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.1999年9月1日;59(17):4375-82.

放射增敏剂咖啡因对ATM和ATR激酶活性的抑制作用

附属公司
  • PMID: 10485486

放射增敏剂咖啡因对ATM和ATR激酶活性的抑制作用

J N萨卡里亚等。 癌症研究. .

摘要

接触咖啡因会使肿瘤细胞对电离辐射和其他遗传毒性物质敏感。咖啡因的放射增敏作用与破坏多个DNA损伤反应性细胞周期检查点有关。这些检查点缺陷与共济失调-扩张症(A-T)相似,表明咖啡因可能抑制DNA受损细胞中A-T突变(ATM)依赖性检查点通路中的一个或多个成分。我们现在发现,在与诱导放射增敏的药物浓度类似的药物浓度下,咖啡因抑制ATM和相关激酶ATM和Rad3-相关(ATR)的催化活性。此外,与ATM缺乏细胞一样,经咖啡因处理的A549肺癌细胞经G2照射后,不能阻止有丝分裂的进展,而S-相辐射细胞表现出抗辐射DNA合成。类似浓度的咖啡因也抑制了γ和紫外线辐射诱导的Ser15上p53磷酸化,这种修饰可能由ATM和ATR激酶直接介导。DNA依赖性蛋白激酶是另一种参与DNA损伤修复的ATM相关蛋白,对咖啡因的抑制作用具有抵抗力。同样,G2检查点激酶hChk1的催化活性仅被咖啡因轻微抑制,但被结构独特的放射增敏剂UCN-01有效抑制。这些数据表明,咖啡因的放射增敏作用与抑制ATM和ATR的蛋白激酶活性有关,这两种蛋白都是开发新型抗癌药物的相关靶点。

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