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美国生理学杂志心脏循环生理学。2013年10月1日；305（7）：H1031–H1040。
2013年7月26日在线发布。 数字对象标识：10.1152/ajpheart.00434.2013
预防性维修识别码：下午3798751
PMID：23893167

局灶性心肌梗死诱导心脏交感神经支配的整体重塑：空间背景下的神经重塑

Olujimi A.Ajijola公司，1,2 Daigo Yagishita公司，1,2 克莉珊·帕特尔，1,2 马尔马尔·瓦塞吉，1,2 Wei Zhou公司，1,三 山川肯塔罗，1,三 艾琳那么，1 罗伯特·卢克斯，4 阿曼·马哈扬，1,2,三和卡利亚纳姆·什夫库马尔通讯作者1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

心肌梗死（MI）在瘢痕边缘区诱导神经和电重构。局灶性心肌梗死对整体功能性神经重塑的影响尚不清楚。对患有心尖前梗死（MI；n个=9）和对照猪(n个= 9). 在两个心室上放置一个56电极的袜子，以记录基线以及左侧、右侧和双侧星状神经节刺激期间的电图。通过心电图测量激活恢复间隔（ARI）。在交感神经刺激之前和期间评估整体和区域ARI缩短、复极离散和激活传播。基线检查时，MI心脏的平均ARI短于对照心脏（365±8 vs.436±9 ms，对<0.0001），心肌梗死患者的复极离散度大于对照组（734±123 vs.362±32 ms2，对=0.02），心肌梗死区的ARI比非梗死区长（406±14 vs.365±8 ms，对= 0.027). 在右侧星状神经节刺激期间，对照动物的ARI前壁缩短百分比大于后壁(对=0.0001），而刺激左侧星状神经节则相反(对= 0.0003). 在梗死动物中，这种模式完全消失。在50%的受试动物中，与基线相比，交感神经刺激显著改变了起搏期间心肌内瘢痕产生的激活传播方向。总之，局灶性远端前壁心肌梗死改变了交感神经支配的区域和整体模式，导致梗死心脏ARI缩短，复极离散度增大，激活传播改变。这些情况可能是交感神经张力增强时引发心律失常的机制的基础。

关键词：自主神经系统、交感神经、心脏神经支配、神经重塑

重塑心肌梗死（MI）后心脏交感神经系统的损伤与动物模型中的室性心律失常有关(29)在人类中(4，12，24). 调节心脏交感神经信号是预防和治疗室性心律失常的主要治疗策略(1，8，22). 尽管它很重要，但局灶性梗死后神经重构的整体电生理后果仍缺乏特征。

具有存活心肌细胞岛的片状心肌瘢痕是人类梗死的特征(10，17). 心肌内交感神经在瘢痕边缘区不均匀地萌芽，导致复极不稳定，钙峰值增加2+高胆固醇血症兔心室颤动的电流和易感性(15). 据报道，跨室壁复极离散度增加(13，28)以及瞬态外向和内向整流器K的变化+电流(21)在一个有神经芽的梗死后模型中。

然而，局灶性梗死部位和远处心肌细胞对交感神经激活的电生理反应尚未明确。具体地说，在全球范围内，局灶性梗死对动作电位持续时间的功能影响尚不清楚。

我们使用通过冠状动脉导管将微球输送至远端左前降支冠状动脉（LAD）诱导的斑片状猪心尖前心肌梗死模型来表征这一特征(18). 我们假设，远端前壁和心尖部的局灶性心肌梗死导致整个心脏交感神经系统重塑，导致激活恢复间期（ARI）整体模式改变，并改变交感激活期间疤痕区的电传播。选择远端前壁是为了避免阻断从基底部到顶点的运动交感神经和副交感神经。

方法

梗塞诱导。

动物实验得到了加利福尼亚大学和国家卫生研究院动物护理和使用委员会的批准，并符合该委员会制定的指南实验动物护理和使用指南.

如上所述诱发心肌梗死(18). 简言之，体重为77±10 lb的动物(n个=12）用特拉唑（8–10 mg/kg im）和芬太尼（50–100 mcg iv）镇静。插管后，使用吸入异氟醚（0.8–1.5%）维持全身气管内麻醉，并通过每小时注射芬太尼（50–100 mcg iv）维持镇痛。接下来，将一个气球头冠状动脉成形术导管穿过导丝插入LAD中部。将气球充气至亚闭合压力，并通过血管成形术导管在3-5分钟内缓慢注射含有不透明造影剂、无菌盐水和5-7.5 ml聚苯乙烯微球（Polybead，90μm，Polysciences，Warrington，PA）的10-ml悬浮液。导联I和导联II ST段抬高证实立即心肌损伤。7只动物出现室性心律失常，导致心跳骤停，其中4只无法复苏。梗死后6周，对其余9只动物中的4只进行了体外对比增强MRI检查。

电标测和交感神经刺激。

对梗死患者进行心脏电标测和交感神经刺激(n个=9）和控制(n个=9）如前所述，梗死后6周的动物(三). 简单地说，给动物注射镇静剂，并按照梗死诱导进行胸骨正中切开术以暴露心脏和两个星状神经节。在每个星状神经节周围放置定制的双极袖套电极(三). 手术后，让动物在实验前恢复。使用先前描述的参数对左侧、右侧和双侧星状神经节（分别为LSG、RSG和BSG）进行30 s的刺激；以5Hz频率，以5V的刺激幅度，重复发出持续5ms的方波脉冲，持续5min(三). 完成实验方案后，用致死剂量的戊巴比妥钠（100 mg/kg）对动物实施安乐死。然后取出心脏进行组织学检查。一只对照动物在RSG刺激前死于心室颤动，一只MI动物在交感神经刺激和瘢痕起搏同时进行前死亡。

ARI测量。

ARI已被证明与局部动作电位持续时间密切相关(16). 如前所述，使用56电极插座记录心电图（EGM）(三)使用Prucka Cardiolab系统（GE Healthcare）。使用定制的软件生成记录的单极电图的一阶导数，测量每个EGM的激活时间（AT）和复极时间（RT）作为最小数据的时间V（V）/d日t吨（QRS波群中）和最大dV（V）/d日t吨（T波峰值附近），两者都相对于全局QRS发作。如前所述（ARI=RT−AT），AT、RT和ARI是根据15秒时采集的EGM计算得出的(三，16).

在六个预先指定的地区测量区域ARI反应(图1)：心尖前左心室（LV；心肌梗死动物中斑片状“疤痕带”区域）、基底右前心室（RV）、侧LV、后LV、侧RV和后RV。在梗死动物中，由于疤痕的斑块性质，我们没有区分疤痕和边界区。疤痕区位于根尖前，肉眼可见。此外，二维和三维极坐标图、增强MRI和组织学分析证实了疤痕位置。全局平均ARI是指所有56个电极的平均ARI。

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56电极插座和预先指定区域的极坐标图。网格表示所有56个电极的位置。1–56)包含在多电极插座和研究中使用的6个预先指定的区域（带缩写）中。

全球复极离散度（DOR）是指在所有56个电极上测量的ARI方差。为了描述功能性神经支配模式，如前所述，在RSG、LSG和BSG刺激期间，从每个预先指定区域的5到8个电极计算ARI缩短百分比(三，24).

电子地图。

使用公开的Map3D软件将多电极插座数据投影到二维极坐标图或三维几何图形上(http://www.sci.utah.edu/cibc/software/107-map3d.html犹他大学科学计算与成像研究所）。

组织学和免疫组织化学实验。

心肌组织用Geske改良的Verhoeff弹性肌和Masson三色肌染色。交感神经用二氨基联苯胺检测的抗酪氨酸羟化酶（TH）抗体（1:200稀释，马萨诸塞州剑桥Abcam）染色（纽约绿岛生命技术公司）。所有幻灯片都被扫描，数字图像被电子存储以供分析（Scan Scope，Aperio，Vista，CA）。通过计算机形态计量学（Tissue Studio，Definiens，Parsippany，NJ）进行免疫组织化学定量。

统计分析。

数据以平均值±标准偏差报告。使用双向方差分析进行多组比较。如果对使用ANOVA的值<0.05，使用Student Neuman-Keuls检验进行事后比较。使用成对的双尾Student’s进行刺激前后的比较t吨-测试。对于所有的比较，对<0.05的值被认为具有统计学意义。

结果

总共对22头猪进行了研究。9头猪作为对照，而13头猪接受了心肌梗死诱导。四头猪在梗死诱导期间死于顽固性室性心动过速或心室颤动。

梗死后神经重塑的特征。

该模型中诱导的梗死局限于远端前壁和心尖部心肌(图2A类，顶部). 如三维和二维ARI图所示(图2A类，底部)梗死动物的心尖前区表现出比心外膜其他区域更长的ARI（406±14 vs.365±8 ms，对= 0.027;图2B类); 但对照组动物的情况并非如此（454±23 vs.438±10ms，对= 0.51).

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心肌梗死模型：结构-功能相关性。A类，顶部：代表性毛组织(左边)和MRI(正确的)片状根尖前心肌梗死的图像。底部，三维（3-D；左边)和二维（2-D；正确的)激活恢复间隔（ARI）图。黄色箭头表示心肌梗死（MI）的位置。B类：梗死区ARI与梗死动物和对照动物所有其他部位ARI的图示。数据为平均值±SE。C类：经三色/弹性von Giessen（EVG）染色和二氨基联苯胺检测近梗死心肌（红盒）和远端心肌（蓝盒）抗酪氨酸羟化酶（TH）抗体（红色箭头）后，有代表性的组织切片显示斑片状心肌内瘢痕（黑色箭头）。放大倍数：×20。比例尺=100μm。与梗死疤痕区（BZ）广泛染色相比，远端心肌扫描心肌内染色和心外膜下神经束标记（红色箭头）。D类：TH免疫反应的图示（平均值±SE）表示为阳性染色面积（μm2)除以总面积（单位：mm2)瘢痕-BZ区、远离瘢痕的偏远地区和正常对照动物。这个对该值表示三组的方差分析。

与以往研究一致(12，29)瘢痕区TH阳性交感神经（红色箭头）密度明显高于边远区和正常对照区（19983±4167 vs.7603±1788和8020±1945μm2/毫米2，对方差分析=0.009；图2，C类和D类). 然而，该区域的肌细胞稀少。这些发现证实，尽管根尖前瘢痕区交感神经染色增强，但与其他区域相比，存在明显的功能性失神经和延长的ARI。

交感神经刺激的血流动力学和全身ARI反应。

对照动物和梗死动物对RSG、LSG和BSG刺激的血液动力学反应没有差异，与之前的观察结果相似(三，20，25). 对照动物在基线和RSG、LSG和BSG刺激期间的收缩压分别为65±12、89±18、79±24和108±18mmHg，梗死动物分别为65±17、90±23、83±18和109±27mmHg。对照组动物基线时和RSG、LSG和BSG刺激期间的心率（HRs）分别为69±5、110±21、69±8和112±21次/分，梗死组动物分别为64±13、102±26、64±16和100±22次/分[对与基线相比<0.05（LSG刺激期间的心率除外），以及对>0.25，当对照组和梗死组动物在所有条件下进行比较时]。

代表性EGM和计算出的来自对照组和梗死心脏左室前后区的ARI如图所示图3，A类和B类分别是。在根尖前EGM中可以看到波幅迟钝和减弱（从梗死区域记录；图3B类); 然而，最小dV（V）/d日t吨可以清楚地看到，它反映了相邻心肌细胞的局部AT。如所示图4A类RSG刺激显著降低正常和梗死心脏的平均ARI。与正常心脏相比，梗死动物心脏对RSG刺激的平均ARI反应减弱(对= 0.041). 在对照和梗死心脏中，平均ARI缩短至LSG和BSG刺激相似(图4A类).

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交感刺激的心电图反应。A类和B类：对照动物的代表性电图(A类)和梗死动物(B类)显示两个取样区域：Ant-Ap LV（梗死动物局部瘢痕的位置）和Post-LV（与梗死床不同的位置，具有独立的冠状动脉供应）。显示了对右侧、左侧和双侧星状神经节（分别为RSG、LSG和BSG）刺激的典型反应。

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交感神经刺激对ARI和复极异质性的影响。A类：对照组和梗死动物基线（BL）和RSG、LSG和BSG刺激期间ARI缩短(n个=8，用于控制RSG刺激和n个=所有其他情况下为9）。注意RSG和BSG刺激的压缩刻度；BSG刺激期间ARI缩短的模式更加均匀，如C类和中图5C类.B类：对照组和梗死心脏BL和RSG、LSG和BSG刺激期间的整体复极离散度（DOR）。C类：在对照组和梗死心脏的RSG、LSG和BSG刺激期间，每只动物每个区域的ARI缩短百分比标准化为最大值(n个=8，用于控制RSG刺激和n个=所有其他情况下为9）。中显示的所有图形数据A–C为平均值±SE。对显示了ANOVA值。

基线时，梗死心脏的整体DOR（复极不稳定性的标志物，通过ARI方差测量）高于对照心脏(图4B类). 在对照心脏中，与基线相比，LSG刺激显著增加DOR(图4B类). 在梗死心脏中，LSG刺激期间的DOR为2677±797，而734±123 ms2(对=0.063）。在RSG、LSG或BSG刺激期间，对照心脏和梗死心脏之间的DOR没有统计学上的显著差异，如图所示图4B类BSG刺激期间的DOR为1690±504 ms2对照组心脏1378±376ms2梗死心脏与基线值的比较（两者均为0.099；图4B类).

心肌梗死改变功能性交感神经支配模式。

在对照动物中，RSG和LSG刺激均导致区域ARI缩短的显著差异(对=0.0001和对通过方差分析，RSG和LSG刺激分别为=0.0003）。特别是，RSG刺激导致前壁和侧壁ARI缩短显著增加(对< 0.000001;图4C类，左上角)与后壁相比。LSG刺激导致相反的模式(对< 0.000001;图4C类，中间偏左). 同时刺激两个星状神经节（BSG刺激）导致均匀模式(对方差分析=0.49；图4C类，左下角). 显示对照动物对RSG、LSG和BSG刺激的ARI反应（如上所述）的典型二维极坐标图如所示图5A类，显示了在RSG和LSG刺激期间在对照动物中看到的前后向神经支配模式。BSG刺激期间(图5A类，右下角)，如图所示，较小的ARI分级表明功能神经支配模式更加均匀图5C类.

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对照组和梗死心脏的二维ARI图。A类和B类：对照动物ARI的代表性二维极坐标图(A类)和梗死动物(B类)BL和RSG、LSG和BSG刺激期间。心肌区域显示在BL控制图中（和图1). 黑色虚线圆圈表示梗死的根尖前位置。注意，在BSG刺激期间，对照动物的ARI缩短模式更加均匀(A类，右下角)如较小的ARI量表所示。C类：极轴贴图来自A类和B类在同步范围内。这个顶部和底部这些地图分别表示BL和RSG、LSG和BSG刺激期间的对照和梗死动物。心肌区域显示在BL控制图中。黑色虚线圆圈表示梗死的根尖前位置。D类：正常动物BL、LSG刺激期间和LSG刺激时的典型二维ARI图，同时心房起搏110次/分（BPM）。LSG刺激时心脏后壁ARI较短；当心率增加时，这一点没有改变。左前降支冠状动脉。

在梗死动物中，LSG而非RSG刺激导致ARI缩短的区域差异显著(对=0.019，对于LSG刺激和对=0.11（通过方差分析对RSG刺激），尽管梗死动物LSG刺激期间观察到的区域模式与对照动物不同(图4C类，右上角和中间偏右). 特别是，与前外侧区相比，LV后部在LSG刺激下显示出更大的ARI缩短(对=0.025），而后（或后外侧）RV没有(对= 0.44). 在BSG刺激期间，观察到一种均匀的功能性神经支配模式(对方差分析=0.74；图4C类，右下角)类似于对对照动物的BSG刺激。显示梗死动物对RSG、LSG和BSG刺激的ARI反应（如上所述）的典型二维极坐标图如所示图5B类，表明对RSG和LSG刺激的前后反应丧失。同步到相同比例的相同极坐标图如所示图5C类可以理解，BSG刺激导致ARI缩短的全球模式更加均匀；然而，包含梗死心肌的根尖前心肌对BSG刺激的反应减弱(图5C类).

为了确定在对照动物中RSG和LSG刺激期间观察到的前后向神经支配模式的差异是否与RSG刺激诱发心动过速有关，而LSG刺激不会，在LSG刺激过程中进行心房起搏(n个=3）与相同动物RSG刺激期间观察到的HR相匹配。LSG刺激期间HR增加时，前后向神经支配模式没有观察到差异(图5D类). 如所示图5与前壁心肌相比，单用LSG刺激后壁心肌的ARI较短。LSG刺激期间以110次/分的心房起搏（相同动物RSG刺激期间获得的心率相同）仍显示LSG刺激的后优势。这一发现表明，心动过速在RSG和LSG刺激期间观察到的前后神经支配模式中没有作用。

正常和梗死心脏交感神经刺激期间的区域ARI离散度。

对照组和梗死心脏对RSG、LSG和BSG刺激的区域DOR反应见表1在对照组动物中，在RSG、LSG和BSG刺激之前和期间，在根尖前LV、基底前RV、侧LV和侧RV中未观察到显著差异。在后壁（后LV和后RV），BSG而不是RSG或LSG刺激增加DOR(对=0.02，对于后LV和对=0.041（对于后部RV）。

表1。

交感神经刺激期间对照和梗死心脏复极的区域离散度

控制红心大战
心脏梗塞
地区基线RSG公司LSG公司BSG公司基线RSG公司LSG公司BSG公司
心尖前LV212 ± 41687 ± 247589±481361±127337 ± 1303,662 ± 1,7411,279 ± 7801,357 ± 770
基底前RV115 ± 43619 ± 23184 ± 32447 ± 188187 ± 751433±7805,188 ± 3,5472,275 ± 1,612
左后叶292 ± 85207 ± 98443 ± 1521329 ± 336*585 ± 161†921 ± 4111,405 ± 591707 ± 245
后部RV350 ± 159919 ± 403454 ± 193983 ± 330*436 ± 1281,927 ± 1,3061,028 ± 342670 ± 192
侧向LV209 ± 74589 ± 218437 ± 296639 ± 190449±156†3183±14502,392 ± 8741,153 ± 458
横向RV100 ± 351,842 ± 746407 ± 173480 ± 398750 ± 244†1,749 ± 1,060702 ± 2331166±487

值（单位：ms2)为平均值±SE。在基线和右侧、左侧和双侧星状神经节（分别为RSG、LSG和BSG）刺激期间，对所有对照组和梗死动物的六个预先指定心肌区域的激活恢复间隔离散度进行了比较。左心室；右心室。

*对BSG刺激值与基线控制值的比较(对=0.02和对分别=0.04）；
†对基线梗死值与基线对照值的比较(对分别为0.012、0.018和0.009）。

基线时，与对照组动物相比，梗死动物的侧左室、右室和后左室的局部DOR更大。在心尖前左室，梗死动物与对照组的DOR分别为755±298和179±51 ms2分别为(对= 0.09). 与对照动物相比，其余两个预先指定的区域（RV后部和基底前部）没有显著差异(表1).

尽管梗死动物某些预先指定区域的基线区域DOR总体上高于对照动物，但在RSG、LSG和BSG刺激期间，梗死动物的区域DOR没有进一步显著增加(表1).

交感神经张力调节异种心肌中的局部激活传播。

为了确定上述梗死后神经重构的功能后果，我们评估了交感神经刺激对心肌瘢痕产生的激活波前的影响。这是通过在瘢痕内起搏模拟异位激活波前离开瘢痕有序区来实现的。在RSG、LSG和BSG刺激之前和期间，我们在瘢痕区的同一部位进行了心外膜起搏。在基线和交感神经刺激期间以相同的速率进行起搏（比RSG或BSG刺激期间高5-10次/分，以较高者为准）。在对照组动物中，在根尖前区起搏导致激活的离心扩散(图6A类); 然而，在所研究的8只心肌梗死动物中，在基线起搏期间出现了不均匀的电激活扩散(图6，B–D类). 在八只动物中，有四只在交感神经刺激期间，从瘢痕区的激活传播方向没有发生显著变化；示例如所示图6D类然而，在其他四只动物中，在LSG和RSG刺激期间（2只动物）和LSG、RSG和BSG刺激期间，尽管每种模式都不同，但都出现了显著变化(图6，B类和C类). 在图6B类白色电脉冲符号表示疤痕起搏，导致脉冲朝右心室前上方向传播（白色虚线箭头）。在RSG和LSG刺激期间，以相同的位置和频率起搏，导致同一方向的功能阻滞（白色等号），激活过程可能通过中段心肌或心内膜进行。BSG刺激期间的起搏导致与基线条件类似的激活波前。

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交感神经刺激对心肌瘢痕脉冲传播的影响。A类：显示对照动物起搏的二维激活图。B类和C类：两种动物在基线（窦性心律）、瘢痕起搏期间以及疤痕起搏与RSG、LSG和BSG刺激同时进行时的二维激活图。两种动物的激活传播方向都受到交感神经刺激的调节。D类：交感神经刺激没有导致激活传播调节的动物的典型例子。对于B–D类，白色虚线箭头表示激活传播区域，而白色等号表示期间的功能块区域。白色电脉冲符号表示起搏部位。

基线起搏(图6C类)导致激活波前向和后向上方向传播（白色虚线箭头），而在上侧方向传播延迟（白色等号）。在RSG、LSG和BSG期间，LV的激活迅速发生，且主要是侧向激活。在交感刺激调节激活传播的其余两只动物中，与一只动物的基线相比，在任何交感刺激期间，激活都是通过较窄的峡部进行的；其他动物在RSG和LSG（但不是BSG）刺激期间表现出更快速的后激活。

讨论

本研究的主要发现如下：1)尽管瘢痕区的TH阳性交感神经密度更高，但与远离梗死区的心肌相比，瘢痕区显示ARI延长；2)在相同心率下，梗死心脏的ARI基线较正常对照心脏短；三)局灶性根尖前心肌梗死在LSG和RSG刺激期间扭曲了功能性心肌神经支配的整体模式；4)基线MI后，区域和全球DOR恶化；和5)交感神经激活可以改变心肌激活从瘢痕中传播的方向。本研究首次在组织水平上对与人类心肌瘢痕相似的模型中梗死后神经重塑引起的功能变化进行了全面研究。它强调了梗死后心肌神经重构的复杂功能效应，为此类变化提供了空间背景。

梗死心脏神经重塑的结构-功能相关性。

据报道，人类和动物的交感神经在梗死后出现异质性萌芽(12，26，29，30). 梗死部位释放的神经营养素被输送到星状神经节(29)可能还有内在心脏网络（ICN），在那里它们诱导神经元重塑(2，4，9)，增加星状神经节神经活动(9)引起心脏交感神经萌芽。猪斑片状心肌瘢痕模型显示瘢痕区的神经萌芽和神经密度增加，与先前的发现一致(13，21).

心肌组织或细胞水平上的心脏神经重构研究检查了与本研究不同的模型，包括高胆固醇血症兔模型(15)，一个因苯酚应用而部分失神经的心脏(28)和心肌梗死的冷冻消融模型(21)使用一根超冷棒穿过隔膜到达心脏。在Langendorff制剂中也对心律失常易感性进行了研究，该制剂排除了高级神经中枢对心律失常发生的贡献(15，21). 在本研究中，使用非破坏性方法获得心外膜动作电位持续时间（ARI），对心肌兴奋性进行整体心室评估，并将这些数据置于空间背景中。此外，整个心脏神经轴未受干扰。我们发现，与梗死但非对照动物的其他区域相比，瘢痕区域的基线ARI延长，这表明梗死动物的这一区域相对失神经，而非对照动物。MI组与对照组动物相比（在相同心率范围内），ARI较短，表明静息交感神经张力较高。

梗死后神经支配模式和DOR的改变。

我们对猪LSG和RSG刺激交感神经支配的前后模式的研究结果与Yanowitz等人的犬类研究结果一致(27). 心尖前MI后，这种模式在全球范围内发生了显著变化，这表明，除了边界区的异质性发芽外，整个心脏的交感神经支配也在重塑。一项犬科研究的结果支持了这一观点(29)虽然没有进行功能性实验，但在远端未受损心肌中观察到明显的神经萌芽。虽然我们没有观察到与正常心肌相比，远端区域的神经密度增加，但梗死后心脏中这些神经的模式、组织或功能可能会改变，从而导致更大的整体DOR。Jiang等人(13)结果表明，兔LAD结扎心肌梗死模型瘢痕边缘区神经密度最大，梗死后交感神经密度与跨室壁复极离散度之间有很强的相关性。

与对照组动物相比，梗死动物在RSG（但不是LSG或BSG）刺激期间ARI缩短的减弱可能反映了梗死的位置。包括心尖在内的前壁和侧壁被RSG刺激包住，前外侧壁出现最大ARI缩短就是证明。心尖前心肌的丢失和随后的交感神经重构消除了ARI缩短的区域。然而，LSG和BSG刺激期间平均ARI缩短受此影响较小，与基线条件相比无显著差异。这突出了基于梗死部位的差异性神经重塑的潜力，以及各种潜在的心律失常前兆。

在本研究中，我们观察到正常心脏在LSG刺激过程中DOR增加。然而，在梗死动物中，DOR在全球和一半评估区域的基线水平都已升高，这可能解释了梗死心脏LSG刺激缺乏显著增加的原因。此外，梗死动物对交感神经刺激的反应存在显著差异。因此，在交感神经刺激之前和期间，MI心脏没有观察到有统计学意义的增加。梗死心脏的DOR没有持续增加（以及功能神经支配的持续模式），这表明心肌内神经的重塑模式是可变的。这可能部分归因于神经支配的异质性、遗传差异和心肌瘢痕形态的差异。BSG刺激时后壁DOR增加，而RSG或LSG刺激时不增加的机制解释尚不清楚，但反映了猪后壁心肌功能神经支配的独特特性。这是否有助于心律失常的发生尚不清楚。

ICN可能对心脏功能发挥最重要的控制作用(5–7). 分布在心房和心室的脂肪垫内的多个神经节丛形成ICN。空间上不同的神经节丛内的自主信号通过局部电路神经元同步，从而使多个神经节丛协调并形成ICN。偏远地区功能反应的变化可能由ICN的变化介导。本研究中的观察结果与人类的研究结果一致，人类远端心肌对硝普钠诱导的反射性交感神经刺激的反应显示ARI缩短减弱(24).

交感音调和脉冲传播。

心肌疤痕被认为有“通道”，有助于重返心脏(14)导致伤疤的多重出口(23). 特定通道内的传播或传导阻滞决定了这些复杂疤痕内的激活方向，而这些疤痕又由构成通道的心肌细胞的功能不应期决定。心肌瘢痕内的功能性不应期可能受到交感神经刺激的调节，高频刺激近端肺动脉以激活通往心脏的交感神经时产生的室性心律失常就是证明(11). 在本研究中，50%的受试动物在交感神经刺激期间表现出心外膜传播的改变。这表明，在交感神经张力增强的状态下，以前休眠的通道现在可能在交感激活期间传导（反之亦然），从而完全改变疤痕的电特性，并为再次出现心律失常奠定基础。一些心外膜激活传播无变化的心肌梗死动物可能有心内膜改变。这些发现对室性心律失常的标测和消融具有重要意义，因为激活心脏交感神经并伴随心室底物标测可为心律失常消融增加价值，通过识别折返路径或促进心律失常诱导，否则在全身麻醉下是不可能的。

限制。

虽然交感神经系统对心内膜和心外膜的电生理效应相似，但目前的研究由于缺乏心内膜记录而受到限制(19). 尽管如此，四名缺乏激活传播的心外膜改变的受试者仍有可能出现心内膜改变。尽管对照组和梗死组动物的心率范围与交感神经刺激相似，但在本研究中心率并未固定（通过心房起搏）。此外，由于给动物服用了镇静剂，因此不能排除麻醉对心脏兴奋性的无法量化的影响。此外，除了直接神经支配外，循环儿茶酚胺的作用可能解释了我们的一些发现。最后，我们研究中的对照动物没有进行假手术，因为在将5-Fr导管置入LAD中段期间，冠状动脉痉挛、剥离或损伤导致心室颤动的风险很高。

结论。

总之，本研究（在类似于人类梗死的斑片状瘢痕模型中）表明，局灶性心肌梗死后的神经重塑显著改变了功能性交感神经支配的整体模式，并与梗死心脏的区域和整体DOR增加相关。此外，交感神经刺激改变了疤痕的电传播，突显出心肌病心脏交感神经兴奋的促心律失常潜能，因为这种改变的传播可能启动并维持折返性心律。总之，在交感神经张力增强状态下，复极异质性和激活传播改变可能是梗死后心律失常发生机制的基础。

赠款

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）拨款的A.P.Giannii博士后奖（授予O.A.Ajijola）的支持R01-HL-084261（致K.Shivkumar），部分来自NIH生物医学综合计算中心（NIH Grant）的软件2-P41-RR-0112553-12).

披露

作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。

作者贡献

作者贡献：O.A.A.和K.S.的研究概念和设计；O.A.A.、D.Y.、K.J.P.、M.V.、W.Z.、K.Y.和E.S.进行了实验；O.A.A.、K.J.P.和K.S.分析数据；O.A.A.、D.Y.、M.V.、W.Z.、R.L.L.、A.M.和K.S.解释了实验结果；O.A.A.编制的数字；O.A.A.和K.S.起草的手稿；O.A.A.、D.Y.、K.J.P.、M.V.、W.Z.、K.Y.、E.S.、R.L.L.、A.M.和K.S.编辑和修订的手稿；O.A.A.、D.Y.、K.J.P.、M.V.、W.Z.、K.Y.、E.S.、R.L.L.、A.M.和K.S.批准了手稿的最终版本。

致谢

作者感谢Mariko Takemoto博士、Naveen K.Reddy、Stephanie Midtling、Jonathan Hoang、Joanna Shen、Chloe Su和Brian Ngo提供了出色的手术和技术援助。作者还感谢Jeffrey Gornbein博士[加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物统计学核心]和Daniel Ennis博士（加州大学洛杉矶校区放射学系）。

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文章来自美国生理学杂志-心脏和循环生理学由以下人员提供美国生理学会