简介
体内新陈代谢和外部暴露不断在体内生成活性氧和氮物种（ROS、RNS）(1,2). 在正常细胞中，反应性氧化剂是以可控的方式产生的，有些是有用的。对生理线索作出反应而形成的氧化剂作为重要的信号分子来调节诸如细胞分裂、炎症、免疫功能、自噬和应激反应等过程(1). 氧化剂的不受控制的产生会导致氧化应激，从而损害细胞功能，并导致癌症、慢性病和毒性的发展(2–5). 从原核生物到人类，活性氧化剂似乎是生理和病理生理结果的重要调节因子。
核因子红细胞样2（NFE2）相关因子2（Nrf2）是碱性区亮氨酸拉链（bZip）转录因子的帽n衣领（CNC）亚家族的成员。Nrf2是通过与NFE2-结合基序结合而克隆的顺式-β中的调节序列-珠蛋白红细胞生成和血小板发育所必需的位点控制区(6). Nrf2似乎对血细胞分化不是必需的，但被发现通过抗氧化剂和电泳介导一组药物代谢酶（DME）的诱导，例如谷胱甘肽S-转移酶（GST）和NAD（P）H:醌氧化还原酶1（NQO1）(7,8). 诱导需要一个共同的DNA序列，称为抗氧化反应元件（ARE），类似NFE2-结合基序(9). DME的诱导导致大量外源性和一些内源性化学物质的解毒和消除。在这个作用中，Nrf2作为外源性激活受体（XAR）发挥作用，调节对氧化剂和电泳剂的适应性反应(10).
过去十年研究中，Nrf2的一个主要新兴功能是其在抵抗氧化应激中的作用。如下所示，淘汰编号2在小鼠（Nrf2 KO）中，小鼠对广泛的化学毒性和与氧化病理学相关的疾病条件的敏感性显著增加(5,11–15). 化学保护剂增强Nrf2活性的药理作用可保护动物免受氧化损伤(16). 对Nrf2靶基因的基因组搜索确定了除药物代谢外，还涉及氧化剂体内平衡控制的许多ARE基因(17). Nrf2信号的分子和结构分析揭示了一种“去抑郁”调节机制，其中Nrf2在基础条件下通过Keap1（具有CNC同源相关蛋白1的Kelch样红细胞衍生蛋白）被抑制-依赖性泛素-蛋白酶体降解，通过修饰Keap1和Nrf2的关键半胱氨酸巯基被氧化剂和电泳剂激活(18). Nrf2的保护性质也可能被癌细胞利用，为肿瘤生长和耐药性创造一个生存微环境(19). 本文综述了Nrf2在氧化应激及相关生理和毒性调节中的作用及其分子机制。
氧化剂电阻和氧化还原信号
活性氧化剂包括ROS（即O2•−，H2O（运行）2,•哦，罗2•，反渗透•,1O（运行）2、和O三)和RNS（即。，•不，•不2和ONOO负极). 活性氧化剂是由细胞内多个隔间内的多种来源产生的，通常是由于接触有毒或病理损伤而产生的(2,20). 线粒体被认为是生理和许多病理生理条件下有氧呼吸产生活性氧的主要场所。然而，几乎所有利用分子氧作为底物的酶，包括质膜结合的NADPH氧化酶（NOX）、微粒体细胞色素P450（CYP）和细胞质黄嘌呤氧化酶，都有意或作为副产物产生ROS。RNS是在细胞中形成的，从一氧化氮的合成开始(•NO）通过NO合成酶。NO与超氧物（O）反应2•−)形成更强的氧化剂过氧亚硝酸根阴离子（ONOO负极). ONOO公司负极与其他分子反应生成其他RNS，如•不2和N2O（运行）三.
ROS和RNS被复杂的抗氧化系统平衡，以维持细胞中的氧化还原稳态。主要抗氧化剂包括低分子量抗氧化剂，包括还原型谷胱甘肽（GSH）、维生素C和E、胆红素和尿酸；非催化抗氧化蛋白，如硫氧还蛋白（Trx）、谷胱甘肽（Grx）和金属硫蛋白（MT）；和酶，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、过氧化物酶（Prx）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。最终，细胞中的氧化还原反应由烟酰胺对NADP激活+/NADPH和NAD+/NADH公司。NADPH用于还原氧化的Trx（Trx公牛)谷胱甘肽（GSSG）分别通过Trx还原酶（TrxR）和谷胱甘苷还原酶。硫氧还蛋白（Srx）以ATP和GSH依赖的方式将氧化Prx从亚硫酸（非活性）还原为硫酸（活性）。在抗氧化系统之上是一个调节器网络，在多个层面上控制抗氧化防御，以确保对氧化剂的反应在时间和空间上都是充分的。
氧化剂信号和抗氧化调节的一个经常出现的主题是基于反应性半胱氨酸硫醇的氧化还原信号。反应性半胱氨酸残基是一小组pKa值低至4和5的蛋白质半胱氨酸，这是由于受到周围氨基酸微环境的影响，而大多数蛋白半胱氨酸巯基的pKa约为8.5(21) (). 在生理pH值下，活性半胱氨酸硫醇以硫代阴离子（S负极)与巯基（-SH）相比，它们对ROS/RNS的反应性更强。反应性硫醇与ROS和RNS相互作用，生成一系列半胱氨酸氧化产物，包括亚硫酸、亚磺酸和磺酸；S-亚硝基硫醇和硫代硝酸盐；S-谷氨酰化产物；以及蛋白质间和蛋白质内二硫化物。活性半胱氨酸硫醇还通过烷基化、棕榈酰化（硫醇醚）和金属螯合作用被多种化学品修饰，为环境和内源性线索（如电泳物和金属）提供了一种化学传感手段。反应性半胱氨酸硫醇的多功能性和可逆性是许多氧化还原信号通路的特异性和多样性的基础。
多功能反应性半胱氨酸硫醇反应。(一)活性半胱氨酸硫醇的生物化学。活性半胱氨酸硫醇以硫代阴离子的形式存在，容易被活性氧和氮物种（ROS、RNS）氧化。SNO、S的形成负极，SOH是可逆的，它是二硫键形成的中间步骤，或由其他试剂（如脂肪酸、胺、金属和烷基化试剂）进行修饰。减少SO2硫氧还蛋白（Srx）催化H合成SOH，而SO的形成三H是不可逆的。(b条)氧化还原传感器。除了作为抗氧化剂外，硫氧还蛋白（Trx）还充当H的传感器2O（运行）2激活ASK1依赖性凋亡或TXNIP依赖性炎症小体组装。
反应性半胱氨酸硫醇在氧化还原信号和抗氧化性中的作用说明了生长因子在质膜附近的信号转导。配体与质膜受体结合，如血小板衍生生长因子受体和表皮生长因子受体，刺激O的产生2•−和H2O（运行）2通过NOX。H（H）2O（运行）2通过氧化PTP活性半胱氨酸硫醇，使蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）失活，以增加局部蛋白酪氨酸磷酸化。Prx去除H2O（运行）2限制活性氧的影响，而生长因子受体激活的Src通过磷酸化使Prx失活，从而增强生长因子信号(22,23). 反应性半胱氨酸硫醇的修饰也可作为一种化学传感手段。H可逆氧化Trx活性中心半胱氨酸硫醇2O（运行）2使Trx作为H的传感器2O（运行）2导致凋亡下游信号通路的激活或炎症小体组装的激活(24,25) (). 如下文所述，通过氧化剂和电泳剂对Keap1和Nrf2的关键半胱氨酸硫醇进行修饰是ARE诱导剂激活Nrf2最主要的机制。
Nrf2-Keap1信号
从化学预防研究中注意到诱导ARE调节的DME的重要性，其中酚类抗氧化剂，如丁基羟基茴香醚和叔丁基对苯二酚（tBHQ），保护动物免受化学致癌作用，并与GST和NQO1的诱导相关(16,26). 诱导已经成为分析抗氧化生物效应的一种机制模型，导致Nrf2-Keap1信号通路的发现。
感应组件
抗氧化剂诱导DME是由于DME基因的mRNA合成速率增加，需要几个调节成分，反映了XAR介导的对小分子化学品的适应性转录反应。
是
转染实验确定了大鼠上游的41碱基对增强子序列格斯塔2报告基因的诱导基因(27). 该增强子是该基因基本表达所必需的，对酚类抗氧化剂和氧化还原活性双酚具有诱导反应，由此衍生出抗氧化反应元件的名称。诱导不需要芳香烃受体介导苯并（a）芘（Bap）等平面芳香烃对CYP1A1、GST和NQO1的诱导，这表明诱导是ARE特异性途径。ARE还控制小鼠的诱导格斯塔1老鼠和人类NQO1号机组抗氧化剂和电泳基因(28–30).
41个碱基对ARE包含一个核心序列，5′-TGACnnGC-3′（n＝任何碱基）(31)后来被扩展为16个碱基对的一致序列，5′-TMAnnRTGAYnnGCR-3′（M=a或C，R=a，Y=C或T，W=a或T）(32,33). ARE共识类似于其他几种bZip蛋白的DNA结合元件(12). ARE核心的四核苷酸序列5′-TGAC与AP-1蛋白的TPA（12-O-十四烷基佛波醇13-醋酸盐）反应元件的半位点相同。ARE类似于NFE2-结合基序5′-TGCTGCAC-3′，部分类似于Maf（肌筋膜纤维肉瘤）蛋白识别元件（MARE），5′-TGC TGGAG公司/C类（或GC公司/CG公司)TCAGCA-3′，由Maf二聚体识别。MARE的GC二核苷酸对Maf结合至关重要，就像Nrf2/Maf异二聚体与ARE的结合一样。bZip蛋白包括AP-1、NFE2、Nrf1、Nrf2、Nrf3、Bach1和2、小Mafs和CREB/ATF对DNA元素具有重叠的结合活性。bZip蛋白之间通过重叠DNA结合和异源二聚体相互作用扩大了单个bZip蛋白质（包括Nrf2）的靶基因库。
Nrf2和小型Maf
以串联NFE2-结合基序作为筛选探针的表达克隆导致Nrf2 cDNA的克隆(6). Nrf2在C终端区域具有特征CNC bZip域(). 碱性区域有助于DNA结合，亮氨酸拉链有助于小分子Maf的异二聚。CNC区域（约36个氨基酸）以果蝇属分割蛋白CNC和CNC bZip蛋白之间具有高度同源性。转录激活由N末端半区和C末端区域的两个区域授予。残基494和511之间以及残基545和554之间的肽分别具有二分核定位和核输出信号。人和鸡的Nrf2肽序列在指定的Nrf2-ECH同源（Neh）结构域1至6的几个位置高度保守（ECH=具有CNC同源性的红细胞衍生蛋白=鸡Nrf2）(34). N末端的Neh2结构域通过Nrf2抑制剂Keap1负调控Nrf2活性。Nrf2 KO小鼠存活(35)但生育率下降(36)有发展自身免疫性病变的倾向(37–39)和白质脑病(40)和对各种毒性和疾病条件敏感(5,12).
域结构和激活机制。(一)Nrf2、Keap1和小Mafs F、G和K的畴结构(b条)Neh2的二级结构。(c（c）)Nrf2活化模型。缩写：BTB、bric-a-brac、tramtrack、宽复域；b拉链，基本区域亮氨酸拉链；CNC，帽环；Cul3、Cullin 3；DGR，双甘氨酸重复序列；IVR，介入区域；Keap1，Kelch-like ECH（具有CNC同源性的红细胞衍生蛋白）相关蛋白1；LR，连接区；肌筋膜纤维肉瘤蛋白；Neh、Nrf2-ECH同源性；Nrf2，核因子-红细胞2相关因子2。
小Maf蛋白（~18kDa）由Maf F、G、K和T组成。小Maf具有用于DNA结合和二聚化的bZip结构域，但在大Maf（v-Maf、c-Maf、Maf a、Maf B和NRL）中缺乏转录激活域(). 小Mafs作为大CNC bZip蛋白的必需异二聚体伴侣发挥作用，并与ARE和MARE的GC二核苷酸结合。小Mafs中的同源和异源二聚体由于缺乏转录激活域而形成转录阻遏物。
基亚1
利用Nrf2的抑制性Neh2结构域作为诱饵，通过酵母双杂交筛选，确定Keap1是一种新的Nrf2结合蛋白(34). Keap1包含两个已知的蛋白质相互作用域：N末端区域的BTB（bric-a-brac，tramtrack，broadcomplex）域和C末端区域与之同源的Kelch重复序列果蝇属肌动蛋白结合蛋白Kelch[Kelch重复序列，双甘氨酸重复序列（DGR）结构域](). BTB介导Keap1与Cullin（Cul）3（Nrf2泛素连接酶（E3）的支架蛋白）的同二聚体化和结合。DGR介导Keap1与Nrf2 Neh2的结合(41–43). 在BTB和DGR之间是富含半胱氨酸残基的介导区（IVR）或连接区（LR）。与Nrf2类似，Keap1在组织中广泛表达，并存在于细胞质中。Keap1 KO小鼠因过度角化和食道和前胃阻塞导致营养不良而在断奶前死亡(44). 角质形成过度归因于角质形成细胞中Nrf2的组成型激活，Nrf2是Keap1敲除的主要分子表型。
信号发送机制
Nrf2 mRNA广泛且独立于诱导物表达，提示Nrf2激活的转录后机制。从机制上讲，Nrf2的诱导激活是双重的：在基础条件下抑制Nrf2和诱导剂激活Nrf2。
Keap1抑制Nrf2
环己酰亚胺对蛋白质合成的抑制完全阻断了ARE控制的DME的基础和诱导表达，表明蛋白质周转是一种主要的调节机制(45). 在半衰期约为20分钟的基础条件下，蛋白酶体会快速降解Nrf2，导致许多类型细胞中的Nrf2蛋白水平较低(46–48). Nrf2的降解是通过Keap1/Cul3泛素连接酶的多泛素化触发的。Keap1充当基板适配器，将Nrf2引入E3复合体，在其中，它通过DGR域与Nrf2结合，通过BTB域与Cul3N末端区域结合。环盒蛋白1通过结合Cul3C末端区域，激活泛素结合酶（E2）的催化功能。E2催化Nrf2蛋白在Neh2结构域赖氨酸残基上的多泛素化。小鼠Keap1基因敲除导致Nrf2稳定蛋白的Nrf2组成性激活(44).
Keap1和Nrf2的结构解析揭示了Keap1与Nrf2相互作用和直接Nrf2泛素化的机制。Nrf2的整体结构不可用，但核磁共振光谱显示Nrf2-Neh2的结构本质上无序，具有某些二级结构(49) (). 33-残留α-螺旋（A.A.39-71）位于棒状Neh2的中心，其次是迷你反平行β-片（A.A.74-76和82-85）。螺旋的七个赖氨酸残基中的六个朝向一侧。保守的ETGE序列（A.A.79-82）位于两个β-片之间的疏水发夹环中。第二个保守序列DLG（A.A.29-31）遵循另一个β发夹结构（A.A.25-29）。
小鼠Keap1的整体结构类似樱桃形，其中两个Keap1分子形成一个二聚体，两个大的球状球体由短连接臂连接到小叉状结构的两侧(41) (). 分叉茎反映了通过两个BTB结构域的二聚化。球状结构各自包含IVR和DC域（DC=DGR+CTR），IVR位于外表面，DC位于内部。人类Keap1 DGR（a.a.321–609）的分辨率为1.85？？，小鼠DC（a.a.309–624）的分辨率是1.60？？，晶体学研究表明，Kelch重复序列折叠成一个鼓状的6叶片β螺旋桨结构，内部空腔埋藏在球状球体顶部和底部的中央核心开口中(42,43).
Neh2通过其ETGE和DLG基序以1:2的比率与Keap1 DC相互作用(43,49,50). 每一个图案都与Keap1 DC的一个结合缝隙相结合，该缝隙位于DC球体底部隧道入口附近。ETGE的结合亲和力比DLG高两个数量级，因为DC和ETGE（~13）之间的静电相互作用比DC和DLG（~8）之间的更多(51). 在这两个位置绑定，或铰链和闩锁，模型(49) ()，Keap1通过与Neh2结合招募新合成的Nrf2。由于其较高的结合亲和力，ETGE首先与一个结合间隙结合，从而促进DLG与另一个DC球的结合。DLG和ETGE之间的α-螺旋呈现给E2，六个赖氨酸残基面向酶进行多泛素化。
ARE诱导剂激活Nrf2
多种化学物质，包括植物化学物质和衍生物（CDDO、萝卜硫烷）、治疗药物（oltipraz、auranofin）、环境因子（百草枯、砷）和内源性化学物质[NO、15d-PGJ2、硝基脂肪酸和4-羟基壬醛（4-HNE）]通过Nrf2诱导ARE基因(12,52). 诱导剂的结构多样，除了能够以与其诱导NQO1的效力密切相关的速度修饰-SH外，几乎没有共同的属性(53). 使用标记诱导物、化学计量学、紫外光谱、质谱和突变研究提供了诱导物与Keap1半胱氨酸硫醇结合的证据(53–56). IVR区域包含多个半胱氨酸残基，这些残基经常被诱导物标记，特别是C273、C288和C297。突变研究证实C151、C273和C288对Nrf2调节至关重要。在小鼠中，需要C151通过电泳激活Nrf2，需要C272和C288在基础条件下抑制Nrf2(57). 在斑马鱼模型中，Keap1被证明通过不同的半胱氨酸残基组（被称为“半胱氨酸密码”）识别许多亲电诱导物，以激活Nrf2(58). 在最近的一项研究中，C288被证明是烯醛如4-HNE的传感器；H225、C226和C613的组合，锌2+传感器；和C151，以及一簇相邻的碱性氨基酸（H129、K131、R135、K150和H154），NO传感器(59). 与含有25个或更多半胱氨酸残基的Keap1相比，Nrf2只有6个（人类）或7个（小鼠和大鼠）半胱氨酸残留。半胱氨酸高度保守，对Nrf2功能有多种影响，包括砷激活Nrf2(60). Keap1和Nrf2的诱导剂-半胱氨酸代码相互作用的化学仍然没有得到很大程度的研究。
诱导物对Keap1和Nrf2的半胱氨酸巯基的修饰可能会改变Nrf2/Keap1/Cul3复合物的结构，从而抑制Nrf2泛素化(). 诱导子，如tBHQ，与空间上接近Keap1 DC的Keap1 IVR半胱氨酸结合，导致DC-DLG结合中断。此更改不会中断更强的DC-ETGE绑定，但会阻止Nrf2-Neh2泛素化，从而创建“死”Keap1复合体。新合成的Nrf2绕过Keap1进入细胞核介导诱导。一些诱导物，如有毒金属as3+，镉2+、和铬6+，从Keap1中分离Nrf2以稳定Nrf2(46,61,62). 靠近BTB区域的半胱氨酸残基的修饰，如C151，破坏Keap1-Cul3结合，从而抑制Nrf2泛素化。阐明E3复合物的三维结构以及关键半胱氨酸残基与复合物组分的空间关系，是全面了解诱导剂、特定半胱氨酸硫醇和Nrf2激活E3复合体组分之间分子相互作用的关键。
Nrf2调节的其他机制
除了诱导剂-半胱氨酸-硫醇相互作用外，还描述了其他几种调节Nrf2的机制(). 这些机制调节上述Keap1-Nrf2信号传导，以细胞类型、靶基因和诱导物依赖方式调节Nrf2。通过磷酸化/去磷酸化和乙酰化/去乙酰化对Nrf2进行共价修饰，影响Nrf2的核转位/输出、转录激活和降解，以响应诱导信号(63–68). 一些蛋白质，如自噬底物p62、p53调节的p21和Bcl-XL（左）-相互作用蛋白PGAM5被称为Keap1-Nrf2结合的干扰因子，因为它们通过其DLG或ETGE-like序列以类似于Nrf2 DLG或ET的方式与Keap1 DC结合，从而破坏Nrf2-Keap1结合，导致Nrf2持续激活(69–71) (). DJ-1（PARK7）是一种与早发性帕金森病（PD）相关并在癌症中升高的多功能蛋白，通过干扰Nrf2-Keap1结合来稳定Nrf2，以保护多巴胺能神经元和癌细胞免受氧化应激(72). 肿瘤细胞通过体细胞突变和表观遗传机制劫持Nrf2通路，导致Nrf2持续激活(18). Nrf2-Neh6（a.a.331-381）中的几个丝氨酸残基可以被GSK-3磷酸化，从而产生DpSGX的识别基序(1–4)β-TrCP的WD底物识别域识别的pS。β-TrCP是Cul1依赖性SCF E3的衔接蛋白，从而独立于Keap1促进Nrf2的泛素化和蛋白酶体降解(73). 该途径的生理重要性尚不清楚。
Nrf2对抗氧化剂防御的调节
进化保护
Nrf2在调节抗氧化防御中的功能具有进化基础。Nrf2在脊椎动物中高度保守。与人类Nrf2相比，小鼠Nrf2的DNA和蛋白质同源性得分分别为83.4%和82.5%；大鼠Nrf2分别为84%和83%；奶牛Nrf2分别为91%和89%；犬Nrf2分别为89.4%和88.9%；鸡Nrf2分别为72%和67%；和斑马鱼Nrf2，55%和49%(74). CNC bZip蛋白在结构、DNA识别序列和靶基因方面具有相当大的相似性，反映了与脊椎动物氧利用所必需的红细胞生成的进化联系。在这些蛋白质中，NFE2对红细胞和血小板的发育至关重要(6); Bach1和Bach2作为NFE2转录的抑制剂(75); Nrf1是胚胎肝造血所必需的，但也进化为有助于抵抗内质网应激、氧化应激和金属毒性(76); Nrf2偏离了大多数CNC bZip蛋白，成为专门的抗氧化蛋白；Nrf3尚不清楚，但可能有助于平滑肌细胞从干细胞向血管谱系分化，并有助于体内预防造血恶性肿瘤(77–79). 在无脊椎动物中，秀丽隐杆线虫蛋白skinhead-1（SKN-1）与Nrf2具有显著同源性，并与ARE样元素结合以调节氧化应激相关基因(80). 然而，与Nrf2不同，SKN-1以同二聚体的形式结合DNA，并在调节中胚层分化和肠道发育中发挥作用。果蝇属蛋白质CncA、CncB和CncC与哺乳动物CNC bZip蛋白质具有显著的序列相似性。与Nrf2一样，CncC与小分子Maf二聚体，以激活氧化防御基因并抵抗百草枯和砷毒性(81).
通过Keap1的信号在进化上是保守的。果蝇属Keap1（dKeap1）在CncC表达的组织中表达，dKeap2抑制苍蝇GST D1的诱导(81). 斑马鱼表达了Keap1的两种形式，zKeap1a和zKeap2b。这两种蛋白质都含有相当于小鼠Keap1 C273和C288的半胱氨酸残基，这两种半胱氨酸对抑制斑马鱼Nrf2至关重要。与哺乳动物Keap1、zKeap1a和zKeap2b一样，它们通过二聚体发挥作用(82). 哺乳动物Keap1的烯醛传感器C288有一个古老的起源，在双食性动物中很常见，但NO传感器C151（和周围的碱基残基）是最近进化而来的，与网络操作系统脊椎动物的基因家族(59). 构成Keap1口袋用于Nrf2结合的氨基酸残基在脊椎动物和某些无脊椎动物（包括苍蝇和蚊子）中高度保守。Nrf2 ETGE图案出现在果蝇属中央通信委员会(82). 因此，Nrf2-Keap1信号通路在进化上似乎与顺式-和反式-抗氧化的作用因子、靶基因、半胱氨酸编码和Nrf2-Keap1结合基序。
靶基因与抗氧化防御
对Nrf2靶基因的全基因组搜索导致了一系列ARE调节基因的鉴定，为Nrf2的多重功能提供了合理的解释(5,12,17). 识别这些靶基因及其功能的一个中心主题是对氧化剂和电泳剂的抗性。值得注意的是，Nrf2靶基因的三大组分别调节药物代谢和处置、抗氧化防御和氧化剂信号传导，以影响对氧化剂和电泳物的反应（参见补充表1以及随附的参考文献；遵循补充材料链接从年度评论主页http://www.annualreviews.org). 此外，Nrf2调节蛋白酶体蛋白降解(83)，细胞增殖(84)和代谢重编程(85)，这在本次审查中没有讨论。
通过ARE诱导药物代谢和药物转运可能起源于内源性氧化剂和电泳物的解毒策略，但进化为对环境毒物的适应。通过控制DME和转运体的基础和诱导表达，Nrf2调节体内许多前氧化剂和电泳物的代谢命运。ARE调节的DME催化一系列多相反应，包括CYP2A5、ALDH3A1和ADH7的氧化；NQO1和AKR减少；通过UGTs和SULT3A1进行共轭；以及GSTs、mEH和ES-10/的亲核捕获反应(补充表1). 药物转运蛋白，如MRP2和MRP3，将药物和代谢物运输出细胞。
Nrf2通过多种机制调节抗氧化防御系统，直接影响ROS和RNS的稳态(补充表1). 其中包括(一)通过SOD、Prx和GPx诱导超氧化物和过氧化物分解代谢；(b条)氧化辅因子和蛋白质的再生，其中GSSG被GSR、Trx还原公牛通过TrxR和Prx-SO2H by Srx；(c（c）)还原因子的合成，即通过GCLC和GCLM合成GSH，通过G6PDH和6PGD合成NADPH；(d日)抗氧化蛋白Trx的表达及抑制Trx抑制剂TXNIP的表达；(电子)氧化还原转运增加，如通过xCT的胱氨酸/谷氨酸转运；(（f）)MT1、MT2和铁蛋白的金属相关性；和(克)诱导应激反应蛋白，如HO-1。Nrf2调节的许多抗氧化酶/蛋白质位于细胞内的特定隔室中，以调节局部环境中的氧化还原信号。
Nrf2还调节几种氧化剂信号蛋白的表达，以影响许多程序化细胞功能（参见补充表1以及下面的讨论）。一些调节器，如p62和DJ-1，激活Nrf2，并由氧化剂通过Nrf2诱导，与Nrf2形成正反馈回路。
Nrf2和氧化剂刺激的生理功能
氧化剂刺激几种程序功能(20). 最近的研究表明，Nrf2在这些功能的调节中发挥作用。
自噬
大自噬是一种保守的体蛋白降解途径，负责长寿命蛋白质的周转、多余或受损细胞器的处理以及聚集蛋白的清除(86). 自噬对内务管理功能至关重要，并在许多应激反应中诱发自噬。自噬伴随着受损线粒体中活性氧的积累(87). 线粒体衍生H2O（运行）2可能通过氧化由基本自噬基因编码的蛋白质的活性半胱氨酸残基来刺激自噬，例如ATG4型增加整体自噬体的形成。
在自噬缺陷小鼠中，Nrf2被过度激活，并与在小鼠中观察到的肝脏病理学相关，因为Nrf2的丢失减轻了，而Keap1的丢失加剧了自噬不足诱导的肝损伤(69). 自噬和Nrf2之间的关键联系是p62，一种自噬底物和自噬货物受体(69,88,89) (). 自噬丧失导致p62显著积累，进而抑制Keap1激活Nrf2并增加ARE基因表达。p62通过其KIR基序与Keap1结合（公元345-359年）；KIF包含一个STGE序列（a.a.351–355），该序列与Keap1 DC具有类似于Nrf2 DLG的结合亲和力。p62也通过Nrf2和ARE由氧化应激诱导，在自噬缺陷中p62积累和Nrf2激活之间形成正反馈回路。Toll样受体（TLR）通过调节自噬影响几种先天免疫反应。p62在TLR4介导的攻击性样诱导结构（ALIS）选择性自噬中上调。p62和ALIS的积累都需要通过ROS-p38轴依赖的TLR4/MyD88信号通路激活Nrf2(90).
Nrf2和氧化剂模拟程序功能。(一)自噬。(b条)炎症激活。(c（c）)内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）。(d日)线粒体氧化还原信号传导。缩写：GPx，谷胱甘肽过氧化物酶；Keap1，Kelch-like ECH-associated protein 1；肌筋膜纤维肉瘤蛋白；核因子红细胞2相关因子2；蛋白激酶RNA-like内质网激酶；Prx，过氧化物酶原；活性氧；Srx，硫氧还蛋白；Trx，硫氧还蛋白；TrxR，硫氧还蛋白还原酶。
炎症和炎症信号
Nrf2具有抗炎作用，几项观察结果证明了这一点。Nrf2 KO小鼠有在多个组织中发展年龄依赖性自身免疫和炎症损伤的倾向(37,38). 炎症在Nrf2缺乏的化学诱导病理中常见(91–96). 许多ARE诱导剂是有效的抗炎剂，它们诱导ARE基因的效力与抑制炎症的效力密切相关(97–99). Nrf2抑制炎症与抑制NF-κB通路和抑制促炎细胞因子的产生有关(100,101). Nrf2与炎症调节因子之间相互作用的分子事件基本上仍不清楚。
炎性体是完全功能性先天免疫系统所需的分子平台(102). 炎症小体由模式识别受体组成，如NALP3、衔接蛋白ASC和procaspase-1。NALP3可感应多种损伤信号，包括微生物（病原体相关模式）、内源性危险信号（损伤相关模式）和环境刺激物，如二氧化硅和石棉。活化的NLRP3寡聚并招募ASC和procaspase 1，触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1的激活和促炎细胞因子（如IL-1β和IL-18）的成熟。来自线粒体的活性氧(103)或巨噬细胞吞噬二氧化硅和石棉颗粒的“抑制性吞噬作用”激活NLRP3(104); 在后一种情况下，涉及NOX的激活。ROS氧化Trx活性位点半胱氨酸硫醇，导致TXNIP与Trx分离；释放的TXNIP与NLRP3结合，诱导炎症小体的强烈激活(25) (和). 有效的炎性体激活取决于巨噬细胞的氧化还原状态，该状态由胱氨酸/半胱氨酸循环和胱氨酰转运体xCT调节(105).
胆固醇晶体被巨噬细胞吞噬，在动脉粥样硬化形成过程中刺激炎症(106). 胆固醇晶体激活Nrf2并诱导Nrf2调节基因编号1,Hmox1型、和Prdx1系列; 此外，Nrf2是胆固醇晶体诱导的炎症反应所必需的(107). 在这种情况下，Nrf2被激活，作为炎症期间对氧化应激的适应性防御。同时，Nrf2通过支持IL-1β介导的胆固醇晶体诱导的血管炎症而增强动脉粥样硬化的形成。因此，NLRP3炎症小体的激活剂激活Nrf2的结果可能因激活剂、细胞类型和病理学而异。Nrf2可能通过以下几种方式影响炎症小体信号传导：诱导抗氧化基因以抵消活性氧增加；诱导xCT和Trx调节单核细胞氧化还原状态；抑制TXNIP转录以减少TXNIP的量；并促进IL-1β的生成以促进动脉粥样硬化(和补充表1).
内质网应激与未折叠蛋白反应
内质网内腔中未折叠和错误折叠蛋白质的积累或蛋白质过度运输导致内质网应激，从而触发未折叠蛋白质反应（UPR）。UPR利用进化上保守的信号通路在内质网应激下恢复细胞的正常功能，如果不能实现体内平衡，则启动细胞凋亡(108). 在UPR的信号分子中，PERK（蛋白激酶RNA-like内质网激酶）磷酸化eIF2的α亚单位，导致内质网应激中一般蛋白质合成的减弱和细胞存活的促进。UPR由ROS和ER中的氧化还原系统调节(109). ER受体过氧化物酶Prx4、GPx7和GPx8催化电子从类蛋白二硫异构酶（PDI）氧化还原酶转移到H2O（运行）2导致H解毒2O（运行）2在ER流明中。
香烟烟雾（CS）和柴油等生物质燃料产生的烟雾会引发呼吸道炎症，从而可能导致慢性阻塞性肺病（COPD）。CS和柴油废气中含有小型颗粒，这些颗粒似乎不像石棉和二氧化硅颗粒那样激活人类巨噬细胞样细胞中的NALP3炎性体(104). 另一方面，吸烟者肺组织中ER应激和UPR特征蛋白的表达增加，包括钙网蛋白、PDI和葡萄糖调节蛋白78；此外，CS诱导UPR并激活Nrf2，以在转化的人气道上皮细胞中诱导几个抗氧化基因(110). UPR激活Nrf2的机制可能与PERK有关。PERK磷酸化Thr-80上的Nrf2，激活Nrf1并诱导ARE基因，从而增加GSH水平，降低ER中的ROS，促进生存(67,111) (). Nrf2上调ER受体抗氧化酶，如GPx8（参见补充表1; 遵循补充材料链接从年度评论主页http://www.annualreviews.org). CS和柴油废气触发的UPR也激活NF-κB信号通路，以刺激促炎性细胞因子的产生，而Nrf2则会抑制这种产生。
细胞凋亡与线粒体生物发生
线粒体除了作为ATP合成的动力室外，还发挥着多种功能。线粒体是ROS产生的主要场所，也是许多毒物的靶标。线粒体是大多数凋亡途径交叉的中心部位(112). 线粒体含有非染色体DNA，并通过生物发生进行补充，这是由包括核呼吸因子1（NRF-1）在内的几个转录因子协调的(113).
Nrf2以多种方式影响线粒体生理和病理(和补充表1). Nrf2 KO细胞表现出增加的自发凋亡，对化学诱导的线粒体损伤高度敏感，而化学保护剂激活Nrf2可以保护线粒体免受损伤(96,114–116). Nrf2促进小鼠心肌细胞线粒体生物合成(117). Nrf2通过以下途径直接调节线粒体ROS稳态(一)通过Prx3和GPx促进过氧化物解毒；(b条)再生Trx2、GSH和Prx3-SO2H分别通过TrxR、GSR和Srx1；(c（c）)增加GSH和NADPH的合成；和(d日)抑制TXNIP表达。Nrf2-Keap1与PGAM5形成三元复合物，通过PGAM5 N端线粒体定位序列定位于线粒体外膜；这种线粒体定位可能使Nrf2能够直接感知线粒体ROS并对其作出反应(71). Nrf2抑制TXNIP表达可降低线粒体中TXNIP的浓度，从而将Trx从TXNIP-中释放出来；减少的Trx与ASK1结合并抑制ASK1依赖的线粒体凋亡。对于线粒体生物发生，HO-1产生的内源性一氧化碳刺激MnSOD上调和线粒体H2O（运行）2生产以激活Akt/PKB；Akt使GSK-3β失活，激活Nrf2；Nrf2结合NRF-1基因增强子中的四个ARE诱导NRF-1；NRF-1协调线粒体生物发生的基因激活以提高对氧化毒物的抵抗力(117). DJ-1在氧化应激时易位到线粒体以保护线粒体(118). DJ-1缺失会增加ROS生成、线粒体损伤、自噬和有丝分裂，并伴有Nrf2和ARE基因的下调(72,119). DJ-1通过干扰Nrf2-Keap1结合激活Nrf2，Nrf2可能通过DJ-1的ARE样增强子序列上调DJ-1表达(72).
干细胞功能
几种类型的干细胞和祖细胞表现出低细胞内活性氧浓度，这可能是干细胞和多能性的关键条件；另一方面，ROS的升高似乎是髓系祖细胞正确分化所必需的(120). 因此，干细胞内的细胞内氧化还原平衡被仔细调节以调节再生过程(121). 最近的研究表明，Nrf2与高更新组织中的干细胞功能之间存在联系。这个果蝇属肠干细胞（ISC）通过增加增殖对氧化应激和炎症作出反应，这是一种再生反应，但可能导致老化苍蝇的过度增殖和上皮退化(122). Nrf2在ISC中具有组成性活性，Keap1对Nrf2的抑制是ISC增殖所必需的。ISCs中Nrf2的缺失导致ROS积聚，并加速肠上皮的年龄依赖性变性。因此，Nrf2通过调节ISCs的细胞内氧化还原平衡促进苍蝇的肠道内稳态。Nrf2也是小鼠造血干祖细胞（HSPC）存活和髓系发育所必需的；Nrf2 KO骨髓表现出干细胞功能缺陷，移植后嵌合体减少就是证明(123). 与野生型相比，Nrf2-KO骨髓中ROS的基础水平没有升高；然而，当暴露于氧化应激时，Nrf2 KO HSPC的自发凋亡率增加，存活率降低，表明Nrf2在小鼠造血和干细胞存活中起着关键作用。
Nrf2的毒性和疾病
Nrf2 KO小鼠对各种化学诱导的毒性和疾病病理表现出增加的敏感性。下面讨论了几个选定的例子，以说明Nrf2在毒性和疾病中的重要性和多功能性。
醋氨酚肝毒性
对乙酰氨基酚是一种广泛使用的镇痛解热药物，是药物性肝损伤（DILI）的典型肝毒性物质。DILI是美国、英国和澳大利亚肝衰竭的主要原因(124). 大多数DILI诱导的肝衰竭是由于过量服用对乙酰氨基酚所致。醋氨酚可引起典型的小叶中心肝坏死和肝窦充血，这在很大程度上反映了CYP2E1的表达模式。对乙酰氨基酚经过葡萄糖醛酸化和硫酸化，但一小部分通过CYP2E1介导的代谢活化转化为N-乙酰对苯并喹啉亚胺（NAPQI）。在高剂量下，葡萄糖醛酸化和硫酸化途径饱和，导致NAPQI的生成增加。NAPQI具有高度反应性，与蛋白质和非蛋白质硫醇共价结合，导致氧化应激和细胞死亡。在对野生型小鼠相对无毒的剂量下，Nrf2 KO小鼠的血清ALT酶活性增加，肝细胞严重损伤，甚至死于肝衰竭(13,125). 通过药物或基因操作（即肝细胞特异性Keap1基因敲除）提高Nrf2活性，可有效抑制对乙酰氨基酚毒性(126,127). 几种机制可以解释Nrf2的保护作用。Nrf2通过诱导GCLC和GCLM来补充被对乙酰氨基酚耗尽的肝脏GSH库，从而增加谷胱甘肽的合成。Nrf2介导UGTA6的诱导，从而增加对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化。Nrf2控制MRP3的诱导，通过药物转运蛋白增加对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸苷的排泄。尽管对乙酰氨基酚诱导的损伤在形态学上与坏死相似，但对乙酰氨基酚诱导BAX易位到线粒体以增加细胞凋亡，而Nrf2可抑制细胞凋亡(13,124,128) (补充表1).
乙醇和酒精引起的肝病
长期饮酒会增加活性氧化剂的生成，这是酒精诱导肝病（AILD）发生的主要因素(129). 乙醇诱导的肝脏氧化损伤涉及抗氧化剂（尤其是线粒体中的谷胱甘肽）消耗、脂质过氧化和蛋白质修饰（羰基化、添加4-HNE和酪氨酸残基硝化）。乙醇摄入诱导CYP2E1的积累(130)是乙醇诱导肝脏中ROS生成的主要促因。CYP2E1代谢低分子量分子，包括乙醇、丙酮、苯和对乙酰氨基酚，但反应是泄漏的，导致O的形成2•−和H2O（运行）2抗氧化系统对于防御酒精肝毒性至关重要。Prx1和Srx1在对AILD的保护中发挥关键作用，在Prx1-或Srx1-缺陷小鼠中得到证实(131). 与野生型相比，长时间摄入乙醇后，小鼠肝脏的氧化损伤更严重。在Prxs 1–4中，Prx1定位于内质网的细胞质侧，CYP2E1嵌入其中，是清除乙醇喂养小鼠肝脏中ROS的最活跃的Prx。Prx1被过度氧化为非活性形式（Prx1-SO2H） 这在Srx1-KO小鼠中显著升高，表明Srx1对降低Prx1-SO至关重要2H至Prx1-SOH。在乙醇诱导的氧化应激中，Srx1被转运到线粒体中以降低Prx3-SO2线粒体中的H。线粒体Trx2是由乙醇诱导的，与Prx3和Srx1一起形成抵抗线粒体H的主要防御线2O（运行）2乙醇诱导。Nrf2被慢性饮酒和CYP2E1过度表达激活(131,132). 化学保护剂激活Nrf2并保护动物免受乙醇诱导的损伤，包括胎儿酒精谱紊乱(133,134). Nrf2控制小鼠肝脏Srx1、HO-1和NQO1的基础和乙醇诱导表达(131,135). TXNIP存在于线粒体中并抑制线粒体Trx2。Nrf2抑制TXNIP的表达和诱导，从而增强Trx-Prx功能（参见补充表1; 遵循补充材料链接从年度评论主页http://www.annualreviews.org). 通过这种方式，Nrf2协调Srx1、Prx1，Prx3和Trx的协同作用，这对防止AILD至关重要。
吸烟与慢性阻塞性肺病
肺部长期接触香烟烟雾通常与COPD（尤其是肺气肿）和肺癌的发生有关。Nrf2对CS-诱发的COPD具有明显的保护作用(92,136,137)，但其在CS-相关肺癌中的作用尚不明确（下文讨论）(19). 为了保护吸烟者免受获得性肺气肿的侵害，需要一个功能齐全的Nrf2基因型。慢性接触CS的Nrf2 KO小鼠发生肺气肿，与野生型相比发病较早，病理范围更广(92,136). 除了肺泡结构受损外，小鼠表现出氧化性基因毒性应激增加（8-OH-dG水平较高）、细胞凋亡增加、明显炎症和Nrf2 KO肺功能降低。小鼠肺Clara细胞中Keap1的选择性缺失提高了Nrf2依赖基因的表达(Nqo1型和Gclm公司)增加肺中谷胱甘肽的总水平，保护Clara细胞免受体内氧化应激，保护肺免受完整动物体内氧化应激和CS-诱导的炎症(138). Nrf2保护小鼠对抗CS诱导的肺气肿的药理学激活(139). 当饮食中含有CDDO-Im（一种有效的三萜ARE诱导剂）时，可显著降低暴露于CS 6个月的Nrf2野生型小鼠的肺氧化应激、肺泡细胞凋亡、肺泡破坏和肺动脉高压(139). 保护作用依赖于Nrf2，因为Nrf2 KO小鼠经CDDO-Im治疗后，肺泡细胞凋亡和肺泡破坏没有明显减少。
Nrf2对CS肺毒性的影响涉及多种机制。CS激活Nrf2通路。CS是一种复杂的气溶胶，含有60多种致癌物和5000多种化学物质，其中许多对-SH具有较强的反应性(140). 在化学物质中，二酚、多烯（1,3-丁二烯）、多环芳烃和活性代谢物、金属（As3+，镉2+)以及暴露于CS（NO，4-HNE）后产生的内源性化学物质通过修饰Keap1和Nrf2的关键半胱氨酸残基激活Nrf2-Keap1途径。或者，CS颗粒通过PERK诱导内质网应激并激活UPR以激活Nrf2通路(). Nrf2的适应性激活导致Nrf2控制的基因表达增加，这些基因编码解毒酶（NQO1）、抗氧化酶（GPx2、Srx1）和合成低分子抗氧化剂（GSH、胆红素）的酶，所有这些都抑制了CS-诱导的ROS生成和氧化损伤（参见补充表1以及随附的参考文献）。通过Nrf2诱导DME和转运体抑制CS致癌物（如Bap）的代谢激活，以减少DNA加合物的形成、致癌和毒性，如Bap诱导的肿瘤发生(141). Nrf2还控制肺部分泌性白蛋白酶抑制剂（SLPI）和α-抗胰蛋白酶的诱导，这对维持蛋白酶/抗蛋白酶平衡和肺部弹性很重要(92,136). 细胞周期进展需要正常的Nrf2功能(137,142)抑制CS在肺部诱导的细胞凋亡和炎症(92,136)这两种物质都有助于Nrf2预防CS-诱导的COPD。慢性接触CS也可能损害Nrf2的适应性反应，导致吸烟者肺部CS诱导的氧化应激和病理学恶化。患有肺气肿的吸烟者的肺组织和肺泡巨噬细胞中，Nrf2功能被下调，Keap1和Bach1被上调，从而促进肺部的前肺气肿微环境(143). CS-诱导的肺气肿中Nrf2缺陷归因于支持Nrf2稳定性的DJ-1水平降低(72,144)降低组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性，增加CS-暴露肺中Nrf2的乙酰化和抑制(145,146).
癌症
Nrf2对癌症的影响是复杂的，排除了关于其在癌症中作用的简单结论。一个新出现的概念是，Nrf2起到了双刃剑的作用：一方面，通过内源性和药理性抗癌药物，Nrf 2是保护身体免受癌症侵袭所必需的；另一方面，它在一些肿瘤中被持续激活，导致促生存表型，以促进肿瘤生长和对氧化剂和抗癌药物的抵抗(12,18,19). 在动物模型中，Nrf2 KO小鼠明显更容易受到几种已知致癌物的致癌作用，并且需要Nrf2来防止化学预防剂的化学致癌作用。Nrf2 KO小鼠肿瘤形成增加与ARE基因表达减少或缺乏相关，而野生型小鼠通过化学预防抑制肿瘤发生与细胞保护基因表达增加相关。示例包括oltipraz（一种二硫醚抗血吸虫病药物）对Bap诱导的前胃癌的保护(141,147)和萝卜硫素（一种异硫氰酸盐诱导剂，来源于十字花科蔬菜的葡糖苷）(148); oltipraz对N-亚硝基异丁胺（4-羟基丁基）诱发膀胱癌的抑制作用(149); 萝卜硫烷对二甲基苯并蒽（DBA）/TPA诱导的皮肤肿瘤的抑制作用(150); 偶氮甲烷/右旋糖酐硫酸钠诱发大肠癌(151); 小鼠肺癌细胞移植后的肺转移(152); DBA/醋酸甲羟孕酮诱发乳腺癌的研究进展(153). 在中国启东，研究了oltipraz和萝卜硫烷对人类的化学预防作用。在启东，肝细胞癌的发病率很高，可能是由于食用了含有黄曲霉毒素的食物。每天口服125毫克奥蒂普拉兹可增加黄曲霉毒素甲羧酸在尿液中的排泄量，每周服用500毫克奥蒂布拉兹可减少黄曲霉素B1的主要氧化代谢产物黄曲霉肽M1的排泄量(154). 食用西兰花芽硫代葡萄糖苷（萝卜硫烷的前体）会减少黄曲霉毒素-DNA加合物的排泄，尽管注意到制剂的生物利用度存在较大的个体差异(155).
最有效的ARE基因诱导剂是在新合成的齐墩果酸三萜衍生物中发现的。半合成诱导物包含一个或两个氰基烯酮基序，它们是高度亲电的Michael受体，与Keap1半胱氨酸硫醇反应，从而高效激活Nrf2（即在低纳米摩尔浓度下）。例如，TP-225是迄今为止测试的最有效的诱导剂，其D米0.27 nM的Nqo1诱导值，其效力是萝卜硫素（290 nM）的1074倍（D米=产生50%效果的诱导剂浓度）(156). 诱导剂能有效抑制几种动物模型中的癌症形成，如氨基甲酸乙烯诱导的肺癌和黄曲霉毒素诱导的肝癌(157). 除了作为ARE基因和抗癌药物的有效诱导剂外，氰基烯酮诱导剂还具有较强的抗炎、降血糖、降血脂、抗增殖和促凋亡活性(97,157). 因此，三萜类化合物和衍生物也成为预防和治疗一系列慢性疾病和毒性的潜在药物(12,14,97,126,157). 例如，CDDO-Me（甲基巴多佐龙）已完成治疗与2型糖尿病相关的慢性肾病的II期临床试验；该治疗与患者肾小球滤过率的持续改善以及相对温和的安全性相关(158).
观察发现，Nrf2对癌症的潜在超亲效应是由一些肿瘤持续升高ARE基因的表达，表明癌细胞劫持了Nrf2的保护能力，以增加对氧化剂和癌症杀伤剂的抵抗力。癌症中Nrf2持续激活的机制是原来的几倍(). 体细胞突变NRF2级多见于鳞状细胞癌，主要位于ETGE（57%）和DLG（43%）基序，这两个基序都破坏了Keap1 DC–Nrf2 Neh2的结合(159,160). 中的突变KEAP1公司经常与腺癌相关，发现于DC（65%）、IVR（29%）、BTB（3%）和NTR（3%）结构域，导致Keap1的抑制和Nrf2蛋白的稳定(161–164). 肺和前列腺肿瘤的甲基化程度增加KEAP1公司下调的促进剂KEAP1公司表达式(165). DJ-1是一种推测的癌蛋白，在原发性肺癌和前列腺癌活检中高水平表达，与临床结果呈负相关。与神经元细胞一样，DJ-1通过抑制Nrf2-Keap1结合上调癌细胞中的细胞保护基因来稳定Nrf2(72). 内源性致癌等位基因的表达克拉斯，布拉夫，和Myc公司刺激Nrf2的转录，导致Nrf2活化和ROS抑制；这些发现表明Nrf2在癌基因肿瘤发生中的作用(166). Nrf2通过增强由增殖信号触发的代谢程序，促进癌细胞的侵袭性增殖；在这种情况下，Nrf2将葡萄糖和谷氨酰胺重新导向合成代谢途径，以支持侵袭性增殖(85). 肿瘤中Nrf2的激活不太可能是致癌事件，而是肿瘤发展过程中选择的结果，因为Nrf2功能升高的Keap1 KO小鼠在2年内没有发展成自发性癌症(167). 这些发现表明，Nrf2的特异性抑制剂可用于治疗Nrf2活性升高的癌症(12).
神经变性
氧化应激在神经退行性病变中的作用已得到公认(2,三,168). Cu/ZnSOD（SOD1）突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS）。至少五种单独基因产物的修饰和突变与帕金森病相关，包括α-突触核蛋白、帕金、泛素C末端水解酶-1、DJ-1和PINK1，所有这些都会触发神经元中ROS的形成。脑内细胞外淀粉样斑块的形成是阿尔茨海默病的一个特征，淀粉样β（aβ）和活性氧生成的聚集在脑萎缩的发展中相互促进。
一些研究支持Nrf2对神经退行性疾病的保护作用。将Nrf2过度表达的小鼠与两种ALS小鼠模型杂交，显示出ALS发病的显著延迟和ALS小鼠生存期的延长(169). Nrf2-KO小鼠对MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）诱导的小鼠PD样病变明显更敏感，星形胶质细胞中Nrf2的过度表达可减轻这种病变(170). Nrf2的缺失也增加了小鼠对髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG35-55）刺激的自身免疫攻击中枢神经系统髓磷脂和少突胶质的敏感性，从而导致自身免疫性脑脊髓炎，这是一种多发性硬化的实验模型(91). 在几种模型中，ARE诱导剂被证明可以保护神经元免受化学诱导损伤(115,116). 一项关于DJ-1的研究提供了Nrf2与神经退行性变之间的分子联系。DJ-1缺失导致人类早发性PD；然而，DJ-1 KO小鼠没有表现出广泛的神经元丢失，但更容易受到神经毒性物质MPTP和氧化应激的影响(171). DJ-1缺失导致Nrf2活性降低，从而降低对神经毒素的抵抗力(72). DJ-1和Nrf2之间的这种关系在其他神经退行性病变中也可能很重要，因为这两种蛋白在炎症性多发性硬化病变中持续上调(172).
结论
自从十多年前发现Nrf2作为转录因子介导ARE依赖型二甲基醚的诱导以来，它迅速成为抗氧化性的主要调节器，并与一系列与氧化应激相关的毒性和慢性疾病有关。Nrf2通过Keap1依赖、进化上保守的去抑制信号机制激活，其中Nrf2在基础条件下通过Keap1-控制的泛素-蛋白酶体降解被抑制，并通过修饰Keap1和Nrf2的关键半胱氨酸硫醇被氧化剂和电泳剂激活。活化的Nrf2介导一系列酶和信号蛋白的诱导表达，以调节药物代谢、抗氧化防御和氧化剂信号，从而影响氧化剂生理和病理。通过调节氧化剂水平和氧化剂信号，Nrf2参与控制一些程序性功能，如自噬、炎症小体信号、UPR、凋亡、线粒体生物生成和干细胞调节。Nrf2具有多种天然或通过药理手段对抗毒性和慢性疾病的保护作用，为药物开发开辟了新途径。Nrf2的保护能力可能被癌细胞劫持，以促进癌症生长和耐药性，触发ARE诱导剂的潜在副作用，但同时，增加了开发Nrf2抑制剂的可能性，以通过个性化药物治疗Nrf2活性升高的癌症。
