前和期间确定，患者参与其生产。用于卵巢癌的PRO措施包括通用、肿瘤特异性、治疗特异性或症状特异性措施185–187并包括面对面的面试时间表188，生活质量调查问卷186，187，189–191满意度量表和患者偏好方法192例如，PRO可能包括一系列与各种症状严重程度相关的问题，如GY004试验中使用的能量不足、疼痛、不适、性功能障碍、感觉不适、失眠、出汗、肠道控制和便秘。
需要在临床试验中使用经验证的仪器进行彻底监测，以汇编问题的轨迹和严重程度的数据库，例如治疗的不利影响和情绪困扰，从而更好地评估治疗的益处和危害，同时也为更多的研究建立了案例，以开发减少不良反应的治疗方法。临床试验的传统终点（如PFS和总生存期）需要与公共科研机构整合，以提高质量和寿命。
见解
现在是卵巢癌研究的一个非常令人兴奋和充满希望的时期，但在早期检测、识别患卵巢癌风险较高的女性、克服铂类耐药性和对其他治疗的耐药性以及制定合理的免疫治疗策略方面仍然存在挑战。
随着基因组学领域产生更多关于卵巢癌的遗传信息，除了患者的基因型和测序成本降低外，了解卵巢癌的病理生理学和治疗学的基本原理设计也将向前发展。事实上，国家综合癌症网络遗传学指南以及几个欧洲组织已经推荐了通用种系BRCA公司对所有诊断为卵巢癌的女性进行突变筛查。对患有卵巢癌的女性进行筛查，将有助于确定高危家庭成员和患者患其他类型癌症的风险，从而为患者和受影响家庭成员实施降低风险的手术。此外，基因检测的范围，包括包括除巴西航空公司1和白细胞介素2，并将有助于我们理解卵巢癌形成的遗传学基础及其生物学。提高对卵巢癌不同组织学亚型基因组学的了解将是未来几年的一个重要目标，以促进对与该疾病相关的风险因素的了解，以及制定预防和治疗策略。
早期检测工作前景看好，ROCA检测表明，与未检测相比，早期卵巢癌的检出率有所提高。然而，UKCTOCS研究结果并没有显示使用ROCA测试的总体生存优势，因此目前不存在筛查测试。此外，进一步研究阐明了未知重要变异体在两者中的作用BRCA公司基因和其他相关基因（例如BRIP1公司和RAD51系列)在发生卵巢癌的风险中，适当推荐降低风险的手术至关重要。
其他降低风险的努力，包括手术技术，如双侧输卵管切除术，并非针对高危人群，而是针对一般风险人群，正在进行中。了解各种类型卵巢癌的发病机制，例如HGSC的前体STIC病变，对于正确使用外科干预措施预防卵巢癌至关重要。共识声明呼吁根据具体病理结果建立HGSC起源地定义的统一标准193.
新兴疗法
未来治疗卵巢癌的前景广阔，包括PARP抑制剂和抗体-药物结合物。PARP抑制剂，最初是奥拉帕林，在复发性卵巢癌中显示出高达30%的单药应答率，在患有卵巢癌的患者中活性最高BRCA公司突变与铂敏感疾病194–196其他对卵巢癌具有单药活性的PARP抑制剂（如尼拉帕立布、鲁卡帕立布和维利帕里布）正在进行第三阶段研究，例如，用于对铂敏感的复发性卵巢癌患者对基于铂的化疗有反应后的维持治疗197，198(). 最近，FDA根据ARIEL2试验的结果授予Rucaparib突破性地位（以加速药物的开发和审查）199在第三阶段研究中，Veliparib与卡铂和紫杉醇一起被添加到NACT设备中，用于治疗新诊断的晚期卵巢癌，此外还被用作维持治疗200.
表6|
| 例子 | 目标 | 评论 | 参考 |
|---|
| 抗血管生成药 |
| 贝瓦齐祖马 | 血管内皮生长因子 | 铂耐药和铂敏感肿瘤的单药活性 | 173–176，178，179 |
| 西地尼布 | VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3 |
| PARP抑制剂 |
| 奥拉帕尼 | PARP项目 | Olaparib已被欧洲药物管理局批准用于治疗铂敏感性复发性癌症作为维持治疗，并被美国FDA批准用于治疗生殖系女性复发性卵巢癌BRCA公司突变，并且之前至少接受过三次化疗 | 170，178，179，194–199，229，230，232–236 |
| 鲁卡帕里布 | PARP项目 | 单一代理活动BRCA公司-突变型和野生型卵巢癌 |
| 维利帕里布 |
| 尼拉帕里布 |
| 免疫疗法 |
| 尼沃单抗 | 程序性细胞死亡蛋白1 | 有效率15%，疾病控制率50% | 237 |
| 彭布罗利珠单抗 | 程序性细胞死亡蛋白1 | 11.5%的有效率和23.1%的患者病情稳定 | 238 |
| 阿维鲁单抗 | 程序性细胞死亡1配体1 | 风险降低10.7%，疾病控制率54.7%；两名患者的组织学检查显示有客观的反应率 | 239 |
| 易普利姆玛 | 细胞毒性T淋巴细胞4 | 结果待定 | 240，241 |
| 抗体-药物偶联物 |
| IMGN853公司 | 叶酸受体-a | 有希望的初步数据 | 209 |
| 组合 |
| 奥拉帕里布和塞迪拉尼布 | PARP、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3 | 对铂耐药和铂敏感复发性卵巢癌正在进行两项III期研究 | 178，179 |
| 彭布罗单抗和尼拉帕利 | 各种 | 结果待定 | 206 |
| BKM120或BYL719和olaparib | 各种 | BKM120和olaparib达到的最大耐受剂量；这种组合具有抗癌活性 | 205 |
认识到单一药物生物治疗的效果已达到治疗平台，一种有希望的方法是开发生物制剂组合（抗血管生成药、PARP抑制剂和免疫治疗剂）201–204这种策略将针对多种致癌途径或机制，由于其基因组的复杂性，可能对HGSC特别有效。其他组织学亚型，如透明细胞癌，可能存在同源重组缺陷，如ARID1A公司和PIK3CA公司也可能有临床反应。此外，生物组合的优点是包括具有非重叠副作用的药物，这些药物可能会降低治疗相关的毒性。
根据患者衍生异种移植模型的临床前证据，正在研究将PARP抑制剂与针对PI3K通路的靶向治疗结合。PARP抑制剂和例如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂、免疫治疗剂和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂的组合205，206，也正在评估中。PARP抑制剂与化疗相结合已经被证明具有挑战性，因为这两种疗法都有重叠的骨髓抑制作用。
治疗复发性卵巢癌的免疫疗法策略研究正在进行中207在复发性疾病中测试了几种免疫检查点抑制剂(). 目前，使用免疫疗法治疗新诊断卵巢癌或复发卵巢癌的最佳策略仍存在许多问题，但一些研究正在计划之中。化疗和免疫治疗或两种免疫治疗药物的联合应用正在调查中。例如，与单独使用nivolumab相比，nivolumab和ipilimumab（已显示对黑色素瘤有效）正在进行研究，结果尚待确定208需要进行更多研究，以了解通过使用生物标记物选择最佳免疫治疗，肿瘤微环境对肿瘤生长的影响，以及确定最佳和最有效的治疗剂和组合。
抗体-药物结合物显示出单剂活性。一种抗体-药物偶联物，IMGN853，以叶酸受体-α为靶点，与一种高效的maytansoid相连，该类物质以微管为靶点并抑制微管动态不稳定性，诱导细胞周期阻滞和细胞死亡209IMGN853在耐铂复发性卵巢癌患者中显示出令人印象深刻的单药活性。
卵巢癌治疗管理的另一个策略是取代突变TP（转移定价）53使用基因治疗，以及抑制MDM2（通过小分子调节p53水平的连接酶）。然而，第53页使用腺病毒载体进行基因治疗的成功率有限，部分原因是所用方法的毒性210，211针对携带突变的肿瘤的其他新兴疗法第53页包括COTI-2，它被认为能诱导突变型p53的“野生型”构象改变，目前正在临床试验中212.
肿瘤组织学的重要性。
随着对卵巢癌由几个组织学和分子学上不同的亚型组成这一认识的加深，某些类别的治疗药物具有组织学上的特异性作用机制，例如用于治疗HGSC的PARP抑制剂和用于治疗LGSC的MEK抑制剂。已证明MEK抑制剂selumetinib在LGSC中的活性213; 目前正在进行临床试验，比较MEK抑制剂与化疗对复发性LGSC的治疗效果，包括比尼米替尼（也称为MEK162）与医生选择的化疗药物的比较（MILO研究）214然而，根据计划中的中期分析显示，PFS的HR超过了预先确定的无效边界，MILO研究因无效而终止。另一项评估MEK抑制治疗LGSC的研究是在复发或进展性LGSC患者中研究曲美替尼（也称为GSK 1120212）215，但由于药物供应问题，该研究已暂停。
药物批准。
开发卵巢癌新疗法的一个挑战是FDA和EMA的批准机制。整体生存率的改善需要监管部门的批准，但在卵巢癌中很难证明；对此的解释尚不完全清楚，但可能包括在疾病进展后使用活性研究药物，这会稀释活性药物对总体生存率的影响，但不会影响PFS216，217此外，缺乏临床试验合格性的组织学亚型分类可能会稀释某些治疗药物的疗效，例如贝伐单抗，也因为目前没有生物标记物来选择接受这种治疗的患者。一些团体呼吁在PFS方面取得显著改善，再加上证明治疗益处的PRO措施，以此作为批准药物的理由；贝伐单抗和olaparib的批准是由于PFS、生活质量、反应持续时间或反应率的改善；然而，基于PRO的批准很少218，219后续治疗之间的时间间隔（即第二次PFS）或穿刺或胸腔穿刺程序之间的时间也可能是衡量患者从特定治疗中获益的重要指标。公共科研机构应该是任何III期研究的重要组成部分，尤其是那些用于卵巢癌治疗的潜在监管批准的测试试剂。
致谢
U.A.M.得到了卵巢癌研究基金会、乳腺癌研究基金和美国国防部的研究支持。A.S.获得了美国国家卫生研究所的研究支持（CA109298、P50 CA083639和P50 CA098258）。
脚注
竞争性利益
U.A.M.曾担任阿斯利康、ImmunoGen、辉瑞、基因泰克和默克的顾问。所有其他作者都声明没有相互竞争的利益。
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