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国际实验病理学杂志。2014年4月；95(2): 131–137.
2013年11月1日在线发布。 数字对象标识：2011年10月11日/第12061页
预防性维修识别码：PMC3960040型
PMID：24772480

新生血管在Sjögren综合征的慢性炎症病变中显著

玛格丽塔·西斯托,*,1 萨布丽娜·利西,*,1 朱塞佩·英格拉瓦洛,† 达里奥·多梅尼科·洛弗鲁门托,‡ 马西莫·达莫尔,§和多梅尼科·里巴蒂*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

血管生成是慢性炎症性疾病的常见表现；然而，其在舍格伦综合征（SS）中的作用尚待阐明。以前的SS研究表明，SS患者小唾液腺（MSG）活检中VEGF-A/VEGFR-2系统表达增加，但尚未报告不同疾病严重程度之间新血管形成的差异。因此，我们进行了实验来证明原发性SS（pSS）不同阶段的血管生成，并确定SS MSG炎症损伤中微血管密度（MVD）、巨噬细胞浸润和组织细胞分布之间的关系。在这一系列实验中，免疫组织化学用于检测pSS MSG系列切片中的血管生成。pSS患者根据炎症病变的等级分为I级 = 低级（低焦点分数为1或2），II = 中等粒度（焦点得分3-6）和III = 味精中的广泛炎症（高焦点评分为12）。组织学检查表明，MVD随着炎症病变的严重程度而增加，此外，我们发现炎症和促血管生成细胞的浸润增加。这些发现表明，血管生成与pSS的进展密切相关，可能是在pSS中观察到的慢性免疫反应传播的核心，并可能代表pSS疾病活性的新的潜在生物标志物。

关键词：舍格伦综合征，血管生成，CD31，CD68，色氨酸酶

舍格伦综合征（SS）是一种慢性外分泌腺自身免疫性疾病，伴有淋巴细胞浸润，以女性为主（Galloet（等） 铝.2012). 口腔和眼睛的干燥是由于唾液腺和泪腺的破坏造成的。外分泌病可单独出现（原发性SS、pSS）或出现其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或进行性系统性硬化症（继发性SS）。组织学上，SS的特征是唾液腺和泪腺（Tzioufas和Voulgarelis）广泛的淋巴细胞浸润2007). SS发病机制涉及多种生物成分的相互作用，其中非免疫细胞起着关键作用（Lisiet（等） 铝.2007,2010,2011,2013年a; Manousakis和Kapsogeorgou2007; 齐乌法斯和沃加雷利斯2007). 尤其是，内皮细胞在与SS（St-Clair）相关的慢性炎症的多个方面发挥着关键作用et（等） 铝.1992)包括细胞粘附分子的表达、趋化因子的分泌和活化或记忆性T细胞的招募（Ichikawaet（等） 铝.1992). 血管生成是一个由多种细胞类型介导的复杂过程，是许多生物过程的基础，包括生长、发育和修复（Ribatti&Crivellato2012). 除了众所周知的在癌症中的作用外，血管生成也是多种非肿瘤性慢性炎症和自身免疫疾病的组成部分，包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、银屑病、气道炎症、消化性溃疡、阿尔茨海默病和SS（Carmeliet2005; 西斯托et（等） 铝.2012年a，b个2012年b; 利斯et（等） 铝.2013年a，b个2013年b). 事实上，血管生成是慢性炎症的内在因素，与结构变化有关，包括内皮细胞的激活和增殖，毛细血管和小静脉的重塑，所有这些都会导致组织微血管床的扩张（Majno1998). 微血管床的解剖扩张及其增强的功能激活可促进炎症细胞的进一步招募，血管生成和炎症已成为慢性共同依赖过程（Bagliet（等） 铝.2004; 西斯托et（等） 铝.2012年a; 利斯et（等） 铝.2013年a).

涉及血管内皮生长因子及其受体的途径所起的血管生成作用具有良好的特征。血管内皮生长因子-A（VEGF-A）及其主要受体血管内皮生长因素受体-2（VEGFR-2）是病理性血管生成的基本介质，如肿瘤和慢性炎症（Bagliet（等） 铝.2004; 卡莫利特2005; 西斯托et（等） 铝.2012年a; 利斯et（等） 铝.2013年a)因此，靶向阻断VEGF-A/VEGFR-2系统目前正被用作阻止恶性肿瘤血管生成和抑制炎症的治疗方法（福克曼1995). 我们实验室的研究报告表明，在SS中，通过VEGF-A/VEGFR-2系统激活，人类唾液腺上皮细胞（SGEC）产生的促血管生成因子增加，并且通过VEGFR-2阻断靶向血管生成是阻断实验性SS（Sisto）的一种有效且全新的方法et（等） 铝.2012年a，b个2012年b; 利斯et（等） 铝.2013年a，b个2013年b).

然而，SS血管生成的机制尚未明确。本实验旨在研究由CD31/CD34染色评估的微血管密度（MVD）免疫组织化学表达与pSS患者唾液腺活检中巨噬细胞（CD68）浸润和组织细胞（类胰蛋白酶）分布之间的关系。

材料和方法

患者群体

对大量SS患者进行pSS诊断检查。其中，病理科确定小唾液腺（MSG）的活检切片属于不同的炎症等级组。科室选择了34例活检，并从中选择了属于相同数量患者的活检，排除可疑病例。健康对照受试者(n个 = 9） 分析唾液功能异常和疑似干燥综合征，但活检结果正常。研究还包括其他诊断测试。患者给出了书面同意，研究得到了当地伦理审查委员会的批准，实验是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。在获得知情同意后，对SS患者进行味精活检。根据外植体生长技术（Senset（等） 铝.1985). 在最初选择的34名SS患者中，只有24名患者被证实来自原发性SS患者，并被纳入研究。pSS患者根据炎症病变分级、SS-I、低（焦点评分）进行分类<1中，n个======================================================================================8); SS-II，中级（焦点得分 < 1中，n个 = 8); 和SS-III，晚期味精病变（高焦点评分>1，n个 = 8). 根据修订的2002年欧美标准（Vitaliet（等） 铝.2002). 所有患者的临床症状为眼睛和口腔干燥，Schirmer试验阳性（小于5 每五分钟润湿一条滤纸毫米）和孟加拉玫瑰红染色（在结膜和角膜失活区域增加孟加拉玫瑰色染料的吸收），同时存在至少一种以下自身抗体：抗Ro/SSA、抗La/SSB、抗核抗体和类风湿因子。在进行活检之前，所研究的患者均未接受任何糖皮质激素和/或免疫抑制药物治疗。活检时，对照组受试者的中位年龄为49.8岁 年（范围21-66），焦点得分低的患者的中位年龄为57.7岁 年（范围24.6–66.9），中等焦点得分组患者的中位年龄为52.4岁 年（范围24.8–66.7），高焦点得分组患者的中位年龄为52.9岁 年（范围38.9–70.1）。

SS患者味精中CD31、CD34、CD68和类胰蛋白酶的免疫染色

如前所述进行免疫染色（Sistoet（等） 铝.2012年a). 简而言之，对组织学pSS患者的石蜡包埋唾液腺切片进行基质炎症反应强度分析，并根据切片中显示的淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的密度（核计数）进行半定量评分。炎症反应分为：I，低；二、 中间产物；Ⅲ，晚期味精炎症病变；与组织学病灶评分相关（Chisholm&Mason1968). 将连续的3米切片切割成其他切片，脱蜡、水合并使用3%H封闭内源过氧化物酶2O（运行）2/H（H）2O.用抗CD31（德国莱卡诺沃卡斯特拉）、CD34（美国布雷亚贝克曼·库尔特）、CD68和类胰蛋白酶（均来自德国汉堡达科）的一级抗体孵育后，将载玻片与HRP结合的二级抗体（美国加利福尼亚州圣克鲁斯的圣克鲁斯生物技术）孵育。然后，用二氨基联苯胺四氢氯化物（DAB）（Sigma，St.Louis，MO，USA）作为底物培养载玻片，并用苏木精进行复染（Merck Eurolab，Dietikon，Switzerland）。每个实验中都包括无一级抗体的阴性对照，以验证抗体的特异性。这些图像是在光学显微镜下拍摄的。通过染色强度和阳性细胞百分比评估CD31、CD34、CD68和类胰蛋白酶的免疫反应性。阳性细胞的百分比由一名不知道组织类型的观察者主观地分为三个等级。

MVD的确定

内皮细胞CD31和CD34抗原的免疫染色突出了腺体内微血管。在不了解任何患者的医疗信息的情况下评估微血管密度。在光学显微镜下以40倍放大率扫描载玻片，确定了最大MVD的三个区域，即所谓的热点。在每个热点，微血管（毛细血管和小静脉）以400倍放大率计数（每个区域代表0.375的面积 毫米2). 同一个观察者对每个样本进行评估，以最小化检查者之间的差异。对于每张幻灯片，这三个区域的微血管平均数量，每0.375 毫米2，进行了计算。单个内皮细胞或内皮细胞簇中的任何棕色染色都被视为可计数的微血管。可见的血管腔和红细胞不是定义微血管的标准。

数据分析

所有数据均表示为平均值 ± SD。使用Student’st吨-测试。我们对所有数据集的测量结果进行方差分析(方差分析). 在P（P） < 0.05.

结果

新生血管的增加与SS MSG炎症病变的等级有关

量化不同pSS-MSG炎性病变中血管的数量和分布，然后将其分为I类，低；二、 中间产物；和III，分别前进。根据炎症病变的等级（SS-I，低；SS-II，中等；SS-III，晚期MSG病变）对三个pSS亚组中每个亚组的八个活检标本进行了分析。使用CD31抗体的免疫组织化学标记血管（图 1). “热点”区域内的血管数量如图所示 1唾液腺炎症程度与CD31-阳性细胞数量之间存在相关性。连续切片的显微镜分析显示，CD31染色显示CD31阳性内皮细胞和MVD显著增加，这反过来导致炎症分级（图 1，面板c–e）。如面板e的正方形标记的组织区域所示，在SS-III晚期MSG病变中，确实观察到内皮细胞肥大。每毫米CD31-阳性细胞数2为4.3 ± 健康受试者（b组）为2.5，9.7 ± SS-I组为3.2，18.7 ± SS-II组为7.5，27.0 ± SS-III组为9.4（分别如面板c–e所示）。统计分析显示，CD31阳性细胞的数量在各组之间有显著差异(P（P） < 0.01,方差分析). 特别是，在中晚期病变中，CD31阳性细胞与低浸润组相比显著增加（SS-II vs SS-I和SS-III vs SS-1P（P） < 0.01，学生t吨-测试）。

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属于三个SS亚组的MSG组织的代表性示例，按炎症损伤等级分类（SS-I，低；SS-II，中等；SS-III，晚期MSG损伤）。（c–e）组织被抗CD31抗体染成棕色，显示血管（箭头所示）。面板e中的方形标记的组织区域代表了具有肥大内皮细胞的血管。（h–j）CD34分布的差异+不同MSG炎症损伤程度的SS患者的细胞。切片用苏木精（蓝色）复染。图（a，f）未添加第一抗体的免疫组织化学阴性对照。按照“材料和方法”部分中所述的相同方式，将第二抗体与样品一起孵育。小组（b–g）：健康对照受试者。（原始放大倍数：×10（a–j）；×20（插入e）。酒吧 = 20 微米。

CD31-阳性血管数为4.3 ± 健康受试者（b组）为2.5，9.7 ± SS-I组为3.2，18.7 ± SS-II组为7.5，27.0 ± 此外，我们通过CD34的表达来测量血管生成。然而，值得注意的是，CD34是一种细胞表面唾液酸幻觉，由造血前体细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和血管内皮细胞表达，并被认为在粘膜炎症反应中起着不可或缺的作用。根据文献报道的CD34分布，我们发现SS患者唾液腺组织中几种细胞类型的CD34染色呈更弥漫的模式。事实上，如图所示，观察到CD34阳性基质细胞和肌成纤维细胞；淋巴细胞CD31/CD34呈阴性（图 1，面板h–j）。我们的数据表明，CD34阳性染色的增加与pSS-MSG活检中观察到的炎症等级一致。值得注意的是，晚期和中度炎症病变（II级和III级，第i、j组）中CD34染色的强度具有很强的可比性，而低（i级，第h组）显示出很弱的CD34强度，表明SS患者炎症组织中CD34阳性细胞的分布增加。

SS慢性炎症病变中巨噬细胞和组织细胞的浸润率

据报道，在许多炎症过程中，巨噬细胞和组织细胞浸润增加与血管生成有关（Sunderkotteret（等） 铝.1994; 里巴蒂et（等） 铝.2012)在所有研究对象的活检中分别对CD68和类胰蛋白酶进行免疫染色。CD68和类胰蛋白酶阳性细胞的浸润程度在5个不同的高倍视野中以高密度阳性细胞（400倍放大）手动计数，结果表示为每个显微镜视野中阳性细胞的中位数。如图所示 2c–e组，所有测试的pSS MSG活检标本均显示CD68阳性细胞，具有典型的巨噬细胞形态。在SS-II（图d）和SS-III（图e）MSG标本中，在单核细胞浸润中检测到大量巨噬细胞，这些巨噬细胞分散或聚集在淋巴上皮病变的导管周围，并扩散到整个剩余的腺实质。相反，在SS-I（c组）中，这些细胞很少，分散在腺体薄壁组织中。与低度炎症患者相比，晚期炎症患者的标本中巨噬细胞的出现频率更高；从SS-I到SS-III，CD68阳性巨噬细胞的浸润随着炎症等级的增加而增加。CD68阳性的巨噬细胞数量为3.7 ± 1.4健康受试者（b组），8.4 ± SS-I组2.1（面板c），17.7 ± SS-II组6.5（面板d）和25.5 ± SS-III组5.3（面板e）。巨噬细胞的增加具有统计学意义。(P（P） < 0.05,方差分析)从低度（I）到高级（III）的生育期，其水平呈显著递增。（SS-II与SS-IP（P） < 0.05; SS-III与SS-1P（P）<0.01，学生t吨-测试）。如图所示 2（面板h–j），晚期pSS炎性病变的活检标本中显示类胰蛋白酶反应组织细胞数量增加。低级别炎症（第h组）的组织细胞计数显著低于中等级别炎症（第一组），而晚期炎症（第j组）的组细胞计数则显著高于中等级别炎症。类胰蛋白酶的数量+组织细胞为1.6 ± 1.3健康受试者（小组g），3.4 ± SS-I组（面板h）中1.8，6.8 ± SS-II组（面板i）中为2.3，12.5 ± SS-III组5.5（面板j）。Student’s进行的统计分析t吨-试验表明，与中度炎症（SS-I vs SS-II）相比，低度炎症的组织细胞计数显著降低P（P） < 0.05），导致高级别炎症（SS-III vs SS-IP（P） < 0.01).

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石蜡包埋MSG活检的代表性免疫组化染色图片，取自根据炎症病变等级（I-III）分类的SS患者。连续切片按照免疫组织化学标准程序进行处理，巨噬细胞标记CD68（c–e）染色为棕色，组织细胞标记类胰蛋白酶（h–j）染色为红色。a、f组：免疫组化阴性对照组，其中未添加一级抗体。小组b–g：健康对照受试者。放大倍数a–j = 10×. 切片用苏木精（蓝色）复染。酒吧 = 20 微米。

数据分析

研究了I-III MSG炎性病变中CD31、CD68和类胰蛋白酶表达之间的关系（图 三). 在比较了四个等级之间CD31、CD68和类胰蛋白酶表达强度的平均值后，通过CD68和胰蛋白酶表达评估巨噬细胞和组织细胞浸润之间的关系，血管生成和SS病变的炎症等级，并通过新血管的CD31染色进行测量。如图所示，显示低CD31（SS-I级）的标本也显示低CD68和类胰蛋白酶染色。相反，表现出中度和强CD31表达（SS-II和SS-III级）的标本表现出CD68和类胰蛋白酶的表达，分别从中度到重度不等。

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显示I级SS MSG炎性病变中CD31（血管）、CD68（巨噬细胞）和类胰蛋白酶（组织细胞）的表达的图表；二、 中间产物；和III，高级。柱显示MVD、巨噬细胞浸润和单位面积组织细胞分布的平均值，并带有标准偏差值。使用学生的t吨-测试(P（P）<0.05*;P（P） < 0.01**).

讨论

在过去几年发表的大多数研究中，作者一致认为SS的发病机制涉及不同的分子机制。SS患者的唾液腺病变的特征是浸润T细胞产生的促炎细胞因子增加。这些细胞因子可能通过调节上皮组织的活化、生长、分化和凋亡，参与炎症反应和组织破坏的放大和持续（阿布-赫鲁et（等） 铝.2001). 组织损伤或感染的最早生理反应之一是血管通透性增加和流向受影响区域的血液流量增加，这是由局部血管扩张引起的，随后血管生成增强，以促进伤口愈合过程（Hoebenet（等） 铝.2004). 现已明确，与血管生成相关的微血管变化是不可避免伴随慢性炎症的组织损伤和重塑过程的关键因素（Bagliet（等） 铝.2004; 西斯托et（等） 铝.2012年a; 利斯et（等） 铝.2013年a). 然而，血管生成在几种慢性炎症疾病中的重要作用仍在阐明中。尽管最近有证据表明新生血管在SS的发病机制和演变中起着重要作用，但关于血管生成在SS中的作用的数据很少。已发表的数据表明，动脉壁功能受损可能维持SS动脉粥样硬化损伤的早期阶段，疾病相关的慢性炎症和免疫因素的联合作用似乎分别支持内皮细胞和血管平滑肌细胞的功能障碍（Gerliet（等） 铝.2010). 我们实验室的观察结果支持炎症和血管生成在SS发病机制中存在重要联系。我们在SS（Sisto）患者的活检标本中检测到VEGF-a和VEGFR-2蛋白的强阳性染色et（等） 铝.2012年a)大量促血管生成因子导致SS唾液腺上调（Sistoet（等） 铝.2012年a; 利斯et（等） 铝.2013年b). 此外，最近我们成功地证明了神经胶质在与SS（Sistoet（等） 铝.2012年b). 虽然目前的知识表明SS（Sisto）的血管生成增加et（等） 铝.2012年a; 利斯et（等） 铝.2013年b)目前尚缺乏SS中新血管形成的直接证据，尚不清楚这一过程是否与炎症程度有关。在目前的工作中，我们已经明确地确认，在SS中，存在着从原有血管中萌芽出的新血管，以及常驻成熟血管的分裂。这种局部血管生成增加可能有利于随后炎症细胞的主动浸润。新血管的形成与巨噬细胞和组织细胞浸润增加有关，这本身可能在新血管的发育中起关键作用。新生血管的增加似乎与SS活检的炎症病变的严重程度一致，并与巨噬细胞和组织细胞浸润水平相关。这些发现与最近的文献一致，这些文献表明炎症可能与新血管生成有关，但同时，新形成的血管通过营养物质和氧气的运输支持慢性炎症状态（Lisiet（等） 铝.2013年a). 相反，巨噬细胞和组织细胞浸润的增加已被证明与许多炎症过程中的血管生成有关（Sunderkotteret（等） 铝.1994; 奥兹德米尔et（等） 铝.2002; 拉涅里et（等） 铝.2009). 巨噬细胞具有在体内几乎所有组织内迁移的能力，也是组织损伤和修复期间调节血管生成的理想细胞。有大量证据表明，巨噬细胞和组织细胞在生理和病理血管生成（Nuceraet（等） 铝.2011)释放血管生成细胞因子（Lewiset（等） 铝.1995; 拉涅里et（等） 铝.2009). 此外，炎症信号将淋巴细胞和巨噬细胞招募到新生血管区域，这些区域进一步充当血管生成和动脉生成因子的来源（Lewiset（等） 铝.1995; 拉涅里et（等） 铝.2009).

SS中显示的血管生成增加以及与MSG炎性病变分级的联系与其他自身免疫性疾病的研究一致，这些研究支持炎症部位新生血管增多（Carvalhoet（等） 铝.2007; 马鲁蒂et（等） 铝.2007). 最近的研究探讨了血管系统在类风湿关节炎关节侵袭和破坏过程中的作用，在类风湿性关节炎的关节中发现了丰富的血管，血管的数量与滑膜细胞增生、软骨和骨变性有关（泰勒2005). 研究表明，VEGF-A在多发性硬化的发病机制中发挥作用（Koch&Distler2007)在银屑病患者的皮损组织中发现了高水平的VEGF-A（Flisiaket（等） 铝.2013). 此外，越来越多的证据表明，甲状腺滤泡上皮细胞及其受体中产生的VEGF在Graves病和甲状腺炎中也很重要，其特征是血流量和血管舒张显著增加（Figueroa Vegaet（等） 铝.2009).

总的来说，这项研究的结果得出的结论是，在pSS中，新血管形成的增加与MSG炎症病变间质中浸润的巨噬细胞和组织细胞数量的增加有关，这与病变的严重程度有关。据我们所知，这些是支持这种关系的第一批数据。对血管生成在SS发病机制中的作用的理解需要进一步的研究，我们建议对血管生成内的进一步研究将提供宝贵的信息，这将有助于开发新的分子靶点，有可能用于Sjögren综合征的诊断和治疗。

致谢

我们感谢M.V.C.Pragnell，B.A.对语言的修改。

资金来源

这项工作得到了意大利大学和研究部的资助（编号：20216000056）。

利益冲突

没有。

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文章来自国际实验病理学杂志由以下人员提供布莱克威尔