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临床试验
.2013年8月;14(9):882-92.
doi:10.1016/S1470-2045(13)70240-7。 Epub 2013年6月28日。

BRCA突变携带者和散发性癌症患者中多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂niraparib(MK4827):一项1期剂量递增试验

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临床试验

BRCA突变携带者和散发性癌症患者中多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂niraparib(MK4827):一项1期剂量递增试验

Shahneen K Sandhu公司等。 柳叶刀Oncol. 2013年8月.

摘要

背景:聚ADP-核糖聚合酶(PARP)与DNA修复和转录调控有关。尼拉帕立布(MK4827)是一种口服强效、选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂,可在临床前肿瘤模型中诱导合成致死,导致BRCA和PTEN功能丧失。我们调查了尼拉帕利的安全性、耐受性、最大耐受剂量、药代动力学和药效学特征以及初步抗肿瘤活性。

方法:在一项1期剂量递增研究中,我们在英国的一个地点和美国的两个地点登记了晚期实体瘤患者,符合条件的患者年龄至少为18岁;预期寿命至少为12周;东部合作肿瘤组绩效状态为2或更低;患有可评估的疾病;不适合接受任何既定的治疗;有足够的器官功能;并且至少在4周前停止了任何以前的抗癌治疗。在A部分,针对BRCA1和BRCA2突变携带者的3至6名患者组成的队列,在21天的周期内每天接受10次尼拉帕利递增剂量,从30 mg到400 mg,以确定最大耐受剂量。对15名患者进行最大耐受剂量的剂量扩大,以确认耐受性。在B部分中,我们进一步研究了散发性耐铂高级别浆液性卵巢癌和散发性前列腺癌患者的最大耐受剂量。我们获得了血液、循环肿瘤细胞和可选的配对肿瘤活检,用于药代动力学和药效学评估。根据常见毒性标准和实体肿瘤反应评估标准(RECIST)确定的肿瘤反应评估毒性效应。对前列腺患者的循环肿瘤细胞和存档肿瘤组织进行分析,寻找潜在的预测性生物标记物,如PTEN表达缺失和ETS重排。本试验在ClinicalTrials.gov注册,NCT00749502号.

调查结果:在2008年9月15日至2011年1月14日期间,我们招募了100名患者:A组60名,B组40名。300毫克/天被确定为最大耐受剂量。第一个周期报告的剂量限制性毒性反应为3级疲劳(一名患者每天服用30毫克)、3级肺炎(一名病人每天服用60毫克)和4级血小板减少症(两名患者每天摄入400毫克)。常见的治疗相关毒性反应是贫血(48名患者[48%])、恶心(42[42%])、疲劳(42[42%])、血小板减少症(35[35%])、厌食症(26[26%])、中性粒细胞减少症(24[24%])、便秘(23[23%])和呕吐(20[20%]),主要为1级或2级。药代动力学呈剂量比例,平均末端消除半衰期为36·4h(范围32·8-46·0)。药效学分析证实,当剂量大于80 mg/天时,PARP抑制率超过50%,且证明抗肿瘤活性超过60 mg/天。卵巢癌20例BRCA1或BRCA2突变携带者中有8例(40%[95%CI 19-64])出现RECIST部分应答,乳腺癌4例突变携带器中有2例(50%[7-93])出现REICST部分应答。在散发的高级别浆液性卵巢癌、非小细胞肺癌和前列腺癌中也报告了抗肿瘤活性。我们没有记录到前列腺癌患者PTEN表达缺失或ETS重排与抗肿瘤活性测定之间的相关性。

解释:推荐的第2阶段剂量300 mg/天尼拉帕立布耐受性良好。Niraparib应在具有同源重组DNA修复缺陷的遗传性和散发性癌症中进行进一步评估,并在癌症中靶向PARP介导的转录。

基金:默克夏普和多姆。

PubMed免责声明

中的注释

  • PARP抑制剂:陷阱和承诺。
    Infante JR,Burris HA 3rd。 Infante JR等人。 柳叶刀Oncol。2013年8月;14(9):798-9. doi:10.1016/S1470-2045(13)70276-6。Epub 2013年6月28日。 柳叶刀Oncol。2013 PMID:23810789 没有可用的摘要。

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