PINK1-phosphorylated mitofusin 2 is a Parkin receptor for culling damaged mitochondria

doi:10.1126/science.1231031

.2013年4月26日；340(6131):471-5.

doi:10.1126/science.1231031。

PINK1-磷酸化丝裂原融合蛋白2是一种用于剔除受损线粒体的Parkin受体

陈云（音）¹, 杰拉尔德·多恩第二

附属公司

PMID： 23620051
预防性维修识别码：项目经理3774525
内政部： 10.1126/科学.1231031

PINK1-磷酸化丝裂原融合蛋白2是一种用于剔除受损线粒体的Parkin受体

陈云（音）等。科学类. 2013.

.2013年4月26日；340(6131):471-5.

doi:10.1126/science.1231031。

作者

陈云（音）¹, 杰拉尔德·多恩第二

附属

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科药物基因组学中心63110。

PMID： 23620051
预防性维修识别码：项目经理3774525
内政部： 10.1126/科学.1231031

摘要

衰老和受损的线粒体通过需要两种帕金森病因子的机制进行选择性的有丝分裂清除，这两种因子是线粒体激酶PINK1（PTEN诱导的假定激酶蛋白1；PTEN是磷酸酶和张力蛋白同源物）和胞浆泛素连接酶Parkin。PINK-Parkin相互作用的性质以及引导Parkin进入受损线粒体的关键因素的身份尚不清楚。我们发现线粒体外膜鸟苷三磷酸酶丝裂原融合蛋白（Mfn）2介导Parkin向受损线粒体募集；PINK1磷酸化Mfn2并促进其Parkin介导的泛素化。小鼠心肌细胞中Mfn2的消融可阻止去极化诱导的Parkin易位到线粒体并抑制有丝分裂。形态和功能异常线粒体的积累导致Mfn2缺乏小鼠胚胎成纤维细胞和心肌细胞以及Parkin缺乏果蝇心脏管的呼吸功能障碍，导致扩张型心肌病。因此，Mfn2是Parkin的线粒体受体，是心脏线粒体质量控制所必需的。

PubMed免责声明

数字

**图1。Mfn2与Parkin的PINK1依赖性相互作用及其对Parkin向去极化线粒体移位的要求**
**（A）**和B）用Flag-Mfn1（A）或Mfn2（B）、PINK1和/或HA-Parkin转染成纤维细胞，用抗Flag和免疫印迹（IB）进行免疫沉淀。右侧面板显示输入匀浆的IB。**（C）**野生型、Mfn1缺陷型和Mfn2缺陷型小鼠心肌细胞中线粒体去极化与FCCP诱导的亚细胞Parkin重分布（绿色）。

**图2。Mfn2缺乏小鼠心脏的缺陷泛素化和有丝分裂**
**（A）**PINK1/含Parkin的HEK细胞免疫复合物中Mfn2的泛素化（左）。输入蛋白质在右边。**（B）**FCCP刺激小鼠心脏Mfn2/Parkin免疫复合物中的蛋白质泛素化。**（C）**FCCP在野生型、Mfn1-和Mfn2-缺陷小鼠心肌细胞中诱导的线粒体泛素化（绿色）。单元格边框轮廓为白色。**（D）**丝裂原适配体蛋白p62/SQSTM1（绿色）的平行研究。

**图3。Mfn2 T111和S442的PINK1磷酸化决定Parkin结合**
(A类)PINK1在SDS-PAGE（顶部）和Phos-Tag（底部）凝胶中诱导的Mfn2电泳迁移率偏移（箭头）。右侧显示了车道4和车道5的分解图。(B类)通过抗磷酸丝氨酸免疫印迹（IB）检测PINK1介导的Mfn2磷酸化（箭头）。(C类) (左边)Mfn2-Parkin与功能性和激酶缺陷型（KD）PINK1联合免疫沉淀研究；(*正确的*)功能性和KD PINK1的Mfn2磷酸标记磷酸化研究。(D类)Mfn2 T111A和S442A突变对PINK刺激的Mfn2-Parkin结合的影响。(E类)通过Mfn2 T111A/S442A突变消除PINK1刺激的Mfn2-Parkin结合，通过Mfn 2 T111E/S442E突变诱导PINK1-依赖性Mfn2-Parkin的结合。

**图4。Mfn2缺乏小鼠心脏和Parkin缺乏果蝇心脏管的进展性心肌病**
**（A）**小鼠心肌细胞线粒体（5000x）的透射电镜检查。**（B）**全电池O₂从野生型（黑色）或Mfn2缺陷型（红色）小鼠心脏分离的钙细胞的消耗研究。**（C）**小鼠心脏M型超声心动图。**（D）**共焦成像*果蝇属*心肌细胞线粒体。**（E）**O（运行）₂从野生型（黑色）或帕金缺乏型（红色）分离的心脏导管的消耗研究*果蝇属*.（F）光学相干层析成像*果蝇属*心脏导管。(G）FCCP诱导野生型和Parkin缺乏型线粒体泛素化（绿色）*果蝇属*心肌细胞。

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线粒体吞噬：丝裂原激活线粒体杀手。
帕兰克L。帕兰克L。当前生物量。2013年7月8日；23（13）：R570-2。doi:10.1016/j.cub.2013.05.032。当前生物量。2013 PMID：23845246

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