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机械老化发展。作者手稿;可在PMC 2012年3月8日获得。
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NIHMSID公司:美国国立卫生研究院57876
PMID:18502472

细胞衰老与生物体衰老

摘要

细胞衰老,首次观察和定义使用在体外细胞培养研究,是一种不可逆的细胞周期阻滞,可由多种因素触发。新的证据表明,细胞衰老是一种体内抑制异常增殖的肿瘤抑制机制。也有人假设,细胞衰老可以独立于癌症发生,并有助于正常生物体衰老的生理过程。最近的数据表明体内衰老细胞随着年龄的增长而积累。衰老细胞的某些特征,如改变细胞外环境的能力,可能在衰老和与年龄相关的病理学中发挥作用。在这篇综述中,我们研究了细胞衰老和生物体衰老之间的联系。

关键词:细胞衰老、衰老、端粒

1.简介

1961年,Hayflick和Moorfield首次描述了细胞衰老,他们观察到正常人成纤维细胞培养物的复制潜力有限,最终不可逆转地被抑制(海弗利克和穆尔哈德,1961年;Campisi和d'Adda di Fagagna,2007年;Sedivy等人,2007年). 大多数衰老细胞呈现出特征性的扁平和扩大形态,多年来,人们描述了大量的分子表型,如基因表达、蛋白质加工和染色质组织的变化(Gonos等人,1998年;Shelton等人,1999年;Schwarze等人,2002年;Semov等人,2002年;成田等人,2003年;Zhang等人,2003年;Yoon等人,2004年;Pascal等人,2005年;谢等人,2005;Zhang等人,2005年;Cong等人,2006年;Funayama等人,2006年;Trougakos等人,2006年;Zdanov等人,2006年;Zhang等人,2007年). 生长停滞主要发生在G1期(Pignolo等人,1998年). 虽然单个细胞可能在单个细胞周期的持续时间内迅速停止生长,但培养通常是不同步的,在数周内,细胞逐渐衰老(Herbig等人,2003年;Herbig等人,2004年). 衰老细胞保持代谢活性,基本上可以无限期地保持活力(Matsumura等人,1979年;Pignolo等人,1994年). 这种培养稳定性的一个重要组成部分可能是衰老细胞抵抗凋亡的能力(Marcotte等人,2004年;Hampel等人,2005年).

从概念上讲,有两大类复制性细胞衰老。第一种是由端粒功能失调或其他形式的基因毒性应激引起的DNA损伤反应引发的,该反应主要由p53肿瘤抑制途径介导(d'Adda di Fagagna等人,2003年;Herbig等人,2004年). 第二种反应不涉及端粒或DNA损伤,其特点是上调细胞的CDKN2A型细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16基因INK4a公司). 然而,由于p16可被多种应激上调,包括某些形式的基因毒性损伤,这些基本区别变得复杂。

细胞分裂消失与衰老开始之间的关系从早期就很明显在体外研究,并提出衰老可能有助于体内生物老化表型(海弗利克,1985年). 从老供体移植的细胞能够减少在体外人口数量是年轻人的两倍(Martin等人,1970年;Le Guilly等人,1973年;Rheinwald and Green,1975年;施耐德和三井,1976年;比尔曼,1978年;Bruce等人,1986年). 端粒的逐渐磨损随后为细胞分裂时钟提供了分子机制(Harley等人,1990年;Bodnar等人,1998年). 有人提出,“细胞衰老”一词是基于固有的计数机制而保留的,其他术语,如“停滞”,则适用于各种应激诱导的停搏(Drayton和Peters,2002年;Wright和Shay,2002年). 然而,最近的用法倾向于将不可逆细胞周期阻滞作为定义特征,而“细胞衰老”现在通常用于包括压力和信号失衡引起的状态(Collado等人,2007年).

值得注意的是,内在细胞分裂时钟可能会受到外部影响的显著影响,例如活性氧物种,这些外部影响会加快端粒缩短的速度(冯·兹格利尼基,2002). 虽然衰老细胞表现出许多不同于静止细胞的表型,但也有人认为衰老可以被视为一种终末分化形式(Bayreuther等人,1988年;Seshadri和Campisi,1990年). 最近,观察到Wnt信号的下调可能是触发衰老的一个因素,这一观点得到了新的支持(Ye等人,2007年). 因此,除了受到环境的影响外,衰老还可能对发育或内分泌线索作出反应。

考虑到衰老会阻止细胞增殖,一段时间前人们就指出了衰老抑制癌症发展的潜力(Sager,1991年). 发现正常细胞中癌基因的激活可以触发衰老,这一观点得到了有力的支持(Serrano等人,1997年). 最近的数据确实表明细胞衰老是体内多种人和小鼠组织中的肿瘤抑制机制(Braig等人,2005年;Chen等人,2005年;Collado等人,2005年;Michalloglou等人,2005年;Courtois-Box等人,2006年;Cosme-Blanco等人,2007年;Feldser和Greider,2007年;Ventura等人,2007年;Xue等人,2007年). 除了具有良好的实验基础外,衰老的抑瘤作用也为其进化提供了合理的解释。衰老在年龄相关功能障碍中的可能作用通常通过援引拮抗多效性的概念来证明(威廉姆斯,1957年;罗斯,1991;Kirkwood和Austad,2000年;坎皮西,2005年)也就是说,生育活跃个体在选择下的有利性状(如抑癌)在更高年龄可能会产生未经选择的意外影响。

与肿瘤抑制相比,细胞衰老与生物体衰老之间的联系明显更为薄弱。在这篇综述中,我们重点关注这些联系及其影响。阐明这些关系有望提高我们对与年龄相关疾病以及正常衰老过程相关机制的理解。

2.端粒

端粒随着每一轮基因组复制而缩短,这是DNA复制的RNA启动机制不可避免的结果(奥洛夫尼科夫,1973年). 人类细胞中端粒缩短的最小速率(每细胞分裂30-50 bp)略高于“末端复制问题”预测的值,可能是由于染色体末端的进一步外核溶解作用所致(Sfeir等人,2005年). 端粒磨损可由许多因素加速,如氧化损伤(von Zglinicki等人,1995年;冯·兹格利尼基,2002). 端粒功能失调足以引发全面的衰老反应,在许多情况下是观察到的生长停滞的主要原因(Bodnar等人,1998年;Wright和Shay,2002年). 即使是一个功能失调的端粒也足以在受影响的细胞中建立衰老(Hemann等人,2001年;Herbig等人,2006年).

已经开发出敏感和准确的方法来测量单个细胞中的单个端粒长度以及细胞群中的平均端粒长度,并产生了大量数据,表明端粒长度与许多组织中的年龄呈负相关(Cawthon等人,2003年;Baerlocher等人,2006年;Canela等人,2007年;Kimura等人,2007年). 大量与年龄相关的重要病理学,如心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病与端粒缩短有关,肥胖、心理压力和社会经济地位也与端粒短缩有关(Panossian等人,2003年;Epel等人,2004年;Ogami等人,2004年;Valdes等人,2005年;von Zglinicki和Martin-Ruiz,2005年;Cherkas等人,2006年;Adams等人,2007年;Minamino和Komuro,2008年). 这部文学作品已经发展得相当庞大,引发了一些激烈的争论(埃里森,2006;霍恩斯比,2006;Kuh,2006年;Lansdorp,2006年). 端粒长度相关性的流行病学受到出生时端粒长度的广泛诱导间差异以及出生后端粒磨损率的变化的影响(Aviv等人,2006年). 虽然端粒磨损的重要性得到了将较短端粒与年龄相关病理学相关联的横截面数据的支持,但仍需要进行纵向研究来评估端粒磨损与衰老率之间的关系(De Meyer等人,2008年).

功能失调的端粒触发DNA损伤反应,类似于双链断裂(DSB)引起的损伤反应,这可以通过包含组蛋白变体H2AX磷酸化形式的核病灶在单个细胞中观察到(d'Adda di Fagagna等人,2004年;von Zglinicki和Martin-Ruiz,2005年;赫比格和塞迪维,2006年). 这种病灶还包含许多与DNA损伤的识别、信号传递和修复有关的蛋白质,当物理定位于端粒时称为端粒功能障碍诱导病灶(TIF)(d'Adda di Fagagna等人,2003年;Takai等人,2003年;Herbig等人,2004年). 在小鼠和灵长类动物中,DNA损伤灶的发生随着培养物的复制年龄以及有机体老化而增加。并非所有DNA损伤病灶都是端粒,TIF和非端粒病灶的物种和组织特异性分布才刚刚开始研究(Sedelnikova等人,2004年;Garcia-Cao等人,2006年;Ksiazek等人,2007年;Sedelnikova等人,2007年). 体内灵长类皮肤成纤维细胞中TIF的年龄相关性增加(Herbig等人,2006年;Jeyapalan等人,2007年).

细胞周转率高的组织对端粒缩短尤其敏感,对干细胞再生潜能的影响一直备受关注(Wright和Shay,2002年;坎皮西,2005年;布拉斯科,2007). 虽然已知端粒酶在一些干细胞隔室中表达,但也发现了一些与年龄相关的干细胞池耗竭的重要例子(Allsopp等人,2003a;Allsopp等人,2003b;Flores等人,2005年;埃夫罗斯,2006;Sarin和Artandi,2007年). 其中一个例子是对骨骼肌的维持和修复至关重要的肌肉卫星细胞,据报道卫星细胞端粒缩短、复制性衰老和端粒酶拯救(Decary等人,1997年;Cudre-Mauroux等人,2003年;Zhu等人,2007年).

许多人类疾病状态与端粒过度缩短或加速缩短有关。尽管表型可能有很大差异,但都包括一些与年龄相关的病理学、早衰和早死。目前已知三种综合征是由编码端粒酶全酶的基因突变引起的:先天性角化不良(Vulliamy等人,2004年;Vulliamy和Dokal,2006年),再生障碍性贫血(山口等,2005年;Drummond等人,2007年)以及一些特发性肺纤维化病例(Armanios等人,2007年;Tsakiri等人,2007年). 先天性角化不良患者身材矮小,患有性腺机能减退和不孕,皮肤和造血系统缺陷,通常死于骨髓衰竭。端粒酶敲除小鼠也出现了许多相同的病理学改变。最近发现的一种综合征,特发性肺纤维化,是一种成人发病的致命疾病,表现为进行性肺瘢痕形成,继发呼吸衰竭。

人类节段性进展综合征也为细胞衰老提供了重要的联系,这些患者的细胞通常表现为显著减少在体外寿命(Brown,1990年;Kudlow等人,2007年). 研究最彻底的是沃纳综合征(WS)和哈钦森-吉尔福德早衰综合征(HGPS)。WS是一种常染色体隐性遗传疾病,由警告编码参与DNA修复和转录的RecQ解旋酶家族成员的基因(Yu等人,1996年). HGPS是一种常染色体显性遗传疾病,由LMNA公司编码层粘连蛋白A/C的基因,导致剪接变异体指定的前体蛋白的表达(埃里克森等人,2003年). WS患者表现出老化表型,包括头发灰白、秃顶、双侧白内障、2型糖尿病、性腺机能减退、骨质疏松和动脉粥样硬化;死亡发生在平均47岁,通常是由于癌症或冠心病(索尔克,1982年). HGPS患者表现出衰老表型,包括身材矮小、面部特征老化、脱发、脂肪营养不良、硬皮病、骨溶解和动脉粥样硬化;平均12岁时死于心肌梗死或中风(Hennekam,2006年). 虽然WS和HGPS的遗传缺陷有很大不同,但已有证据表明,细胞加速衰老与端粒缩短率增加有关(Lebel和Leder,1998年;Chang等人,2004年;Multani和Chang,2007年;Crabbe等人,2007年;Huang等人,2008年). 影响端粒维持的潜在机制性原因可能是间接的,目前尚不清楚(考克斯和法拉赫,2007年).

3.衰老细胞的积累在体内

就衰老细胞被认为具有有害影响的程度而言,包括促进机体衰老,关键是要将其与正常组织中发现的大多数健康但静止的细胞区分开来。在这种情况下,不可逆停搏的最初定义显然是不可行的,这种情况导致了对生物标记物的协同搜索,以评估衰老细胞越来越多的分子表型。不幸的是,到目前为止,还没有发现任何生物标记物对所有类型的衰老细胞都是通用的,或者不包括所有非新生细胞。然而,如果结合使用这些标记物,则可以为衰老细胞的存在提供有用的证据,以及有关产生这些细胞的机制的线索。

第一个也是最广泛使用的标记是衰老相关β-半乳糖苷酶(SAβ-Gal)(Dimri等人,1995年;Itana等人,2007年). 它的局限性之一是在某些条件下对非衰老细胞的染色(Yegorov等人,1998年;Severino等人,2000年;克里斯托法洛,2005年;杨和胡,2005). 其他担忧包括样品处理不当可能导致假阴性结果,以及导致其上调的模糊分子机制(Lee等人,2006年). 最新的标记可分为几个大类:已知参与建立和维持衰老状态的信号转导途径的组成部分(如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16或p21的上调)、基因毒性应激标记(如DNA损伤灶及其与端粒的共定位)、,出现一种特殊类型的兼性异染色质,即衰老相关异染色素病灶(SAHF),以及某些炎症细胞因子和组织重塑因子的分泌(坎皮西,2005年;亚当斯,2007). TIF的可视化已被证明是一种特别可靠的标记,适用于多种物种、细胞培养和组织切片,但仅限于报告端粒功能障碍引起的衰老。

使用这种生物标记物,可以检测到衰老细胞体内在包括小鼠、灵长类动物和人类在内的许多不同生物体的各种组织中(Dimri等人,1995年;Krtolica和Campisi,2002年;Satyanarayana等人,2003年;Braig等人,2005年;Chen等人,2005年;Collado等人,2005年;Lazzerini Denchi等人,2005年;Lechel等人,2005年;Michalloglou等人,2005年;Herbig等人,2006年;Janzen等人,2006年;Krishnamurthy等人,2006年;Molofsky等人,2006年;Jeyapalan等人,2007年). 大量证据表明,肿瘤诱导衰老发生体内对基因突变的反应RAS系统,英国皇家空军PTEN公司小鼠和人类肿瘤中的基因(Braig等人,2005年;Chen等人,2005年;Collado等人,2005年;Michalloglou等人,2005年;Courtois-Box等人,2006年). 在良性、癌前肿瘤中检测到这些衰老细胞群,证实了衰老作为肿瘤抑制机制的重要性。DNA损伤化疗后,在正常组织和肿瘤组织中也可以发现衰老细胞(Schmitt等人,2002年;te Poele等人,2002年;罗宁森,2003年;Roberson等人,2005年). 黑素细胞痣可以在生物体内以良性状态生存多年,因此对这种痣中的衰老细胞的检测表明,衰老细胞可能会持续存在体内在相当长的一段时间内(Michalloglou等人,2005年). 在其他情况下,免疫系统可以明显识别和清除衰老细胞(Xue等人,2007年).

在培养过程中,衰老细胞随着种群数量的增加而增加,直到大多数培养物达到复制性衰老。体内研究还发现,正常组织中衰老细胞的发生与年龄相关(Dimri等人,1995年;Herbig和Sedivy,2006年;Ressler等人,2006年;Jeyapalan等人,2007年). 在非常古老的狒狒中,超过15%的真皮成纤维细胞表现出衰老表型,这是由端粒受损、ATM激酶激活和p16表达增加决定的。(Herbig等人,2006年;Jeyapalan等人,2007年). 相反,在骨骼肌中没有发现增加。有趣的是,使用染色质重塑蛋白HIRA作为标记物观察到异染色质化的增加更为广泛,并且影响了80%的老年动物真皮成纤维细胞(Jeyapalan等人,2007年). 这种差异的原因尚不清楚。不同物种和组织中衰老细胞的可视化和量化仍然是一个相当有趣的领域。

4.年龄相关病理部位的衰老细胞

衰老相关标记物在与年龄相关的病理部位的存在进一步提供了细胞衰老与衰老之间的联系。研究发现,作为供体年龄函数的端粒长度在动脉内皮细胞中比静脉内皮细胞中减少得更快,并且在内膜细胞中端粒丢失比在中间细胞中更大(Chang和Harley,1995年). 其他研究发现,与年龄相关的端粒磨损在腹主动脉远端比在近端更快,这进一步说明了端粒磨损与血流动力学应激之间的相关性(Okuda等人,2000年). 几组研究人员发现,动脉粥样硬化斑块和其他可能促进动脉粥样硬化形成的动脉病变上存在衰老内皮细胞(Fenton等人,2001年;Minamino等人,2002年;Matthews等人,2006年). 衰老细胞中的基因表达变化也可能是动脉粥样硬化形成的一个因素(斋藤和帕帕康斯坦丁努,2001年;Vasile等人,2001年). 血管平滑肌细胞端粒衰老与人类动脉粥样硬化的最新研究(Matthews等人,2006年). 据推测,血管平滑肌细胞的耗竭是HGPS患者动脉粥样硬化的重要促成因素(Stehbens等人,1999年).

细胞衰老与另一种与年龄相关的疾病骨关节炎之间的联系也有报道。在骨关节炎病变附近的有丝分裂活性的铬细胞簇中检测到衰老细胞(普莱斯等人,2002年). 正常软骨中的嗜铬细胞周转率较低,但据认为在疾病进展过程中会增加,而这反过来又会促进端粒磨损。

老年男性人群中常见的一种疾病是良性前列腺增生,即前列腺过渡区由于上皮细胞和基质细胞增殖而持续生长。有趣的是,这种持续的增殖被认为是由于在这些部位发现了衰老的上皮细胞(Choi等人,2000年;卡斯特罗等人,2003年). 这些细胞分泌细胞因子IL-1α和IL-8,刺激基质生长因子的分泌,而基质生长因子又与非衰老上皮细胞的增殖相关(Giri和Ittmann,2000年;卡斯特罗等人,2003年;Castro等人,2004年). 衰老细胞参与改变组织微环境的其他情况包括皮肤,老化皮肤成纤维细胞分泌的生长因子、降解酶和炎性细胞因子被认为有助于形成典型的老化皮肤形态(詹金斯,2002年;霍内贝克,2003;Boukamp,2005年). 此外,衰老细胞分泌的因子可以刺激癌前细胞的生长和血管生成活性(Krtolica等人,2001年;Dilley等人,2003年;Martens等人,2003年;Bavik等人,2006年;Coppe等人,2006年). 因此,衰老细胞的存在可能会促进邻近癌前细胞的进展,从而导致衰老组织的致癌(坎皮西,2005年).

5.CDKN2A型(p16)和老化

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16已成为衰老和年龄相关疾病的重要参与者。在生物化学方面,p16使CDK4和CDK6失活,从而使pRB保持活性、低磷酸化形式,从而阻止G1细胞周期的进展(谢尔和罗伯茨,1999年). 从遗传学角度来看,p16是一种重要且有效的肿瘤抑制因子,在一些人类癌症中经常被灭活,例如黑色素瘤。因为p16的表达可以被多种压力上调(吉尔和彼得斯,2006年;Kim和Sharpless,2006年),它可能参与许多(所有?)形式的衰老,因此作为一种有前途的生物标志物,近年来备受关注(Michalloglou等人,2005年;Ressler等人,2006年).

p16在年轻生物体中表达很低或缺失,但随着年龄的增长而增加(Zindy等人,1997年). 这种增加主要发生在转录水平,已在多种组织中检测到,并且可以通过热量限制来延缓衰老(尼尔森等人,1999年;Krishnamurthy等人,2004年). 例如,在衰老的人类皮肤中发现p16上调(Ressler等人,2006年). 在人和小鼠心肌细胞中观察到以p16上调和端粒缩短为特征的衰老,可能导致心肌老化(Kajstura等人,2000年;Chimenti等人,2003年;Torella等人,2004年). 在人类肾脏中也发现了类似的情况(Melk等人,2000年;Chkhotua等人,2003年). 在发生慢性移植物肾病的排斥肾中检测到p16的诱导,提示加速衰老可能是移植物排斥反应的一个促成因素(Halloran等人,1999年;Chkhotua等人,2003年;Joosten等人,2003年).

p16的调节是复杂的,只是不完全了解,尤其是体内(吉尔和彼得斯,2006年). 三种转录调控因子,即正效应因子ETS1和JUNB,以及多梳阻遏因子BMI1家族的成员,受到了特别关注(Passegué和Wagner,2000年;Ohtani等人,2001年;Krishnamurthy等人,2004年;Ressler等人,2006年;Yogev等人,2006年;Bracken等人,2007年). p16的调节在与年龄相关的干细胞和祖细胞衰退中似乎特别重要。早期研究发现p16的诱导与体内造血干细胞的衰老(Lewis等人,2001年;Meng等人,2003年;Park等人,2003年). 缺少老鼠Bmi1公司造血细胞和小脑神经元显著减少,这与p16表达增加和干细胞复制失败有关(Lessard和Sauvageau,2003年;Molofsky等人,2003年;Park等人,2003年). 相反,p16缺陷小鼠的骨髓、胰岛和前脑的再生能力增加(Janzen等人,2006年;Krishnamurthy等人,2006年;Molofsky等人,2006年). 这些发现强化了这样一个观点,即与年龄相关的p16上调限制了自我更新,并使组织内环境失衡。对缺乏p53相关基因p63的小鼠的研究提供了细胞衰老与衰老之间有趣的新联系(Keyes等人,2005年). 受影响的动物表现出p16表达增强、干细胞缺陷、普遍衰老和加速衰老(Keyes and Mills,2006年).

6.衰老细胞的生理相关性体内

衰老细胞是在许多刺激下产生的。端粒磨损和癌基因激活是最容易理解的触发因素,但各种应激、疾病或病理条件以及环境和营养因素也可能发挥重要作用。虽然现在可以检测甚至量化衰老细胞体内有了一些信心,这种细胞存在的生理后果才刚刚开始被揭开。广义而言,我们可以设想细胞自主效应和细胞非自主效应。细胞自主缺陷是指由组织中功能细胞的耗竭引起的缺陷。这将主要影响具有高细胞周转率的增殖组织,例如在端粒酶缺陷小鼠或端粒酶受损人类综合征中确实观察到了这一点。干细胞池的耗竭预计会特别使人衰弱,因为这种影响会在受影响的组织中放大。细胞非自主效应是由衰老细胞分泌多种因子介导的,从而对邻近细胞产生影响。组织微环境的这种变化预计会影响组织的稳态和功能,并可能导致组织退化或其他病理(Parrinello等人,2005年). 一个潜在的非常严重的后果可能是刺激癌前细胞导致癌症进展(Krtolica等人,2001年;Dilley等人,2003年;Martens等人,2003年;Bavik等人,2006年). 衰老细胞分泌的因子(或其他细胞在衰老细胞刺激后分泌的因子)也可能具有更大的系统效应,例如由于受刺激细胞的迁移或分泌因子的内分泌效应。衰老细胞分泌的促炎因子对老年人常见的组织或全身炎症状态的影响程度尚不清楚。

衰老细胞的主要表型之一是其长期存活,甚至对凋亡具有抵抗力(Marcotte等人,2004年;Hampel等人,2005年). 必须指出,这一概念源于细胞培养研究,并且衰老细胞的鉴定体内直到最近才成为可能。因此,衰老细胞在组织中的持续存在这一至关重要的问题才刚刚开始得到解决。衰老细胞分泌炎性细胞因子和其他蛋白质,至少在某些情况下,有望将这些细胞识别给免疫系统。因此,在转基因小鼠模型中,基因工程肿瘤细胞中p53活性的恢复导致衰老的诱导(Ventura等人,2007年;Xue等人,2007年). 这些研究表明炎症细胞因子上调、先天免疫系统参与、吞噬细胞浸润和肿瘤消退。有趣的是,肝癌和肉瘤中诱导衰老,而淋巴瘤中诱导凋亡,这表明衰老和凋亡反应之间的平衡受到细胞类型的强烈影响。迄今为止,由于端粒缩短或氧化应激等影响,在自然衰老过程中导致细胞衰老的细胞命运尚未见报道。

7.观点

细胞衰老在各种年龄相关疾病中的作用越来越被人们所接受。如上所述,令人信服的实验证据表明,细胞衰老速度的增加与加速衰老有关。然而,细胞衰老对任何一个物种的自然寿命的贡献程度(如果有的话)仍有待确定。作为一个恰当的例子,尽管体内细胞衰老才刚刚开始出现,现有证据不支持细胞衰老的不同速度导致小鼠和人类寿命相差约50倍的说法。也许细胞衰老会成为影响甚至促进衰老的几个因素之一。一个常见的(虽然远不是实验确定的)论点是,复制衰老可能在具有大量可再生组织的长寿物种中发挥主要作用。理想情况下,在细胞衰老和衰老之间建立因果关系需要干预性减速体内细胞衰老率和伴随的最大寿命延长的表现。一些人表示担心,寿命较短的小鼠可能是测试复制性衰老相关性的错误物种。然而,鉴于体内细胞衰老几乎肯定需要广泛的基因工程,小鼠很可能在一段时间内仍然是首要的模型系统。显然,未来的道路并不容易,但它肯定会带来一些非常令人兴奋的科学。

脚注

出版商免责声明:这是一份未经编辑的手稿的PDF文件,已被接受出版。作为对客户的服务,我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前,将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意,在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误,适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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