Heat shock factors: integrators of cell stress, development and lifespan

doi:10.1038/nrm2938

审查

.2010年8月；11(8):545-55.

doi:10.1038/nrm2938。 Epub 2010年7月14日。

热休克因素：细胞应激、发育和寿命的集合体

马林·阿克费尔特¹, 理查德·森本一世, 利亚·西斯顿

附属公司

PMID： 20628411
预防性维修识别码： PMC3402356型
内政部： 10.1038/编号2938

审查

热休克因素：细胞应激、发育和寿命的集合体

马林·阿克费尔特等。 Nat Rev Mol细胞生物学. 2010年8月.

.2010年8月；11(8):545-55.

doi:10.1038/nrm2938。 Epub 2010年7月14日。

作者

马林·阿克费尔特¹, 森本理查德一世, 利亚·西斯顿

附属

¹芬兰图尔库生物城阿布·阿卡德米大学生物科学系，邮编：20520。

PMID： 20628411
预防性维修识别码：下午3402356
内政部： 10.1038/编号2938

摘要

热休克因子（HSF）对所有生物体在急性应激下生存至关重要。它们被称为编码分子伴侣和其他应激蛋白的基因的诱导转录调节器。HSF家族的四个成员对正常发育和寿命延长途径也很重要，因此HSF靶基因的储备已经远远超出了热休克基因。这些意想不到的观察揭示了HSF翻译后调控的复杂层次，HSF将细胞的代谢状态与应激生物学结合在一起，从而控制蛋白质组健康和衰老的基本方面。

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数字

**图1。哺乳动物HSF机械**
综述哺乳动物热休克因子（HSF）家族成员及其生物学功能。HSF通过直接调控其靶基因，参与多种正常生理过程和病理。已确定的HSF靶基因体内如图所示。HSF1最初被认为是热休克反应的主要应激反应调节因子，但现在已知HSF2通过异源复合物的形成调节HSF1介导的热休克蛋白（HSP）基因的表达。热休克时，HSF1和HSF2积累成核应力体（NSB），在那里与卫星III重复序列结合。HSF1也是免疫反应和癌症的调节器。迄今为止，热休克蛋白基因在衰老过程中的调控在*秀丽隐杆线虫*HSF1和HSF2都被认为在一些发育过程中具有调节功能，例如卵子发生、精子发生和皮质酮生成。HSF4与HSF1合作参与不同感觉器官的发育，但在热休克反应中没有作用。小鼠HSF3是最近发现的哺乳动物HSF，通过结合PDZ结构域3参与热休克反应(*Pdzk3号机组*)启动程序。目前，HSF3不知道与HSF家族的任何成员串扰，因此与其他HSF分开放置。*Crygf公司*，晶体蛋白γF；*Fgf7型*成纤维细胞生长因子7；*伊尔-6*白细胞介素-6；*MSYq公司*，小鼠Y染色体的雄性特异长臂。

**图2。哺乳动物HSF家族成员**
一|显示高等真核生物中热休克因子（HSF）物种特异性关系的系统发育树。最近发现的两个家族成员，但特征尚不明确：HSFY，位于人类Y染色体和小鼠2号染色体（HSFY2）上；HSFX，仅在人类X染色体上发现^–HSFY和HSFX存在于各自染色体上的两个相同拷贝中。系统发育树是在CLUSTAL W中生成的，所有系统发育分析都排除了缺口。数字代表引导值（执行了1000次引导复制）。b条|人类和小鼠HSF家族成员的功能域示意图。不同HSF的保守结构域有：DNA-结合结构域（DBD）、齐聚结构域（七肽重复序列A（HR-A）和HR-B）和羧基末端HR-C。所有HSF都含有特征性的螺旋-环-螺旋DBD。HSF1–HSF4包含Leu拉链状HR结构域，这是同源三聚体或异源三聚体所必需的。酵母Hsf被包括在内作为比较。部分图像一经许可，修改自REF.©（2010）美国细胞生物学学会。

**图3。HSF1激活时经历多个PTM**
一|与热休克因子1（HSF1）相关的翻译后修饰（PTM）概述。指出了乙酰化（A）、磷酸化（P）和氨酰化（S）的一些已识别位点，以及磷酸化依赖的氨酰化基序（PDSM）。如图2所示，DNA结合结构域（DBD）和七肽重复序列（HR-A和HR-B，以及HR-C），以及调节结构域（RD）和激活结构域（AD1和AD2）。b条|HSF1激活和衰减周期，包括三聚体化、多PTM和热休克蛋白（HSPs）反馈。在静息状态下，HSF1是细胞质和细胞核中的单体。单体HSF1在非应激条件下已经是一种磷蛋白，它与HSP90相互作用。在应激状态下，HSF1与HSP90复合物分离，使HSF1三聚并与HSP基因中的热休克元件（HSEs）结合。一些PTM，如磷酸化和琥珀酰化，参与调节HSF1的反式激活能力。HSF1获得转录活性，在衰减阶段被消除。衰减包括两个调节步骤：来自HSPs的负反馈抑制DNA-结合HSF1的反式激活，以及通过HSF1 DBD中Lys80的乙酰化抑制DNA结合。sirtuin SIRT1通过阻止HSF1乙酰化来调节热休克反应的衰减阶段。

**图4。不同HSF之间的相互作用在转录调控中提供了不同的功能模式**
在压力下，热休克因子1（HSF1）被激活，HSF1–HSF2异三聚体形成。热休克应激通过限制HSF2的可用性降低HSF2水平并限制异三聚体化。HSF2的生化特性表明，与HSF1不同，HSF1经历单体到三聚体的转变，HSF2在活化时主要从二聚体转化为三聚体。在某些发育过程中，如皮质酮生成和精子生成，特定细胞类型和组织中HSF2水平升高，导致HSF2激活。HSF2表达增加，然后诱导HSF1形成异源三聚体。因此，有人认为HSF1–HSF2异源三聚体化提供了一个开关，整合对特定刺激的转录激活。

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