JAMA公司。作者手稿；PMC 2016年6月16日提供。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：项目经理4910392
NIHMSID公司：NIHMS788820
制定新的定义并评估新的感染性休克临床标准
关于脓毒症和脓毒症休克（Sepsis-3）的第三次国际共识定义
英国伦敦国王学院哮喘、过敏和肺生物学系（Shankar-Hari）；英国伦敦SE17EH盖伊和圣托马斯NHS基金会信托危重病护理医学部（Shankar-Hari）；俄亥俄州立大学医学院生物统计中心生物医学信息学系，哥伦布（菲利普斯）；罗德岛州普罗维登斯布朗大学医学院罗德岛医院（Levy）；宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学危重病和急救医学系急性病中心临床研究、调查和系统建模（西摩，安格斯）；加利福尼亚州奥克兰凯撒永久研究部（刘）；霍夫斯特拉-北海岸-长岛犹太霍夫斯特拉医学院儿科，史蒂芬和亚历山德拉-科恩儿童医疗中心，纽约州纽海德公园（德国）；霍夫斯特拉-北海岸-长岛犹太霍夫斯特拉医学院分子医学系，史蒂芬和亚历山德拉·科恩儿童医学中心，纽约州纽黑德公园（德国）；费恩斯坦医学研究所，曼哈塞特，纽约（德国）；副编辑，日本汽车制造商协会（安格斯）；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学危重病护理医学跨部门部门（Rubenfeld）；加拿大安大略省多伦多市Sunnybrook健康科学中心（Rubenfeld）；英国伦敦大学学院布卢姆斯伯里重症监护医学研究所（Singer）
脓毒症定义工作组成员和德尔菲研究：德里克·安格斯（Derek Angus）、吉拉利·安纳（Djilalli Annane）、迈克尔·鲍尔（Michael Bauer）、里纳尔多·贝洛莫（Rinaldo Bellomo）、戈登·伯纳德（Gordon Bernard）、珍妮尔·奇奇（Jean-Daniel Chiche）、克雷格·库珀史密斯（Craig Coopersmith）、克利夫·德舒曼（Cliff Deutschman）（cochair）、理查德·霍奇基斯（Richard Hotchkiss）、米切尔·利维（Mitchell Levy）、约翰·马歇尔（John Marshall），珍妮·路易斯·文森特（Jean-Louis Vincent）。
摘要
重要性
感染性休克目前是指与感染相关的急性循环衰竭状态。新出现的生物学见解和报告的流行病学变化对这一定义的有效性提出了挑战。
设计、设置和参与者
重症监护医学学会和欧洲重症监护医学协会成立了一个工作组（19名参与者），以修订当前的脓毒症/脓毒性休克定义。进行了三组研究：（1）对1992年1月1日至2015年12月25日期间发表的成人观察性研究进行了系统回顾和荟萃分析，以确定目前报告的确定感染性休克的临床标准，并告知德尔菲过程；（2） 工作组的德尔菲研究，包括3项调查和对系统综述、调查和队列研究结果的讨论，以就新的感染性休克定义和临床标准达成共识；和（3）队列研究，使用存活脓毒症运动（SSC）（2005-2010；n=28 150）、匹兹堡大学医学中心（UPMC）（2010-2012；n=1 309 025）和凯撒永久北加州（KPNC）（2009-2013；n=1847 165）电子健康记录（EHR）数据集，测试德尔菲过程确定的变量。
主要成果和措施
感染性休克定义和标准的证据和一致性。
结果
这项系统性审查确定了44项研究报告了感染性休克的结果（总共166 479名患者），其中92项感染性休克流行病学研究报告了血压（BP）、液体复苏、血管升压药、血清乳酸水平和碱缺乏的不同截止值和组合，以确定感染性休克。感染性休克相关的粗死亡率为46.5%（95%可信区间，42.7%–50.3%），研究间的统计异质性显著(我2= 99.5%; τ2= 182.5;P（P）< .001). 德尔菲法将低血压、血清乳酸水平和血管升压药治疗确定为使用队列研究进行测试的变量。根据这3个变量单独或组合，生成了6个患者组。对SSC数据库的检查表明，需要血管升压药维持平均血压65 mmHg或更高，且液体复苏后血清乳酸水平大于2 mmol/L（18 mg/dL）的患者组死亡率显著较高（42.3%[95%可信区间，41.2%–43.3%]）在与其他5组的风险调整比较中，单独使用大于2mmol/L的血清乳酸水平或低血压、血管升压药和2mmol/L或更低的血清乳酸水平的组合得出。这些发现在UPMC和KPNC数据集中得到了验证。
结论和相关性
根据使用系统回顾、调查和队列研究结果的共识过程，脓毒症休克被定义为脓毒症的一个子集，其中潜在的循环、细胞和代谢异常与单独脓毒症相比具有更大的死亡率风险。成人感染性休克患者可以根据低血压的临床标准进行鉴别，低血压需要血管升压药治疗，以维持平均血压65 mmHg或更高，并且在适当的液体复苏后血清乳酸水平大于2 mmol/L。
1991年产生的共识定义1并于2001年再次访问，2将感染性休克描述为与感染相关且无法解释的心血管功能障碍状态。大型电子健康记录（EHR）数据集、登记处、国家病例组合计划、试验数据集和索赔数据库的可用性越来越高国际疾病分类自那时以来，该规范产生了多个观察研究，报告了感染性休克流行病学。然而，共识定义的可变解释和应用1,2有助于对发病率和结果进行可变估计。三–8目前尚不清楚这些变化在多大程度上代表了真正的差异，或是由于定义使用不一致而产生的伪影。8,9此外，对脓毒症病理生理学的新见解10–13需要对当前的感染性休克定义和临床上用于确定感染性休克的标准进行回顾。
在此背景下，重症监护医学学会（SCCM）和欧洲重症监护医学协会（ESICM）于2014年1月召开了一次国际工作组会议，审查脓毒症和脓毒性休克的定义。为了支持工作组对脓毒性休克重新定义的审议，进行了一系列活动：对成人败血症流行病学观察性研究中使用的标准进行系统综述和荟萃分析；达成共识的德尔菲研究；使用幸存脓毒症运动（SSC）登记册的队列研究；以及随后从两个大型EHR衍生数据集测试新标准在疑似感染患者中的适用性。本研究的目的是制定一个更新的脓毒性休克定义，并推导出临床标准，以确定符合该更新定义的脓性休克患者。具体来说，这一更新的定义和这些标准旨在提供一个标准分类，以促进临床护理、未来临床研究和报告。
方法
在本文中，“定义”是指对感染性休克的描述，“临床标准”是指用于识别成人感染性休克患者的变量。
工作队
SCCM和ESICM各自指定了工作组的下属机构，并为开展的工作提供了无限制的资金支持。然后，这两个研究小组根据他们在脓毒症流行病学、临床试验和基础或转化研究方面的科学专长，选择了17名其他工作组参与者。任务组参与者列在文章末尾。工作队对所有决定保持完全的自主权。ESICM和SCCM在研究设计、实施或分析中没有任何作用，但在同行审查和批准手稿时进行了咨询。14
系统回顾与荟萃分析
系统回顾的目的是评估用于确定成人感染性休克患者的不同标准，以及这些标准是否与报告结果的差异相关。使用搜索词、MeSH标题和以下组合搜索MEDLINE脓毒症,感染性休克、和流行病学人类研究的局限性；19岁或以上的成年人；英语出版物；出版日期为1992年1月1日（1991年定义1)，和2015年12月25日。对于全文综述，仅纳入了报告脓毒症流行病学和全因死亡率的非干预性研究。排除了随机临床试验，因为附加的纳入和排除标准可能会混淆标准对死亡率的影响（研究目标）。8为了避免与特定病原体、特定患者组和干预前后研究相关的结果的差异，报告这些人群的研究也被排除在外。收集队列招募期、队列特征、设置、用于确定感染性休克的标准和急性死亡率的数据。附录中的eMethods 1和eTable 1介绍了包括搜索策略在内的详细方法。
德尔菲研究
为了就感染性休克的定义和标准达成共识，在工作组参与者之间进行了3次面对面会议、3轮连续预测试问卷和电子邮件讨论。由于缺乏内容专业知识，一名工作队成员没有参加这些调查，一名成员没有对前两次调查作出回应。调查问卷由单一答案和多答案问题、自由文本评论和5点利克特协议量表组成，并经过编制、完善和管理。为了进行共识讨论并注意到一致性，将5点Likert一致性量表分组在量表选项的尾部（即，“强烈不同意”与“不同意”分组；“强烈同意”和“同意”分组）。在德尔菲研究的整个过程中，参与者可以获得系统审查、调查和队列研究结果的所有结果。
在第一轮（2014年8月）中，使用4个领域的26个问题，就（1）新的感染性休克定义的组成部分探讨了一致性和意见；（2） 系统评审确定的变量及其截止值；（3） 低血压、持续性低血压、复苏充分性和复苏终点的定义和标准；（4）感染性休克严重程度评分。在第二轮（2014年11月）中，使用了4个问题来生成关键术语的陈述（持续性低血压、复苏充分性和感染性休克），并就测试变量和结果达成一致，以便随后进行预测有效性分析。第三轮（2015年1月）的目标是建立感染性休克和相关临床标准的共识定义。在第三次调查中，工作组成员获得了4个感染性休克更新标准的选择（[1]单独血清乳酸水平；[2]单独低血压；[3]血管升压依赖性低血压或血清乳酸水平；[4] 血管升压依赖性低血压和血清乳酸水平），并被要求提供他们的第一和第二选择。累积的第一个或第二个选择用于商定报告的感染性休克标准。
如果同意率超过65%，则接受问卷项目。协议低于65%的选择被重新讨论以达成共识，或被取消，视情况而定，以实现项目目标。调查问卷见附录中的eMethods 2。
队列研究
库珀大学医院（新泽西州卡姆登）的机构审查委员会，15匹兹堡大学医学中心（UPMC；宾夕法尼亚州西部医院网络）和北加利福尼亚州凯撒永久医院（KPNC）16分别为使用SSC和EHR数据集的研究提供了伦理批准。
SSC登记册包括从18个国家的218家医院收集的28 150名疑似感染患者的数据，这些患者尽管根据收集点的判断进行了充分的液体复苏，但仍有2个或更多的全身炎症反应综合征标准和1个或多个器官功能障碍标准（附录中的eMethods 3）。SSC数据库的设置、包含和报告项目在其他地方有详细描述。6,17为了选择新的感染性休克定义的临床标准，我们创建了一个分析数据集，其中包括所有血清乳酸水平测量或液体后平均动脉压低于65 mmHg的患者，或接受血管升压药治疗的患者。
对于外部验证，在UPMC（12家医院，2010-2012年，n=1309 025）和KPNC（20家医院，2009-2013年，n=1847 165）的两个大型EHR数据库中，使用相同的临床标准确定疑似感染患者的死亡率（接受培养，开始使用抗生素）。在怀疑感染后24小时内，从这两个数据集中提取了三个变量（低血压、最高血清乳酸水平和血管加压治疗作为二元变量[是/否]）。然后进行描述性分析，类似于对SSC数据集进行的分析。由于数据可用性的限制，如果怀疑感染后24小时内进行的任何一次测量的收缩压为100 mmHg或更低，则认为存在低血压。在实施脓毒症质量改善计划后，在UPMC和KPNC分别测量了9%和57%感染患者的血清乳酸水平。
统计学
荟萃分析
根据研究特定的感染性休克标准和脓毒症定义，对感染性休克死亡率进行随机效应荟萃分析。用协变量检验了两种感染性休克死亡率的荟萃回归模型：脓毒症定义、休克标准、研究人群的中队列、单中心或多中心以及世界卫生组织成员国地区。18这两个模型（有人均重症监护病房床位和无人均重症监护室床位）的生成是为了说明国际队列和人均重症监护病床数据不可用的国家（详细信息请参阅附录中的eMethods 1）。
队列研究
医院死亡率被用作推导和描述性验证分析的主要结果。使用德尔菲过程第2轮中确定的3个二分变量，SSC队列被分为6组，单独或联合测试变量：（1）给药后低血压（平均动脉压<65毫米汞柱）；（2） 血管升压治疗；和（3）血清乳酸水平大于2 mmol/L或小于等于2 mmol/L（将血清乳酸值转换为mg/dL，除以0.111）。在进行血管加压剂治疗时，我们假设存在低血压，使用3个选定的变量（附录中的eTable 5）生成6个不同的潜在感染性休克患者组。使用6组或3个二分变量作为风险因素进行分析。随后使用χ对血清乳酸水平作为分类变量进行分析2死亡率趋势测试。
目前，还没有用于预测有效性比较的金标准化脓毒性休克标准。8因此，这些分析旨在确定具有新提出定义属性的患者群体，其中包括与系统综述确定的文献中通常报告的感染性休克的其他患者群体相比更高的死亡率。因此，三个潜在标准变量（低血压、血清乳酸水平和血管升压治疗）之间的独立关系同意德尔菲过程的第二轮和未来结果（医院死亡率）使用2个广义估计方程-人口平均logistic回归模型进行了检验，其中医院所在地为面板变量。
第一个模型使用了从这些变量衍生出的潜在感染性休克组1至6（附录中的eTable 5），以组1为参照组，并调整了其他协变量，以评估这些组之间的真实死亡率差异。第二个模型评估了这三个潜在标准变量与经其他协变量调整后的医院死亡率的独立相关性。这些模型还包括协变量的先验调整变量，包括地区（美国和欧洲）、疑似败血症的位置（急诊部、病房或重症监护室）、抗生素使用、类固醇使用、器官功能障碍（肺、肾、肝和急性精神状态改变）、，感染源（肺炎、尿路感染、腹部、脑膜炎和其他）、高热（>38.3°C）、体温过低（<36°C），寒战伴有僵硬、呼吸急促（>20/min）、白细胞减少（<4000细胞/μL）、高血糖（血糖水平>120 mg/dL[6.7 mmol/L）、血小板计数<100×10三/μL和凝血病。
这些模型用于估计急性住院死亡率比值比（OR），并使用连续的自然对数转换血清乳酸水平来调整血清乳酸水平每单位增加死亡率的OR。使用logistic回归模型测试不同血清乳酸切点（2、3和4 mmol/L）的操作特征（医院死亡率曲线的敏感性/特异性；阳性和阴性预测值）。采用多重插补（n=20）评估缺失血清乳酸值的统计影响。
P（P）<0.05（双侧）被认为具有统计学意义。所有分析均使用Stata 13.1版（StataCorp）进行。
结果
系统回顾与荟萃分析
该系统回顾确定了44项报告感染性休克死亡率的研究（166 479名患者）5–7,19–59来自1987年至2015年间共92项报告脓毒症队列的研究5–7,19–107(; 附录中的eTable 2）。收缩压（<90 mmHg；<100 mmHg，降低>40 mmHg或高血压时降低>50%基线值）、平均动脉压（<70；<65；<60 mmHg）、血清乳酸水平（>4，>2.5，>2，>1 mmol/L(; 附录中的eTable 2）。复苏状态和休克诊断终点之间的时间关系很少报道。当使用心血管序贯[败血症相关]器官衰竭评估（SOFA）评分类别时，这些研究在复苏、持续性低血压的描述以及血管升压药的定义方面存在差异。113各种感染和器官功能障碍代码也用于国际疾病分类基于–的衍生产品。63,70,79,90附录中表1和eTable 2中突出显示的变量为德尔福调查问题提供了信息。
系统评价中使用的研究识别和选择过程
一其他来源的非重复引用包括评论文章。三,108–110有关搜索策略的更多详细信息，请参阅附录中的eMethods 1。
b条指在全文文章参考筛选后排除的记录。全文纳入的筛选标准是报告成年人群的所有病例败血症流行病学，无需具体评估干预措施。定性审查评估了败血症和感染性休克的定义和标准。定性审查中包括的记录（92项研究5–7,19–107)见附录中的eTable 2。定量回顾评估了感染性休克标准和死亡率。
c参考使用随机效应荟萃分析（44项研究）的标准定量评估感染性休克死亡率和异质性的记录5–7,19–59)（附录中的eTable 2）。
表1
系统综述确定的研究中报告的感染性休克定义和标准摘要一
| 标准 | 文献报道的化脓性休克病例定义和相应变量
| 标准变量的其他说明 |
|---|
共识定义
| 其他定义
|
|---|
| Bone等人1 | 利维等人2 | 安全控制系统111 | 基于试验112 |
|---|
| 感染 | 疑似或已证实 | 疑似或已证实 | 疑似或已证实 | 怀疑或证实 | 细菌血症，培养阳性；CDC对感染的定义 |
|
| SIRS标准，编号。 | 2 | 24个变量中的一个或多个b条 | 2 | 三 | 不适用 |
|
| 化粪池冲击说明 | 尽管进行了充分的复苏或接受了血管升压药/肌注药，再加上存在灌注异常，脓毒症仍导致低血压 | 以充分复苏后持续动脉低血压为特征的急性循环衰竭状态，其他原因无法解释 | 尽管进行了充分的液体复苏，但脓毒症诱导的低血压持续存在 | 心血管功能障碍定义为尽管进行了充分复苏或需要血管升压药，但仍出现低血压 | 预编码数据使用ICD-9型和ICD-10型代码c |
|
| 低血压，毫米汞柱 |
|
| 收缩压 | <90 | <90 | <90 | <90 | <100 |
|
| 收缩压降低 | 减少>40 | 减少>40 | 减少>40 | NA<70 | >高血压减少50% |
|
| 地图 | 不 | <60 | <70 | 复苏后持续1小时以上的低血压 | <65 |
|
| 充分的复苏定义 | 未定义 | 未定义 | 目标设定为CVP 8–12 mm Hg；尿量≥0.5 mL/kg/h；ScvO公司2>70% | 未定义 | 复苏后液体（0.5 L；1 L；1.5 L；20 mL/kg理想体重 |
|
| 使用血管加压器 | 是（非绝对要求） | 是（CVS SOFA得分） | 是（非绝对要求） | 是（非绝对要求） | 30分钟以上需要血管活性药物 |
|
| 低灌注异常 | 低灌注异常定义为乳酸性酸中毒；少尿症；格拉斯哥昏迷评分低 | 组织低灌注定义为血清乳酸>1 mmol/L或延迟毛细血管再灌注 | 组织灌注不足定义为感染性低血压、血清乳酸升高（>4 mmol/L）或少尿 | 无描述 | 血清乳酸>2.5 mmol/L；碱不足>5 mEq/L，碱性储量<18 mEq/L；CVP<8；PCWP<12 |
|
| 纳入研究的数据点，编号（%）d日 | 39 (75) | 13 (25) | |
|
| 样本大小，编号。 | 158 354 | 8125 | |
|
| 使用随机效应荟萃分析对感染性休克定义的死亡率，%（95%CI） | 47.2 (42.7–51.7) | 44.2（38.5–49.9） | |
|
| 我2, %e（电子） | 99.6 | 95.9 | |
|
| τ2（f） | 191.21 | 94.9 | |
|
| P（P）价值异质性 | <.001 | <.001 | |
随机效应荟萃分析显示，感染性休克死亡率存在显著异质性（平均死亡率为46.5%[95%可信区间为42.7%~50.3%]，差异近4倍，从23.0%到81.8%；我2= 99.5%; τ2= 182.5; 和P（P）< .001) (). 根据研究中感染性休克病例定义的临床标准，在随机效应荟萃分析中也观察到统计上显著的异质性(). 所述的荟萃回归模型无法解释这种异质性（附录中的eTable 3A和eTable 3B）。
系统评价中确定的研究的随机效应Meta分析，报告感染性休克死亡率
44项研究报告了感染性休克相关死亡率5–7,19–59并使用随机效应meta分析纳入定量合成。2项研究报告了具有类似数据的存活脓毒症运动（SSC）数据库分析6,29; 因此，在meta分析中只使用了其中一种。6Levy等人报告了3种感染性休克亚群，6Klein Klowenberg等人报告2（限制性和自由性），7Zahar等人报告3（社区获得性、ICU获得性和医院感染-相关感染性休克），30Phua等人报告了2组，32在meta分析中作为单独的数据点处理。“共识定义”下的研究引用了脓毒症共识定义。1,2用于评估异质性的分类并不能完全解释个别研究中的感染性休克细节。
SI换算因子：将血清乳酸值换算为mg/dL，除以0.111。
一从Bertolini等人（2015年出版）提供的GiViTI数据库获得的数据8).
b条荟萃分析中还包括了当前研究的手稿中使用Surviving SSC数据库描述的第1组患者（新感染性休克人群）的死亡率数据和整体潜在感染性休克患者人群（n=18840）。败血症休克-特定数据来自澳大利亚和新西兰重症监护协会成人患者数据库（ANZICS），来自之前发表的一份报告。22这为随机效应荟萃分析提供了52个数据点。
表2
| 化脓性休克病例定义标准一 | 不。b条 | 死亡率、事件数/患者数（%）[95%置信区间]c | 异质性统计d日 | 数据流 | P（P）价值 | 我2, %e（电子） | τ2（f） |
|---|
| 引用的共识定义（无描述） | 7 | 4954/9590 (51.6) [46.3–56.9] | 53.2 | 6 | <.001 | 88.7 | 39.9 |
| 低血压 | 6 | 15 003/51 976 (39.8) [30.1–49.5] | 100.5 | 5 | <.001 | 95 | 129.5 |
| 低血压+灌注异常和/或血管升压治疗 | 三 | 830/1323 (63.3) [48.3–78.4] | 20.4 | 2 | <.001 | 90.2 | 155.8 |
| 降压+血管升压治疗 | 11 | 18 446/32 095 (48.9) [40.5–57.4] | 919.8 | 10 | <.001 | 98.9 | 195.8 |
| 降压+血管升压药治疗+血清乳酸水平>2 mmol/L | 1 | 3602/8520 (42.3) [41.2–43.3] | | 0 | | | |
| 低血压+灌注异常+血管升压治疗 | 三 | 4175/8972 (47.0) [45.0–49.0] | 3.4 | 2 | .19 | 40.5 | 1.33 |
| 低血压±血管升压治疗或代谢异常 | 1 | 75/324 (23.1) [18.6–27.7] | | 0 | | | |
| 低血压或血管升压治疗 | 13 | 1286/2971 (48.4) [41.3–55.5] | 165.3 | 12 | <.001 | 92.7 | 142.3 |
| 任何值的低血压或血清乳酸或血管升压治疗 | 2 | 7383/21 376 (33.9) [31.8–36.0] | 4.9 | 1 | .03 | 79.4 | 1.9 |
| 国际疾病分类代码 | 三 | 13 843/28 055 (38.9) [22.5–55.2] | 343.8 | 2 | <.001 | 99.4 | 205.6 |
| 血清乳酸水平>4 mmol/L | 2 | 461/1277 (38.3) [21.5–55.1] | 32.6 | 1 | .005 | 96.9 | 142.6 |
| 总体 | 52 | 70 058/166 479 (46.5) [42.7–50.3] | 11026.7 | 51 | <.001 | 99.5 | 182.5 |
德尔菲研究
在第一轮调查中，根据系统性审查结果，15名工作组成员（88%）投票决定将持续性低血压、血管升压药治疗和高乳酸血症纳入最新标准。本轮调查中未就血清乳酸水平的下限达成一致。11名成员（65%）投票认为包括液体复苏将改善标准。特别工作组决定，由于血流动力学监测的使用不规范，既不应提出脓毒性休克的严重程度分级，也不应提出液体复苏充分性或持续低血压的标准，临床实践中的复苏方案和血管升压药剂量。（其他结果见附录中的eTable 4。）
在德尔菲第二轮调查中，工作组从SSC数据库中获得了初步描述性分析。在对感染性休克疾病概念的描述达成一致的情况下，同意使用3个测试变量（液体复苏后低血压、血管升压药治疗和血清乳酸水平）进行预测有效性分析。SSC数据库中的“补液”字段用作复苏的代理。95%的工作组同意使用血管升压药作为持续性低血压的替代品。12名成员（71%）投票认为，鉴于系统审查确定的血压目标和复苏方案的可变性，以及镇静剂使用的多样性，不应提议最低血管加压剂剂量。因此，在分析中，血管加压治疗被视为一个二元变量。为了得出血清乳酸水平的最佳临界值，13名工作组成员（77%）同意将急性医院死亡率作为结果变量。测试变量可以单独存在，也可以组合存在，从而确定6组潜在的感染性休克患者(; 附录中的eTable 5）。
表3
存活脓毒症活动数据库中脓毒症休克队列和粗死亡率的分布（n=18840例患者）
| 队列一 | 乳酸类，mmol/Lb条 | 数量（占总数的百分比）[n=18 840] | 急性医院死亡率（%）[95%置信区间] | χ2趋势测试 | 死亡率，调整OR（95%CI）c | P（P）价值c |
|---|
| 第1组（液体和血管升压药治疗后出现低血压，血清乳酸水平>2 mmol/L） | | | | | | |
| >2至≤3 | 2453 (13.0) | 818 (33.3) [31.5–35.3] | <.001 | 1[参考] | |
| >3至≤4 | 1716 (9.1) | 621 (36.2) [33.9–38.5] | | | |
| >4 | 4351 (23.1) | 2163 (49.7) [48.2–51.2] | | | |
| 全部 | 8520 (45.2) | 3602 (42.3) [41.2–43.3] | | | |
| 第2组（液体和血管升压药治疗后出现低血压，血清乳酸水平≤2 mmol/L） | ≤2 | 3985 (21.2) | 1198（30.1）[28.6–31.5] | 不适用d日 | 0.57 (0.52–0.62) | <.001 |
| 第3组（喝水后低血压，无血管升压药，血清乳酸水平>2 mmol/L） | | | | | | |
| >2至≤3 | 69 (0.4) | 15 (21.7) [12.7–33.3] | .04 | 0.65 (0.47–0.90) | .009 |
| >3至≤4 | 57 (0.3) | 14 (24.6) [14.1–37.8] | | | |
| >4 | 97 (0.5) | 35 (36.1) [26.6–46.5] | | | |
| 全部 | 223 (1.2) | 64 (28.7) [22.9–35.1] | | | |
| 第4组（血清乳酸水平>2 mmol/L，补液后无低血压，无血管升压药） | | | | | | |
| >2至≤3 | 860 (4.6) | 179 (20.8) [18.1–23.7] | <.001 | 0.71 (0.62–0.82) | <.001 |
| >3至≤4 | 550 (2.9) | 105 (19.1) [15.9–22.6] | | | |
| >4 | 1856 (9.9) | 555 (29.9) [27.8–32.0] | | | |
| 全部 | 3266（17.3） | 839 (25.7) [24.2–27.2] | | | |
| 第5组（血清乳酸水平在2–4 mmol/L之间，液体前无低血压，无血管升压药） | | | | | | |
| >2至≤3 | 1624 (8.6) | 489 (30.1) [27.9–32.4] | 不适用d日 | 0.77 (0.66–0.90) | .001 |
| >3至≤4 | 1072 (5.7) | 313 (29.2) [26.5–32.0] | | | |
| >4 | 790e（电子） | | | | |
| 全部 | 2696（14.3） | 802 (29.7) [28.0–31.5] | | | |
| 第6组（补液后低血压，无血管升压药，血清乳酸≤2 mmol/L） | ≤2 | 150 (0.8) | 28 (18.7) [12.8–25.8] | 不适用d日 | 0.32 (0.20–0.51) | <.001 |
在德尔菲过程的最后一轮之前，提供了SSC数据集和EHR数据集的所有分析。这些发现产生了新的定义——“脓毒症休克被定义为脓毒症的一个子集，其中潜在的循环、细胞和代谢异常与单独脓毒症相比具有更大的死亡率风险”——以及以下描述的临床标准。
队列研究
SSC数据库
血清乳酸水平高于4 mmol/L且未按照SSC指南的建议接受补液的患者111（n=790[2.8%]）被排除在外。未测量任何血清乳酸值的患者最初被排除在完整病例分析之外（n=4419[15.7%]），但在缺失数据分析中进行了重新评估。在剩下的22941名患者中，4101名编码为严重脓毒症的患者被排除在本次分析之外，生成了包含18840名患者的分析数据集，这些患者要么是喝水后出现低血压，要么需要使用血管升压药，要么进行了血清乳酸水平测量(和). 有83.1%的患者出现低血压，78.1%的患者血清乳酸水平高于2 mmol/L，66.4%的患者服用了血管升压药。总的来说，医院死亡率为34.7%。附录中的eTable 6显示了按设置列出的队列特征。
脓毒症幸存者运动数据库队列的选择
低血压定义为平均动脉压低于65毫米汞柱。将维持65毫米汞柱或更高平均动脉压的血管加压治疗视为二元变量。血清乳酸水平高于2 mmol/L（18 mg/dL）被视为异常。存活脓毒症运动（SSC）数据库中的“补充液体”字段被认为等同于充分的液体复苏。“液体前”是指未接受液体复苏的患者。液体复苏后，血清乳酸水平大于2 mmol/L，但无低血压或无需血管升压治疗（第4组）被定义为“隐性休克”。缺少血清乳酸水平测量（n=4419[15.7%]）和血清乳酸水平高于4 mmol/L（36 mg/dL）的患者未按照SSC指南接受液体治疗的患者（n=790[2.8%]）被排除在完整病例分析之外。在22941名患者中，4101名被编码为严重脓毒症的患者被排除在外。因此，剩下的18840名患者被分为感染性休克组1至6。
一筛选血清乳酸水平编码大于2 mmol/L（n=3342）的患者被纳入缺失数据分析。
潜在感染性休克组的预测有效性
6组潜在感染性休克患者()最常见的是第1组（低血压+血管升压治疗+血清乳酸>2mmol/L）（n=8520）；其次是第2组（n=3985）和第4组（n=2266）。这三组患者的粗死亡率分别为42.3%、30.1%和25.7%。组内血清乳酸水平类别增加时，粗死亡率呈统计学显著增加趋势（χ2趋势测试：P（P）组1和组4小于.001，P（P）=.04（第3组）。以第1组为参照，所有其他组的医院死亡率调整后的OR值均显著降低(P（P）<.01（第2组至第6组），表明第1组是一个具有显著更高死亡风险的独特亚群（附录中的eTable 7）。通过大多数（累积第一选择，72.2%；第二选择，55.6%）（附录中的eTable 4），工作组同意第1组与提议的感染性休克定义最为一致，从而产生了新的感染性震惊标准。
血清乳酸截止值的推导及缺失数据分析
在广义估计方程模型中（如附录中的eTable 8所示），血清乳酸水平与死亡率相关，医院死亡率的校正比值随血清乳酸水平的增加而线性增加。血清乳酸水平从2增加到10 mmol/L，医院死亡率的校正比值从1.4（95%可信区间，1.35-1.45）增加到3.03（95%可信范围，2.68-3.45）（参考乳酸=1；). 血清乳酸水平大于2 mmol/L被选为新的感染性休克标准的首选临界值，其基本原理是在最高灵敏度之间进行权衡（当使用n=18840子集时为82.5%，当使用第1组和第2组患者合并时为74.9%[n=12475]），以及德尔菲过程中确定与更高死亡风险独立相关的最低血清乳酸盐水平的决定（乳酸盐值为2 mmol/L时OR为1.4）(; 附录中的eTable 9、eFigure 1和eFigure2）。
血清乳酸水平分析
整个感染性休克队列中实际血清乳酸水平的校正比值比（N=18840）。回归模型中使用的协变量包括地区（美国和欧洲）、疑似败血症的地点（急诊部、病房或重症监护室）、抗生素使用、类固醇使用、器官衰竭（肺、肾、肝和急性精神状态改变）、，感染源（肺炎、尿路感染、腹部、脑膜炎和其他）、高热（>38.3°C）、体温过低（<36°C），寒战僵硬、呼吸急促（>20/min）、白细胞减少（<4000细胞/μL）、高血糖（血糖>120 mg/dL[6.7 mmol/L]）、血小板计数<100×10三/μL和凝血病（附录中的eMethods 3）。补遗的eTable 7中列出了6组患者的调整后比值比（OR），以及个别变量（乳酸、血管升压药治疗和体液）的调整后OR，见补遗的e Table 8。将血清乳酸值转换为mg/dL，除以0.111。
表4
利用存活脓毒症活动数据库进行完整病例分析和插补分析的血清乳酸水平截止值特征
| 特性 | 血清乳酸水平，mmol/L
|
|---|
>2
| >3
| >4
|
|---|
| 死亡人数/总数 | %（95%置信区间） | 死亡人数/总数 | %（95%置信区间） | 死亡人数/总数 | %（95%置信区间） |
|---|
| 完整案例分析（n=18795） |
|
| 住院死亡率，% | 5757/18 795 | 30.6 (29.9–31.4) | 6101/18 795 | 32.5 (31.8–33.2) | 6456/18 975 | 34.3 (33.7–35.0) |
|
| 灵敏度，% | 5372/6509 | 82.5 (81.6–83.4) | 3779/6509 | 58.1 (56.8–59.3) | 2811/6509 | 43.2 (42.0–44.4) |
|
| 特异性，% | 2748/12 286 | 22.4（21.6–23.1） | 6418/12 286 | 52.2 (51.4–53.1) | 8564/12 286 | 69.7 (68.9–70.5) |
|
| PPV，% | 5372/14 910 | 36.0 (35.3–36.8) | 3779/9647 | 39.2 (38.2–40.2) | 2811/6533 | 43.0（41.8–44.2） |
|
| 净现值，% | 2748/3885 | 70.7 (69.3–72.2) | 6418/9148 | 70.1 (69.2–71.1) | 8564/12 286 | 69.8 (69.0–70.7) |
|
| 估算缺失血清乳酸水平（n=22 182） |
|
| 医院死亡率，% | 6965/22 182 | 31.4（30.8–32.0） | 7363/22 182 | 33.2 (32.6–33.8) | 7772/22 182 | 35.0 (34.4–35.7) |
|
| 灵敏度，% | 6457/7748 | 83.3 (82.5–84.2) | 4461/7748 | 57.6 (56.5–58.7) | 2931/7748 | 37.8 (36.7–38.9) |
|
| 特异性，% | 3341/14 434 | 23.1 (22.5–23.8) | 7833/14 434 | 54.3（53.5–55.1） | 10 801/14 434 | 74.8 (74.1–75.5) |
|
| PPV，% | 6457/17 550 | 36.8 (36.1–37.5) | 4461/11 062 | 40.3 (39.4–41.2) | 2931/6564 | 44.6 (43.4–45.8) |
|
| 净现值，% | 第3341页/4634页 | 72.1 (70.8–73.4) | 7833/11 120 | 70.4 (69.6–71.3) | 10 801/15 618 | 69.2 (68.4–69.9) |
基于对SSC数据库结构的理解和已完成的回归分析（附录中的eTable 6、eTable 7和eTable 8），我们假设数据随机缺失；即，观察值和缺失值之间的任何差异都不取决于未观察到的数据。因此，进行了完整的案例分析，然后进行了多重插补分析，以支持随机缺失的假设。114使用完整病例分析（n=18840）和插补分析（n=22182）得出的血清乳酸水平每单位增加死亡率的OR相似（1.09[95%CI，1.08-1.10]；P（P）<0.001对1.09[95%置信区间，1.08–1.09]；P（P）<.001）。医院死亡率的估算和完整病例分析概率也相似（分别为36.4%和35.5%）。
EHR数据集
UPMC和KPNC EHR分别包括148 907名和321 380名疑似感染的成人患者（附录中的eTable 10）。在6个潜在感染性休克组中，有46%（n=5984）的UPMC患者和39%（n=54 135）的KPNC患者的SOFA评分为1分或1分以上，且疑似感染符合标准。符合第1组标准（低血压+血管升压药治疗+血清乳酸水平>2mmol/L）的患者占疑似感染患者EHR人群的5.3%（UPMC）和14.9%（KPNC），死亡率分别为54%和35%。与SSC数据库相似，在血清乳酸水平较高的人群中，各组的粗死亡率较高().
表5
| 变量一 | 感染后24小时血清乳酸水平最高，mmol/L | UPMC公司
| KPNC公司
|
|---|
| 数量（%）（n=5984） | 急性医院死亡率
| 数量（%）（n=54 135） | 急性医院死亡率
|
|---|
| 不。 | %（95%置信区间） | 不。 | %（95%置信区间） |
|---|
| 第1组 | >2（全部） | 315 (5.3) | 171 | 54.3 (48.6–59.9) | 8051 (14.9) | 2835 | 35.2 (34.2–36.3) |
|
| >3 | 246 (4.1) | 147 | 59.8（53.3–65.9） | 6006 (11.1) | 2355 | 39.2 (38.0–40.5 |
|
| >4 | 189 (3.2) | 120 | 63.5 (56.2–70.4) | 4438 (8.2) | 1939 | 43.7 (42.2–45.2) |
|
| 第2组 | ≤2 | 147 (2.5) | 37 | 25.2 (18.4–33.0) | 3094（5.7） | 582 | 18.8 (17.4–20.2) |
|
| 第3组 | >2（全部） | 3544 (59.2) | 1278 | 36.1 (34.5–37.7) | 12 781 (23.6) | 2120 | 16.6 (15.9–17.2) |
|
| >3 | 2492 (41.6) | 1058 | 42.5 (40.5–44.4) | 6417 (11.9) | 1381 | 21.5 (20.5–22.5) |
|
| >4 | 1765 (29.5) | 858 | 48.6 (46.3–51.0) | 3316 (6.1) | 914 | 27.6（26.0–29.1） |
|
| 第4组和第5组 | >2（全部） | 1978 (33.1) | 355 | 17.9 (16.3–19.7) | 30 209 (55.8) | 2061 | 6.8 (6.5–7.1) |
|
| >3 | 1033 (17.3) | 224 | 21.7 (19.2–24.3) | 12 450 (23.0) | 1138 | 9.1（8.6–9.7） |
|
| >4 | 566 (9.4) | 146 | 25.8 (22.2–29.6) | 5394 (9.9) | 637 | 11.8 (11.0–12.7) |
讨论
系统综述说明了目前用于确定感染性休克的标准的可变性，而荟萃分析表明了死亡率的异质性。在这一系统综述的指导下，采用德尔菲法对感染性休克和相关临床标准达成共识。然后使用三个大型数据集来确定这些标准的预测有效性。感染性休克被定义为脓毒症的一个子集，其中循环、细胞、，与单纯脓毒症相比，代谢异常与更高的死亡率相关。代表这一定义的临床标准是，需要血管升压药治疗，以维持65 mm Hg或更高的MAP，并且在液体复苏后血清乳酸水平持续高于2 mmol/L。
脓毒性休克的定义和标准与先前的定义不同1,2,111在2个方面：（1）需要血清乳酸水平和血管加压素依赖性低血压（即心血管SOFA评分≥2），而不是单独使用；（2）SSC定义中当前使用的较低血清乳酸水平截止值为2 mmol/L vs 4 mmol/L。在新的感染性休克定义中，血清乳酸水平的增加被定位为细胞代谢异常的代表，并被定位为与急性死亡率独立相关的变量（预测有效性），这与已发表的文献一致。115–118血乳酸水平升高对脓毒症患者的细胞功能障碍无特异性118,119但由于缺乏一种更好但随时可用的替代品，因此具有表面有效性。与最近对整个SSC数据库的分析相比，本研究将较低的血清乳酸水平临界值确定为独立的预后变量。在本研究的分析中，使用了18840名患者的数据集，而不是Casserly等人使用的总共28150名患者的SSC数据集，可以解释这种差异。17从该亚群中，6组被确定为广义估计方程模型中的风险层，并对不同血清乳酸水平临界值进行了性能测试。然后选择死亡风险显著较高的组。相反，Casserly等人17报道了严重脓毒症低血压和血乳酸水平与死亡率的独立关系。
本研究分析的6个潜在感染性休克患者组也为荟萃分析强调的感染性休克死亡率的异质性提供了解释。根据所选的组，SSC数据集中的感染性休克死亡率为12.8%至51.2%，EHR数据集中的死亡率为7.0%至64.0%。KPNC EHR数据集证实了与较高血清乳酸水平相关的高死亡率的一致趋势，即使是在通过更普遍的血清乳酸水平测量发现疾病严重程度范围更广的人群中。
本研究的主要优势在于用于得出感染性休克的新定义和临床标准的方法学，感染性休克是一种临床综合征，具有一系列非病理性的症状、体征和生化异常。此外，支持性研究（系统回顾、德尔菲过程、SSC和EHR队列分析）是迭代的，与共识过程同时进行，这是向前迈出的重要一步。
这项研究也有一些局限性。首先，系统回顾没有正式评估研究质量，仅限于MEDLINE出版物、成人人群和报告流行病学的观察研究。其次，在多个数据集中仅对Delphi衍生变量进行了测试，以生成拟议的感染性休克标准。其他变量包括组织灌注标记物（如基础不足、少尿、精神状态的急性改变）、血压特征（如舒张压）、，复苏终点（如中心静脉饱和度、乳酸清除率）和文献中报道的众多生物标志物，17可能会改善拟议的感染性休克标准，但未包括在内。然而，将感染性休克的定义与3个常用的测量变量结合起来，应该可以提高其通用性和临床实用性。第三，缺乏感染性休克的金标准诊断标准8排除了对这些建议标准的比较评估。第四，所有数据集都缺少数据，这些数据可能会引入某种形式的选择偏差。120在主要数据集（SSC数据库）中，通过证明完整病例分析是一种合适的方法来解决这个问题（参见“血清乳酸截止值的推导和缺失数据分析”）。第五，血清乳酸测量并非普遍可用，尤其是在危重护理环境外或资源有限的环境中。虽然可行性是定义的质量指标，8鉴定危重病人通常会触发血清乳酸测定，以分层风险和监测治疗反应。17第六，尽管针对脓毒症提出的新定义和临床标准是武断的，但这些确实对死亡率、侧面和内容有效性具有预测效力。8
这项研究代表了正在进行的迭代过程中的一步，并为该领域的未来研究提供了一个资源丰富的结构和预测有效性标准。临床标准的前瞻性验证可能会改进本文提出的变量和截止值，器官功能障碍和休克新标记物的识别和验证可能会取代乳酸水平。8
结论
根据使用系统回顾、调查和队列研究结果的共识过程，脓毒症休克被定义为脓毒症的一个子集，其中潜在的循环、细胞和代谢异常与单独脓毒症相比具有更大的死亡率风险。根据低血压的临床标准，可以确定感染性休克的成人患者，这些患者需要使用血管升压药来维持65 mm Hg或更高的平均血压，并且在适当的液体复苏后，血清乳酸水平持续高于2 mmol/L。
鸣谢
资金/支持：脓毒症定义工作组得到了欧洲重症监护医学会和重症监护医学会（赞助商）的无限制资助。
脚注
出资人/赞助商的角色：资助者/赞助商在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析和解释；手稿的准备、审查或批准；并决定将手稿提交出版。
免责声明：安格斯博士，日本汽车制造商协会副主编，在评估或决定发表这篇文章时没有任何作用。
补充内容在jama.com网站
作者贡献：Shankar-Hari博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
研究概念和设计：Shankar-Hari、Levy、Deutschman、Angus、Rubenfeld、Singer。数据的采集、分析或解释：Shankar-Hari、Phillips、Levy、Seymour、Liu、Singer。
手稿起草：Shankar-Hari、Phillips、Levy、Deutschman、Angus、Singer。
对重要知识内容的手稿进行批判性修改：所有作者。
统计分析：Shankar-Hari、Phillips、Seymour和Liu。
获得资金：征收。
行政、技术或物资支持：Shankar-Hari、Levy、Deutschman、Angus。
研究监督：西摩、德意志人、歌手。
利益冲突披露：所有作者都已完成并提交了ICMJE《潜在利益冲突披露表》。Shankar-Hari博士和Singer博士报告称，他们获得了英国NIHR生物医学研究中心计划的支持。利维博士报告说，他收到了免疫快递的拨款。西摩博士报告说，他收到了贝克曼·库尔特的个人费用。刘博士报告说，他获得了国家卫生研究院的K赠款支持（K23GM112018）。Deutschman博士报告称，他持有与本工作无关的材料的专利，并因参加疾病控制和预防中心、世界重症监护学会联合会、宾夕法尼亚州重症监护医学大会/PA分会支付的会议而获得差旅费/住宿费和相关费用，重症监护医学学会（SCCM）/宾夕法尼亚州立大学-好时医疗中心、重症监护医学协会、北爱尔兰重症监护医学会、国际脓毒症论坛、斯坦福大学麻醉学系、急性透析质量倡议和欧洲重症监护医学公会（ESICM）。Singer博士报告说，他曾在拜耳公司和生物测试公司的咨询委员会任职，并且是英国NIHR高级研究员奖学金（2009-2017年）的获得者。没有其他披露报告。
工具书类
1Bone RC、Balk RA、Cerra FB等。脓毒症和器官衰竭的定义以及脓毒症创新疗法的使用指南。胸部。1992年；101(6):1644–1655.[公共医学][谷歌学者] 2Levy MM、Fink MP、Marshall JC等人，2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS国际脓毒症定义会议。关键护理医学。2003;31（4） ：1250–1256。[公共医学][谷歌学者] 三。Rhee C、Gohil S、Klompas M。脓毒症护理的监管要求——谨慎的理由。N英格兰医学杂志。2014年；370(18):1673–1676. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4安格斯特区伊瓦西纳TJ。严重脓毒症病死率下降。JAMA公司。2014年；311(13):1295–1297.[公共医学][谷歌学者] 5Leligdowicz A、Dodek PM、Norena M等。感染源与感染性休克患者医院死亡率之间的关系。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2014年；189(10):1204–1213.[公共医学][谷歌学者] 6Levy MM、Dellinger RP、Townsend SR等，《幸存脓毒症运动：针对严重脓毒症的基于国际指南的绩效改进计划的结果》。重症监护医学。2010;36(2):222–231. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Klein Klouwenberg PM、Ong DS、Bonten MJ、Cremer OL。脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的分类：数据采集和SIRS标准定义中微小变化的影响。重症监护医学。2012;38(5):811–819.[公共医学][谷歌学者] 8Shankar-Hari M，Bertolini G，Brunkhorst FM，等。判断当前感染性休克定义和标准的质量。重症监护。2015年；19(1):445. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 9Iwashyna TJ，Govindan S.他们只是证明了“感染性休克”的诊断毫无意义吗？Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2014年；189(10):1156–1157. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Singer M.线粒体功能障碍在脓毒症诱导的多器官衰竭中的作用。暴力。2014年；5(1):66–72. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Hotchkiss RS、Monneret G、Payen D.Sepsis诱导的免疫抑制。国家免疫学评论。2013;13(12):862–874. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Takasu O、Gaut JP、Watanabe E等。败血症死亡患者的心脏和肾脏功能障碍机制。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2013;187（5） ：509–517。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Rudiger A、Dyson A、Felsmann K等。心肌的早期功能和转录组变化预测长期脓毒症大鼠模型的结果。临床科学（伦敦）2013;124(6):391–401.[公共医学][谷歌学者] 14Singer M、Deutschman C、Seymour CW等，《第三次脓毒症和脓毒症休克国际共识定义》（Sepsis-3）JAMA公司。doi:10.1001/jama.2016.0287。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 16Seymour CW，Liu V，Iwashyna TJ等。败血症临床标准的评估：败血症和败血症休克的第三个国际共识定义（败血症-3）JAMA公司。doi:10.1001/jama.2016.0288。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 17Casserly B、Phillips GS、Schorr C等。脓毒症诱导组织灌注不足时的乳酸测量。关键护理医学。2015年；43(3):567–573.[公共医学][谷歌学者] 19Ortíz G、Dueñas C、Rodríguez F等，哥伦比亚重症监护病房脓毒症流行病学。生物医学。2014年；34(1):40–47.[公共医学][谷歌学者] 20Ogura H、Gando S、Saitoh D等。日本重症监护病房严重脓毒症的流行病学。感染化学家杂志。2014年；20(3):157–162.[公共医学][谷歌学者] 21Liu V、Escobar GJ、Greene JD等。两个独立队列中脓毒症患者的医院死亡。JAMA公司。2014年；312(1):90–92.[公共医学][谷歌学者] 22Kaukonen KM、Bailey M、Suzuki S、Pilcher D、Bellomo R。澳大利亚和新西兰危重病患者严重脓毒症和脓毒性休克相关死亡率，2000-2012年。JAMA公司。2014年；311(13):1308–1316.[公共医学][谷歌学者] 23Gonçalves Pereira J、Pereira JM、Ribeiro O等人。感染对入院的影响以及护理过程对重症监护室患者死亡率的影响：INFAUCI研究。临床微生物感染。2014年；20(12):1308–1315.[公共医学][谷歌学者] 24Whittaker SA、Mikkelsen ME、Gaieski DF、Koshy S、Kean C、Fuchs BD。基于索赔策略得出的严重脓毒症队列似乎偏向于更严重的患者群体。关键护理医学。2013;41(4):945–953. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Sakr Y、Elia C、Mascia L等。意大利ICU脓毒症综合征的流行病学和预后。Minerva Anestesiol公司。2013;79(9):993–1002.[公共医学][谷歌学者] 26Quenot JP、Binquet C、Kara F等。法国重症监护病房感染性休克的流行病学。重症监护。2013;17（2） ：R65。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Nesseler N、Defontaine A、Launey Y、Morcet J、Mallédant Y、Seguin P。感染性休克后的长期死亡率和生活质量。重症监护医学。2013;39(5):881–888.[公共医学][谷歌学者] 28Park DW、Chun BC、Kim JM等。社区获得性严重败血症和感染性休克的流行病学和临床特征。韩国医学科学杂志。2012;27(11):1308–1314. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29Levy MM、Artigas A、Phillips GS等，《美国和欧洲重症监护病房的败血症生存运动结果》。柳叶刀传染病。2012;12(12):919–924.[公共医学][谷歌学者] 30Zahar JR、Timsit JF、Garrouste-Orgeas M等。严重脓毒症和感染性休克患者的预后[已发表的修正出现在关键护理医学. 2011;39(10):2392]关键护理医学。2011;39(8):1886–1895.[公共医学][谷歌学者] 31Rodríguez F、Barrera L、De La Rosa G等。哥伦比亚脓毒症流行病学：十所大学医院的前瞻性多中心队列研究。关键护理医学。2011;39(7):1675–1682.[公共医学][谷歌学者] 32Phua J，Koh Y，Du B等。亚洲重症监护病房收治患者严重脓毒症的处理。英国医学杂志。2011;342：d3245。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 33Moore LJ、McKinley BA、Turner KL等。普通外科患者败血症的流行病学。创伤杂志。2011;70(3):672–680.[公共医学][谷歌学者] 34Kauss IA、Grion CM、Cardoso LT等。巴西教学医院脓毒症的流行病学。Braz J传染病。2010;14(3):264–270.[公共医学][谷歌学者] 35Póvoa PR、Carneiro AH、Ribeiro OS、Pereira AC葡萄牙社区获得性败血症研究小组。血管升压药对感染性休克死亡率的影响。关键护理医学。2009;37(2):410–416.[公共医学][谷歌学者] 36Peake SL、Bailey M、Bellomo R等。澳大利亚败血症复苏评估（ARISE）复苏。2009;80(7):811–818.[公共医学][谷歌学者] 37Khwannimit B，Bhurayanontachai R.三级学院医院严重脓毒症和脓毒性休克死亡率的流行病学和风险因素。流行病感染。2009;137(9):1333–1341.[公共医学][谷歌学者] 38Angkasekwinai N，Rattanaumpawan P，Thamlikitkul V.Siriraj医院2007年脓毒症流行病学。泰国医学协会杂志。2009;92（补充2）：S68–S78。[公共医学][谷歌学者] 39Sakr Y、Vincent JL、Schuerholz T等。欧洲重症监护病房的早期-晚期休克。震惊。2007;28(6):636–643.[公共医学][谷歌学者] 40Karlsson S、Varpula M、Ruokonen E等，芬兰ICU治疗成人严重脓毒症的发病率、治疗和预后：Finnsepsis研究。重症监护医学。2007;33(3):435–443.[公共医学][谷歌学者] 41Esteban A、Frutos-Vivar F、Ferguson ND等。脓毒症发病率和结果：重症监护病房与医院病房的对比。关键护理医学。2007;35(5):1284–1289.[公共医学][谷歌学者] 42Engel C，Brunkhorst FM，Bone HG等。德国脓毒症流行病学。重症监护医学。2007;33(4):606–618.[公共医学][谷歌学者] 43Vincent JL、Sakr Y、Sprung CL等。欧洲重症监护病房的脓毒症：SOAP研究结果。关键护理医学。2006;34(2):344–353.[公共医学][谷歌学者] 44Shapiro N、Howell医学博士、Bates DW、Angus DC、Ngo L、Talmor D。疑似感染急诊科患者败血症综合征和器官功能障碍与死亡率的关系。Ann Emerg医学。2006;48(5):583–590.[公共医学][谷歌学者] 45克罗地亚重症监护病房中的GasparovićV、Gornik I、IvanovćD.败血症综合征：试行国家临床比较数据库。克罗地亚医学杂志。2006;47(3):404–409. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46Degoricia V、Sharma M、Legac A等。大学医院重症监护病房314例脓毒症患者的生存分析。克罗地亚医学杂志。2006;47(3):385–397. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 47Laupland KB、Zygun DA、Doig CJ等。在区域重症监护系统就诊的患者中，血液感染相关败血症和感染性休克的一年死亡率。重症监护医学。2005;31(2):213–219.[公共医学][谷歌学者] 48Silva E、de Pedro MA、Sogayar AC等。巴西败血症流行病学研究（BASES研究）重症监护。2004;8（4） ：R251–R260。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49Laupland KB、Davies HD、Church DL等。成人危重患者中与血流感染相关的败血症和感染性休克。感染。2004;32(2):59–64.[公共医学][谷歌学者] 51Annane D，Aegerter P，Jars-Guincestre MC，Guidet B CUB-Réa Network。感染性休克的当前流行病学：CUB-Ráa Network。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2003;168(2):165–172.[公共医学][谷歌学者] 52Alberti C、Brun-Buisson C、Burchardi H等，国际多中心队列研究ICU患者败血症和感染的流行病学。重症监护医学。2002;28(2):108–121.[公共医学][谷歌学者] 53Schoenberg MH，Weiss M，Radermacher P。ICU治疗后脓毒症和脓毒性休克患者的预后。Langenbecks Arch外科。1998;383(1):44–48.[公共医学][谷歌学者] 54Lundberg JS、Perl TM、Wiblin T等，《脓毒性休克：医院病房与重症监护病房中发病患者的预后分析》。关键护理医学。1998;26(6):1020–1024.[公共医学][谷歌学者] 55Salvo I、de Cian W、Musico M等。意大利SEPSIS研究：SIRS、败血症、严重败血症和感染性休克的发病率和演变的初步结果。重症监护医学。1995年；21（补充2）：S244–S249。[公共医学][谷歌学者] 56Rangel-Frausto MS、Pittet D、Costigan M、Hwang T、Davis CS、Wenzel RP。全身炎症反应综合征（SIRS）的自然病史JAMA公司。1995年；273(2):117–123.[公共医学][谷歌学者] 57Pittet D、Rangel-Frausto S、Li N等。全身炎症反应综合征、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。重症监护医学。1995年；21(4):302–309.[公共医学][谷歌学者] 58McLauchlan GJ，Anderson ID，Grant IS，Fearon KC。腹部脓毒症患者在重症监护室治疗的结果。英国外科杂志。1995年；82(4):524–529.[公共医学][谷歌学者] 59Dahmash NS、Chowdhury NH、Fayed DF。危重患者败血症休克。J感染。1993;26(2):159–170.[公共医学][谷歌学者] 60Whittaker SA、Fuchs BD、Gaieski DF等。住院重症脓毒症患者的流行病学和预后。《Crit Care杂志》。2015年；30(1):78–84.[公共医学][谷歌学者] 61Cross G，Bilgrami I，Eastwood G等。教学医院快速反应小组评审期间脓毒症的流行病学。Anaest重症监护。2015年；43(2):193–198.[公共医学][谷歌学者] 62Vincent JL、Marshall JC、Namendys-Silva SA等。ICON调查员。评估全球危重病负担。柳叶刀呼吸医学。2014年；2（5） ：380–386。[公共医学][谷歌学者] 63Stevenson EK、Rubenstein AR、Radin GT、Wiener RS、Walkey AJ。严重脓毒症患者20年死亡率趋势。关键护理医学。2014年；42(3):625–631. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 64Koupetori M、Retsas T、Antonakos N等。希腊脓毒症研究小组。希腊的血流感染和败血症。BMC感染性疾病。2014年；14:272. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 65Bouza C，López-Cuadrado T，Saz-Parkinson Z，Amate-Blanco JM。西班牙严重脓毒症的流行病学和近期趋势。BMC感染性疾病。2014年；14:3863. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 66Storgaard M、Hallas J、Gahrn-Hansen B等。社区获得性严重脓毒症和脓毒性休克患者的短期和长期死亡率。Scand J传染病。2013;45(8):577–583.[公共医学][谷歌学者] 67Stiermaier T、Herkner H、Tobudic S等，《维也纳综合医院普通病房和ICU脓毒症的发病率和长期预后：一项观察性队列研究》。维恩·克林·沃琴施（Wien Klin Wochenschr）。2013;125(11–12):302–308.[公共医学][谷歌学者] 68Rohde JM、Odden AJ、Bonham C等。重症监护病房外严重脓毒症导致急性器官系统功能障碍的流行病学。医院医学杂志。2013;8（5） ：243–247。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 69Gray A、Ward K、Lees F等。苏格兰急诊科成人严重脓毒症和脓毒性休克的流行病学研究。Emerg医学杂志。2013;30(5):397–401.[公共医学][谷歌学者] 70Gaieski DF、Edwards JM、Kallan MJ、Carr BG。美国严重脓毒症发病率和死亡率的基准。关键护理医学。2013;41(5):1167–1174.[公共医学][谷歌学者] 71Czuprina P、Garkowski A、Moniuszko A等。1997年至2010年传染病科脓毒症患者的流行病学和临床特征。普雷泽格尔流行病学。2013;67(3):429–434.[公共医学][谷歌学者] 72Seymour CW、Rea TD、Kahn JM、Walkey AJ、Yealy DM、Angus DC。院前急救中的严重败血症。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2012;186(12):1264–1271. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 73Sancho S、Artero A、Zaragoza R等。医院内多菌血流感染对危重患者预后的影响。欧洲临床微生物感染病杂志。2012;31(8):1791–1796.[公共医学][谷歌学者] 74Lagu T、Rothberg MB、Shieh MS等。2003年至2007年美国严重脓毒症的住院、费用和结果。关键护理医学。2012;40(3):754–761.[公共医学][谷歌学者] 75Bastani A、Galens S、Rocchini A等。ED对严重脓毒症/脓毒性休克患者的鉴定可降低社区医院的死亡率。美国急诊医学杂志。2012;30(8):1561–1566.[公共医学][谷歌学者] 76Vesteinsdottir E，Karason S，Sigurdsson SE等。严重败血症和感染性休克：冰岛重症监护室的一项基于人群的前瞻性研究。麻醉扫描学报。2011;55(6):722–731.[公共医学][谷歌学者] 77Rosado V，Pérez L，Guerra H等。达马斯医院严重脓毒症常规治疗的相关结果。Bol Asoc Med公司。2011;103(2):35–38.[公共医学][谷歌学者] 78Davis JS、Cheng AC、McMillan M、Humphrey AB、Stephens DP、Anstey NM。澳大利亚北部地区热带顶端的败血症。澳大利亚医学杂志。2011;194(10):519–524.[公共医学][谷歌学者] 79Wilhelms SB，Huss FR，Granath G，Sjöberg F.使用不同的抽象方法评估瑞典严重脓毒症的发病率国际疾病分类代码。关键护理医学。2010;38(6):1442–1449.[公共医学][谷歌学者] 80沈HN，卢CL，杨HH。1997～2006年台湾地区严重脓毒症的流行病学趋势。胸部。2010;138(2):298–304.[公共医学][谷歌学者] 81Husak L，Marcuzzi A，Herring J等。加拿大败血症住院和导致败血症住院死亡率因素的全国分析。健康问题。2010;13（规格）：35–41。[公共医学][谷歌学者] 82贝特曼BT、施密特U、伯曼MF、比特纳EA。择期手术后严重术后败血症流行病学的时间趋势。麻醉学。2010;112(4):917–925.[公共医学][谷歌学者] 83Vogel TR、Dombrovskiy VY、Lowry SF。术后败血症的趋势：我们是否在改善预后？外科感染（落叶松）2009;10(1):71–78. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 84Beale R、Reinhart K、Brunkhorst FM等，《促进全球重症脓毒症卓越研究（进展）：国际脓毒症登记的经验教训》。感染。2009;37（3） ：222–232。[公共医学][谷歌学者] 85Baharoon S、Al-Jahdali H、Al Hashmi J、Memish ZA、Ahmed QA。朝圣期间的严重脓毒症和脓毒性休克。旅行医疗传染病。2009;7(4):247–252.[公共医学][谷歌学者] 86Rezende E、Silva JM，Jr、Isola AM等。急诊科严重脓毒症的流行病学和初期援助的困难。诊所（圣保罗）2008;63(4):457–464. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 87Blanco J、Muriel-Bombín A、Sagredo V等人，《建筑与建筑工程》。严重脓毒症的发病率、器官功能障碍和死亡率：一项西班牙多中心研究。重症监护。2008;12（6） ：R158。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 88Beovic B、Hladnik Z、Pozenel P、Siuka D斯洛文尼亚严重脓毒症研究小组。斯洛文尼亚成人重症监护室严重败血症的流行病学。化学杂志。2008;20(1):134–136.[公共医学][谷歌学者] 89Andreu Ballester JC、Ballester F、González Sánchez A等。巴伦西亚社区（西班牙）脓毒症流行病学，1995-2004。传染病控制医院流行病。2008;29(7):630–634.[公共医学][谷歌学者] 90Wang HE，Shapiro NI，Angus DC，Yealy DM。美国急诊科严重脓毒症的国家评估。关键护理医学。2007;35(8):1928–1936.[公共医学][谷歌学者] 91程斌，谢庚，姚S，等。中国十所大学医院外科危重病人严重脓毒症的流行病学研究。关键护理医学。2007;35(11):2538–2546.[公共医学][谷歌学者] 92Tanriover MD、Guven GS、Sen D、Unal S、Uzun O。发展中国家三级医院败血症的流行病学和结果。流行病感染。2006;134(2):315–322. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 93Strehlow MC、Emond SD、Shapiro NI、Pelletier AJ、Camargo CA、Jr，1992-2001年脓毒症急诊就诊国家研究。Ann Emerg医学。2006;48(3):326–331.[公共医学][谷歌学者] 94Harrison DA，Welch CA，Eddleston JM。1996年至2004年英格兰、威尔士和北爱尔兰严重脓毒症的流行病学。重症监护。2006;10（2） ：R42。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 95Záhorec R，Firment J，StrakováJ等。斯洛伐克共和国重症监护病房严重脓毒症的流行病学。感染。2005;33(3):122–128.[公共医学][谷歌学者] 96Sundararajan V、Macisaac CM、Presneill JJ、Cade JF、Visvanathan K。澳大利亚维多利亚州脓毒症流行病学。关键护理医学。2005;33(1):71–80.[公共医学][谷歌学者] 97Adrie C、Alberti C、Chaix-Couturier C等。法国严重脓毒症的流行病学和经济评估。《Crit Care杂志》。2005;20(1):46–58.[公共医学][谷歌学者] 98van Gestel A、Bakker J、Veraart CP、van Hout BA。荷兰重症监护病房严重脓毒症的患病率和发病率。重症监护。2004;8（4） ：R153–R162。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 99Finfer S、Bellomo R、Lipman J、French C、Dobb G、Myburgh J。澳大利亚和新西兰重症监护病房严重脓毒症的成人发病率。重症监护医学。2004;30（4） ：589–596。[公共医学][谷歌学者] 100Brun-Buisson C、Meshaka P、Pinton P、Vallet B EPISPOSIS研究小组。脓毒症：对法国重症监护病房严重脓毒症流行病学和预后的重新评估。重症监护医学。2004;30(4):580–588.[公共医学][谷歌学者] 101Padkin A、Goldfrad C、Brady AR、Young D、Black N、Rowan K。英格兰、威尔士和北爱尔兰重症监护病房前24小时发生严重脓毒症的流行病学。关键护理医学。2003;31(9):2332–2338.[公共医学][谷歌学者] 102Martin GS、Mannino DM、Eaton S、Moss M。1979年至2000年美国脓毒症流行病学。N英格兰医学杂志。2003;348(16):1546–1554.[公共医学][谷歌学者] 103Angus DC、Linde-Zwirble WT、Lidicker J、Clermont G、Carcillo J、Pinsky MR。美国严重脓毒症的流行病学：发病率、结果和相关护理费用分析。关键护理医学。2001;29(7):1303–1310.[公共医学][谷歌学者] 104Wichmann MW、Inthorn D、Andress HJ、Schildberg FW。外科重症监护患者严重脓毒症的发病率和死亡率。重症监护医学。2000年；26(2):167–172.[公共医学][谷歌学者] 105Sands KE、Bates DW、Lanken PN等。8个学术医疗中心脓毒症综合征的流行病学。JAMA公司。1997;278(3):234–240.[公共医学][谷歌学者] 106Sasse KC、Nauenberg E、Long A、Anton B、Tucker HJ、Hu TW。重症监护病房因脓毒症入院后的长期生存率。关键护理医学。1995年；23(6):1040–1047.[公共医学][谷歌学者] 107Brun-Buisson C、Doyon F、Carlet J等。法国重症脓毒症ICU小组。成人严重脓毒症和脓毒性休克的发病率、危险因素和预后。JAMA公司。1995年；274(12):968–974.[公共医学][谷歌学者] 108Mayr FB、Yende S、Angus DC。严重脓毒症的流行病学。暴力。2014年；5(1):4–11. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 109Moss M，Martin GS.脓毒症流行病学的全球观点。重症监护医学。2004;30(4):527–529.[公共医学][谷歌学者] 110Linde Zwirble WT，安格斯DC。严重脓毒症流行病学：抽样、选择和社会。重症监护。2004;8(4):222–226. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 111Dellinger RP、Levy MM、Rhodes A等人，《幸存脓毒症运动：严重脓毒症和脓毒性休克管理国际指南：2012年》。关键护理医学。2013;41(2):580–637.[公共医学][谷歌学者] 112Bernard GR、Vincent JL、Laterre PF等。重组人蛋白C在严重脓毒症（PROWESS）研究组中的全球评估。重组人活化蛋白C治疗严重脓毒症的疗效和安全性。N英格兰医学杂志。2001;344(10):699–709.[公共医学][谷歌学者] 113Vincent JL、Moreno R、Takala J等。欧洲重症监护医学学会与脓毒症相关问题工作组。SOFA（脓毒症相关器官衰竭评估）评分用于描述器官功能障碍/衰竭。重症监护医学。1996;22(7):707–710.[公共医学][谷歌学者] 114Li P、Stuart EA、Allison DB。多重插补：处理缺失数据的灵活工具。JAMA公司。2015年；314(18):1966–1967. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 115Mikkelsen ME、Miltiades AN、Gaieski DF等。血清乳酸与非器官衰竭和休克的严重脓毒症死亡率相关。关键护理医学。2009;37(5):1670–1677.[公共医学][谷歌学者] 116Vincent JL、Ince C、Bakker J.临床综述：循环冲击与更新：向Max Harry Weil教授致敬。重症监护。2012;16(6):239. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 117Nichol AD、Egi M、Pettila V等。危重病患者的相对高乳酸血症和医院死亡率。重症监护。2010;14（1） ：R25。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 118Levy B、Gibot S、Franck P、Cravoisy A、Bollaert PE。感染性休克时肌肉Na+K+ATP酶活性与乳酸浓度升高之间的关系。柳叶刀。2005;365(9462):871–875.[公共医学][谷歌学者] 119Garcia Alvarez M，Marik P，Bellomo R.败血症相关高乳血症。重症监护。2014年；18(5):503. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 120Grimes DA，Schulz KF公司。观察性研究中的偏见和因果关系。柳叶刀。2002;359(9302):248–252.[公共医学][谷歌学者] 
