热休克因素：细胞应激、发育和寿命的集合体

摘要

20世纪60年代初，里托萨在人类的聚四氟乙烯染色体中发现了温度诱导的河豚黑腹果蝇幼虫唾液腺¹十年后，研究表明，这种膨胀模式对应于编码热休克蛋白（HSPs）的基因的强烈激活，HSPs作为分子伴侣发挥作用²热休克反应是所有生物体（从酵母到人类）中高度保守的机制，由极端蛋白毒性损伤（如热、氧化应激、重金属、毒素和细菌感染）诱导。不同真核生物之间的保守性表明，热休克反应对于在压力环境中生存至关重要。

热休克反应在转录水平由顺式-作用序列称为热休克元素（HSE；方框1)存在于HSP基因上游的多拷贝中^三通过对分离的细胞核进行DNA-蛋白质相互作用研究，首次获得了一种特定转录调控因子的证据，即热休克因子（HSF），该因子可以与HSE结合并诱导HSP基因表达D.黑腹果蝇细胞^4，5随后的研究表明，与无脊椎动物中的单个HSF相比，植物和脊椎动物中表达多个HSF^6–8哺乳动物HSF家族由四个成员组成：高铁1号线，高铁2号楼，高速三层和高铁四号线不同的HSF具有独特和重叠的功能(图1)，表现出组织特异性的表达模式，并具有多种翻译后修饰（PTM）和相互作用的蛋白质伴侣^7，9，10HSF家族成员和PTM之间的功能性串扰有助于HSF介导的基因调控的微调。许多目标的识别进一步扩大了HSF的影响，超出了热冲击响应。在这里，我们介绍了HSF的新靶基因和生理功能的最新发现，这改变了HSF仅在热休克反应中起作用的观点。基于目前对HSF小分子激活剂和抑制剂的了解，我们还强调了HSF介导的基因调控的药理调节潜力。

方框1

热冲击元件

热休克因子（HSF）通过调控上游促进剂元件发挥作用，称为热休克元件（HSE）。在HSF的DNA结合形式中，每个DNA结合域（DBD）识别双螺旋主槽中的HSE⁶HSE最初是通过对黑腹果蝇热休克蛋白基因^三（参见图；零件一). 残留物-47至-66是热诱导所必需的。HSP基因启动子中的HSE高度保守，由五聚体序列nGAAn的反向重复组成¹³²HSP基因近端启动子区域中的HSE类型由至少三个相邻的反向重复序列组成：nTTCnnGAAnnTTCn^132–134HSF靶基因的启动子也可以包含多个HSE，从而允许多个HSF同时结合。HSF与HSE的结合是以协同的方式发生的，因此HSF三聚体的结合促进了下一个三聚体的结合¹³⁵最近，Trinklein及其同事使用染色质免疫沉淀法来丰富热休克人类细胞中HSF1结合的序列，以定义HSE共识序列。他们证实了肖和李的最初发现，他们确定鸟嘌呤是HSE中最保守的核苷酸^87，133（参见图；零件b条). 此外，在一对反向重复序列中，GAA三联体的TTC三联体5′被嘧啶-嘌呤二核苷酸分开，而将GAA三连体5′与TTC三连体分开的两个核苷酸是不受限制的⁸⁷不参与热休克反应的新的HSF靶基因的发现使得在除了HSP基因之外的许多基因中可能存在HSEs成为可能。尽管这些HSE中存在变化，鸟嘌呤的间距和位置是不变的⁷因此，核苷酸和重复单位的精确间距被认为是HSF识别和转录激活的关键决定因素。零件b条经许可，从REF修改了图的。87©（2004）美国细胞生物学学会。

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图1

哺乳动物HSF机械

综述哺乳动物热休克因子（HSF）家族成员及其生物学功能。HSF通过直接调控其靶基因，参与多种正常生理过程和病理。已确定的HSF靶基因体内如图所示。HSF1最初被认为是热休克反应的主要应激反应调节因子，但现在已知HSF2通过异源复合物的形成调节HSF1介导的热休克蛋白（HSP）基因的表达。热休克时，HSF1和HSF2积累成核应力体（NSB），在那里与卫星III重复序列结合。HSF1也是免疫反应和癌症的调节器。迄今为止，热休克蛋白基因在衰老过程中的调控在秀丽隐杆线虫HSF1和HSF2都被认为在一些发育过程中具有调节功能，例如卵子发生、精子发生和皮质酮生成。HSF4与HSF1合作参与不同感觉器官的发育，但在热休克反应中没有作用。小鼠HSF3是最近发现的哺乳动物HSF，通过结合PDZ结构域3参与热休克反应(Pdzk3号机组)发起人¹⁰目前，HSF3不知道与HSF家族的任何成员串扰，因此与其他HSF分开放置。Crygf公司，晶体蛋白γF；Fgf7型成纤维细胞生长因子7；伊尔-6白细胞介素-6；MSYq公司，小鼠Y染色体的雄性特异长臂。

HSF作为应力积分器

应激细胞和生物体的一个特征是热休克蛋白的合成增加，热休克蛋白作为分子伴侣发挥作用，防止蛋白质错误折叠和聚集，维持蛋白质稳态，也称为蛋白质稳态¹¹HSP基因的转录激活由HSF介导(图2a)其中HSF1是脊椎动物的主要调节因子。Hsf1型-敲除小鼠和细胞模型表明，HSF1是HSP基因转录激活、应激期间细胞完整性维持和耐热性发展的先决条件^12–15HSF1在大多数组织和细胞类型中组成型表达¹⁶在没有压力刺激的情况下保持不活动。因此，HSF1的DNA结合和反式激活能力是通过多种PTM、蛋白质-蛋白质相互作用和亚细胞定位来协调调节的。HSF1也具有内在的应力感知能力D.黑腹果蝇哺乳动物HSF1可以从单体转化为同源三聚体在体外应对热应激或氧化应激^17–19.

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图2

哺乳动物HSF家族成员

一|显示高等真核生物中热休克因子（HSF）物种特异性关系的系统发育树。最近发现的两个家族成员，但特征尚不明确：HSFY，位于人类Y染色体和小鼠2号染色体（HSFY2）上；HSFX，仅在人类X染色体上发现^144–146HSFY和HSFX存在于各自染色体上的两个相同拷贝中。系统发育树在CLUSTAL W中生成¹⁴⁷所有系统发育分析均排除了gaps。数字代表引导值（执行了1000次引导复制）。b条|人类和小鼠HSF家族成员的功能域示意图。不同HSF的保守结构域有：DNA-结合结构域（DBD）、齐聚结构域（七肽重复序列A（HR-A）和HR-B）和羧基末端HR-C。所有HSF都含有特征性的螺旋-环-螺旋DBD。HSF1–HSF4包含Leu拉链状HR结构域，这是同源三聚体或异源三聚体所必需的。酵母Hsf被包括在内作为比较。部分图像一经许可，从REF修改。10©（2010）美国细胞生物学学会。

功能域

HSF和其他转录因子一样，由功能域组成。对于HSF1而言，这些特征已经得到了最彻底的描述，并在图2bDNA-结合域（DBD）是进化中保存最完好的结构域，属于有翼螺旋转螺旋DBD家族^20–22DBD形成紧密的球状结构，但位于β-股3和4（REF）之间的柔性机翼或环除外。6). 该环在HSF三聚体的相邻亚基之间产生蛋白质-蛋白质界面，通过不同HSF之间的协同作用增强与DNA的高亲和力结合²³DBD还可以调节与其他因素的相互作用，以调节HSF的交易激活能力²⁴因此，DBD被认为是HSF用于目标基因识别的签名域。

HSF的三聚体化是由疏水性七肽重复序列（HR-A和HR-B）阵列介导的，它们形成一个螺旋，这是许多Leu拉链的特征^6，25(图2b). 三聚体组装是不寻常的，因为Leu拉链通常促进同源二聚体或异二聚体的形成。HSF自发三聚体化的抑制由另一个疏水性重复序列HR-C介导^26–28人HSF4缺乏HR-C，这可以解释其组成三聚和DNA结合活性²⁹位于HSF最末端的羧基末端是转录激活域，该域在所有HSF中共享⁶除了酵母Hsf，它在氨基和C末端都有反式激活结构域，以及HSF4A，它完全缺乏反式激活域^29–31在HSF1中，反式激活域由两个模块AD1和AD2组成，这两个模块富含疏水性和酸性残基(图3a)-共同确保对压力作出快速、持久的反应^32，33反式激活域最初被提议为HSF1（REFS）提供应激诱导性^34，35)但很快就发现，位于HR-A和HR-B与反式激活域之间的完整调控域对应激刺激的反应性至关重要^{32，33，36，37}。因为几种氨基酸是不同PTM的已知靶点，它们位于调控域中^33，38–42，该领域的结构和功能正在进行深入调查。

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图3

HSF1激活时经历多个PTM

一|与热休克因子1（HSF1）相关的翻译后修饰（PTM）概述。指出了乙酰化（A）、磷酸化（P）和氨酰化（S）的一些已识别位点，以及磷酸化依赖的氨酰化基序（PDSM）。DNA结合域（DBD）和七肽重复序列（HR-A和HR-B，以及HR-C）如所示图2以及调节域（RD）和激活域（AD1和AD2）。b条|HSF1激活和衰减周期，包括三聚体化、多PTM和热休克蛋白（HSPs）反馈。在静息状态下，HSF1是细胞质和细胞核中的单体。单体HSF1在非应激条件下已经是一种磷蛋白，它与HSP90相互作用。在应激状态下，HSF1与HSP90复合物分离，使HSF1三聚并与HSP基因中的热休克元件（HSEs）结合。一些PTM，如磷酸化和琥珀酰化，参与调节HSF1的反式激活能力。HSF1获得转录活性，在衰减阶段被消除。衰减包括两个调节步骤：来自HSPs的负反馈抑制DNA-结合HSF1的反式激活，以及通过HSF1 DBD中Lys80的乙酰化抑制DNA结合。sirtuin SIRT1通过阻止HSF1乙酰化来调节热休克反应的衰减阶段⁴².

HSF之间的功能相互作用

尽管HSF1是热休克反应的主要调节因子，但HSF2也与HSP基因的启动子结合。根据我们目前的知识，HSF2严格依赖HSF1的应激相关功能，因为HSF1仅在HSF1存在的情况下才被招募到HSP基因启动子中，这种合作需要完整的HSF1 DBD⁷⁷然而，HSF2对HSF1介导的HSP基因的诱导表达进行正、负调节，表明HSF2可以积极参与热休克反应的转录调控。HSF1和HSF2与HSP基因的逆境诱导转录相一致，在逆境中共同定位并迅速积累为核应激体（NSB）；方框2)，其中它们与卫星III重复序列的一个亚类结合，主要位于人类染色体9q12（REFS^78-80). 因此，在NSB中以HSF1依赖的方式合成了大量稳定的非编码卫星III转录本^81，82这些转录物的功能及其与其他HSF1靶点的关系，以及一般的热休克反应，仍有待阐明。

方框2

核应力体

细胞核高度分隔且动态。许多核因子弥散分布在核质中，但它们也可以积聚在不同的亚核区，如核仁、斑点、Cajal小体和早幼粒细胞白血病小体¹³⁶.核应力体（NSB）不同于任何其他已知的核体^137，138虽然NSB最初被认为含有变性蛋白质的聚集体，是热休克细胞的标志物，但它们的形成可以由各种应激引起，例如重金属和蛋白酶体抑制剂¹³⁷NSB是直径0.3–3μm的大结构，通常位于核仁或核膜附近^137，138NSB由两个种群组成：染色鲜艳的小体和成簇的环状结构¹³⁷.

NSBs是短暂出现的，是应激人类细胞中热休克因子1（HSF1）和HSF2积累的主要位点⁸⁰HSF1和HSF2形成一个物理相互作用的复合物，在热休克五分钟后，共定位为微小且几乎检测不到的NSB，但持续热休克数小时后，NSB的强度和大小增加。HSF1和HSF2在42°C下暴露于热休克1小时的HeLa细胞中共定位（见图；共聚焦显微镜图像，HSF1–绿色荧光蛋白为绿色，内源性HSF2为红色）。NSB形成于特定的染色体位点，主要位于人类9号染色体的q12上，HSF与卫星III重复序列的一个亚类结合^78，79，83卫星III重复序列的应激诱导和HSF1依赖转录已被证明产生非编码RNA分子，称为卫星III转录物^81，829q12基因座由着丝粒周围异染色质组成，卫星III重复序列为对接成分（如剪接因子和其他RNA加工蛋白）提供支架^139–143.

当与卫星III重复序列结合时，HSF2还通过与NSB中HSF1形成异源三聚体来调节热休克反应⁸³(图4). 异源三聚体化的功能意义研究表明，HSF1缺失可阻止HSF2定位于NSB，并消除应激诱导的卫星III转录物合成。相反，HSF2的表达增加导致其自身激活，HSF1和HSF2定位于NSB，在没有应激刺激的情况下，转录是自发诱导的。这些结果表明HSF2可以将HSF1整合到转录活性异源三聚体中⁸³HSF1异源三聚体化可用的HSF2数量可能影响应激诱导的转录，HSF1–HSF2异源三聚体以时间方式调节转录。在热休克的急性期，HSF1被激活，HSF1–HSF2异三聚体形成，而长期暴露于热应激后，HSF2水平降低，从而限制异三聚⁸³有趣的是，在特定的发育过程中，如皮质酮生成和精子生成，HSF2的表达在时空上增加，导致其自发激活。因此，有人提出HSF介导的反式激活可以通过HSF2水平进行调节，以提供一个整合应激反应和发展刺激的开关⁸³(图4). 不同HSF之间的功能关系正在出现，HSF家族成员之间DNA结合活性的协同作用提供了一种有效的方法，以细胞和刺激物特有的方式控制基因表达，以协调差异上游信号和靶基因网络。

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图4

不同HSF之间的相互作用在转录调控中提供了不同的功能模式

在压力下，热休克因子1（HSF1）被激活，HSF1–HSF2异三聚体形成。热休克应激通过限制HSF2的可用性降低HSF2水平并限制异三聚体化。HSF2的生化特性表明，与HSF1不同，HSF1经历单体到三聚体的转变，HSF2在活化时主要从二聚体转化为三聚体¹⁴⁸在某些发育过程中，如皮质酮生成和精子生成，特定细胞类型和组织中HSF2水平升高，导致HSF2激活。HSF2表达增加，然后诱导HSF1形成异源三聚体。因此，有人认为HSF1–HSF2异源三聚体化提供了一个开关，整合对特定刺激的转录激活⁸³.

哺乳动物HSF家族的一个新成员，小鼠HSF3，最近被鉴定¹⁰结果表明，与HSF1相比，禽HSF3在更高的温度下被激活，并且具有不同的动力学。84)而在小鼠中，热休克诱导HSF3的核转位和HSP基因以外的应激反应基因的激活¹⁰。未来的实验将确定HSF3是否能够与其他HSF相互作用，可能通过杂合物形成。HSF4与热休克反应无关，但它与HSF1竞争小鼠晶状体上皮细胞中的共同靶基因⁸⁵，将在下面讨论。阐明不同家族成员间同源三聚体或异源三聚体的形成是HSF介导转录调控的共同主题，这一点很重要。

HSF作为发展监管机构

越来越多的证据表明，HSF是高度通用的转录因子，除了保护细胞免受蛋白毒性应激外，还对许多生理功能至关重要，尤其是在发育过程中。使用删除实验的初始观察D.黑腹角鲨Hsf基因显示卵子发生和幼虫发育缺陷⁸⁶这些影响不是由HSP基因表达模式的明显变化引起的，这与随后的研究一致，研究表明HSP基因在小鼠胚胎发育期间的基础表达不受HSF1（REF）缺乏的影响。13). 这些结果得到了全基因组基因表达研究的进一步支持，该研究表明，许多基因（不属于HSP基因或分子伴侣）受HSF1依赖性控制^87，88.

虽然缺乏HSF1的小鼠可以存活到成年，但它们表现出多种缺陷，如产前死亡率增加、生长迟缓和女性不育¹³当HSF1缺陷雌性小鼠与野生型雄性小鼠交配时，受精卵母细胞不会发育到合子期之后，这表明HSF1是一种母体因子，对受精后早期发育至关重要⁸⁹最近，研究表明HSF1在成熟的卵母细胞中大量表达，并在卵母细胞内进行特异性调节热休克蛋白90α转录⁹⁰HSF1缺陷的卵母细胞缺乏HSP90α，并表现出减数分裂成熟受阻，包括G2-M转变延迟或生发泡破裂以及不对称分裂缺陷⁹⁰此外，卵巢内HSF1耗竭的卵母细胞含有功能失调的线粒体，对氧化应激敏感，导致存活率降低⁹¹.的复杂表型Hsf1型-敲除小鼠还表明HSF1参与胎盘形成、胎盘发育和免疫系统^{15，85，92，93}，进一步加强了HSF1在发育和生存中具有保护作用的证据。

HSF1和HSF2都是发育中的大脑和维持中枢神经系统蛋白稳定的关键调节因子。中断Hsf1型结果在无应激条件下，脑室扩大，伴有星形胶质细胞增生、神经变性、进行性髓鞘丢失和出生后大脑特定区域泛素化蛋白的积聚^94，95.的表达式热休克蛋白25（也称为HSPB1）和α-晶体蛋白B链（CRYAB）被认为可以保护细胞免受应激诱导的蛋白质损伤和细胞死亡，但在缺乏HSF1（REF）的大脑中显著降低。13). 与HSF1相比，HSF2在小鼠早期脑发育期间已经达到峰值水平，主要表达于心室区的增殖神经元祖细胞和皮质板的有丝分裂后神经元^96–99HSF2缺乏小鼠由于神经元异常迁移导致心室扩大和皮质分层缺陷^97–99在HSF2缺乏的胚胎皮层形成过程中，浅层神经元定位错误是由细胞周期素依赖性激酶5表达减少引起的(川东北5)激活剂p35是皮层迁移信号通路的关键调节器^100，101. The第35页该基因被确定为HSF2在皮层发育中的第一个直接靶点⁹⁹由于正确的皮层迁移需要多个信号分子的协调，因此HSF2很可能直接或间接调节同一途径的其他成分。

HSF和寿命

生物体的寿命与其组织的健康直接相关，这是蛋白质组稳定性及其分子机制功能性的结果。生物体在其生命周期内不断遭遇环境和生理应激，需要对蛋白质质量进行有效监测，以防止蛋白质损伤的积累和蛋白质平衡的破坏。蛋白质毒性损伤导致细胞老化，许多病理生理条件与蛋白质质量控制受损相关，随着年龄的增长显著增加¹¹根据对衰老分子基础的研究，其中使用了广泛的不同模型系统和实验策略，胰岛素和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和AKT激酶以及叉头盒蛋白O（FOXO）转录因子（如DAF-16秀丽隐杆线虫)已成为一个关键过程。HSF的下调降低寿命并加速蛋白质聚集体的形成秀丽线虫携带IGF1R介导途径不同成分的突变。相反，IGF1R信号的抑制导致HSF激活，并通过维持蛋白质平衡促进寿命^110，111这些结果促使许多实验室使用其他模型生物来研究HSF和IGF1R信号通路之间的功能关系。

最近的一项研究进一步强调了HSF对整个生物体寿命的影响，在该研究中，蛋白质组稳定性在秀丽线虫老化¹¹²在不同组织中检测了不同亚稳态蛋白的年龄依赖性错误折叠和下调，这些蛋白显示温度敏感性错义突变。蛋白质平衡的广泛失败在成年早期迅速发生，与严重受损的热休克反应和未展开的蛋白质反应同时发生¹¹²HSF和DAF-16的过度表达可以恢复蛋白质组的年龄依赖性崩溃，这进一步证明了这些应激反应转录因子在防止蛋白质组整体不稳定方面的独特作用。

有限的食物摄入或热量限制是另一个与寿命延长相关的过程。除了延长寿命外，热量限制还能减缓癌症、心血管疾病和代谢紊乱等与年龄相关的疾病的进展，刺激代谢和运动活动，并增加对环境压力刺激的抵抗力¹¹³为此，NAD对HSF1的动态调节⁺-依赖性蛋白脱乙酰化酶SIRT1是酵母转录调节物Sir2的哺乳动物同源物，它被热量限制和应激激活，特别令人感兴趣。事实上，SIRT1直接使HSF1脱乙酰化，并使其保持能够与DNA结合的状态。在老化过程中，HSF1的DNA结合活性和SIRT1的量降低。因此，在基于细胞的衰老模型中，SIRT1水平的降低显示出对HSF1 DNA结合活性的抑制作用⁴²此外，暴露于热量限制的细胞中HSF1 DNA结合活性的年龄相关性下降被逆转¹¹⁴这些结果表明，HSF1和SIRT1共同发挥作用，保护细胞免受应激损伤，从而促进生存和延长寿命。衰老过程中蛋白质平衡受损可能至少部分反映了由于SIRT1表达降低而导致HSF1活性受损。

HSF对疾病的影响

热休克反应被认为是由错误折叠和损坏的蛋白质引起的，因此是一种细胞自主反应。当暴露在高温下时，培养物中的细胞、单细胞生物和多细胞生物中的细胞都可以自主触发热休克反应^115–117然而，有人提出，多细胞生物感受压力的方式与孤立细胞不同。例如，即使在亨廷顿氏病和帕金森氏病等神经退行性疾病中积累了受损的蛋白质，也不能正确地诱导应激反应，这表明在生物体水平上对热休克反应有额外的控制¹¹⁸多细胞生物细胞中热休克反应的不协调激活可能导致细胞和组织之间相互作用的严重干扰。在秀丽线虫，一对被称为AFD的热敏神经元，对温度进行感知和响应，通过控制HSF活性来调节体组织中的热休克反应^119，120此外秀丽线虫受机体代谢状态的影响，在不利于生长和繁殖的条件下减少¹²¹因此，神经控制可以使生物体根据不同组织和发育阶段的不同代谢需求，协调单个细胞的应激反应。这些观察结果可能与蛋白质错误折叠疾病有关，尽管受损蛋白质的普遍表达和热休克反应，但这些疾病具有高度组织特异性。

在几种人类癌症中检测到HSF1水平升高，如乳腺癌和前列腺癌^122，123在经典化学皮肤致癌模型和表达p53致癌突变的遗传模型中，缺乏HSF1的小鼠表现出比野生型小鼠更低的肿瘤发生率和增加的存活率。在人类癌症细胞系中也获得了类似的结果，其中HSF1通过RNA干扰策略被耗尽¹²⁴HSF1的表达可能对非癌基因成瘾和癌细胞的应激表型至关重要，这是许多癌细胞的特征，因为它们具有较高的蛋白质毒性和氧化应激水平、频繁的自发DNA损伤和非整倍体¹²⁵这些特征中的每一个都可能破坏蛋白质平衡，从而需要有效的伴侣和蛋白酶体活性。因此，HSF1对于承受持续压力并产生非癌基因成瘾的癌细胞的生存至关重要。

结束语和未来展望

HSF最初被鉴定为HSP基因的特异性热休克诱导转录调节因子，但现在有明确的证据表明，HSF靶基因的种类繁多，超出了分子伴侣。HSF控制的已知功能涵盖从热休克反应到发育、新陈代谢、寿命和疾病，从而整合了早期严格划分为细胞应激反应或正常生理学的途径。

尽管许多专注于HSF生物学的实验室的广泛努力丰富了对HSF转录因子家族复杂调控机制的理解，但仍存在一些关键问题。例如，什么是导致HSF多步激活的初始分子事件（即什么是“温度计”）？HSF和基本转录机制之间基于染色质的相互作用需要进一步研究，才能在染色质水平上确定确切的相互作用伙伴。HSF的激活和衰减机制需要额外的机制洞察力，而涉及HSF翻译后调控的多种信号转导途径的作用现在才被发现，并且明显比预期的更复杂。尽管仍缺乏足够的证据，PTM可能作为变阻器，在发育过程中允许不同组织中不同形式的HSF介导的调节。因此，应进一步强调理解HSF在发育、衰老和不同蛋白质折叠疾病期间的PTM。同样，HSF分子的亚细胞分布，包括HSF在细胞质和细胞核之间穿梭的机制，以及HSF分子在不同核隔室（如NSB）中的运动，仍然是个谜。

大多数关于HSF对寿命和疾病的影响的研究都是用模型生物进行的，例如D.黑腹果蝇和秀丽线虫，表示单个HSF。哺乳动物中存在多个HSF家族成员，需要进一步研究其特定和重叠功能，包括其靶基因的扩展库。在具有不同表达模式的高等真核生物中存在多个HSF，这表明它们可能具有由不同刺激物触发的功能，从而激活特定的靶基因。HSF家族在适应不同生物环境方面的影响尚不清楚，未来的研究可能会拓宽HSF仅仅是应激诱导因素的主流观点。为此，最近才发现的不同HSF之间的串扰提出了明显的问题，即位于不同细胞隔室中的不同复合物中的成分之间的化学计量比，以及这些因素相互作用的机制。不同HSF家族成员之间的相互作用可能为设计蛋白折叠疾病、代谢紊乱和癌症的治疗药物带来新的机会。

致谢

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脚注

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