2.1 CXCL12/SDF-1
基质衍生因子-1（SDF-1或CXCL12）是一种CXC趋化因子。它首先从骨髓源性基质细胞系中克隆，后来被鉴定为前B细胞生长刺激因子（PBSF）。CXCL12在多种组织类型中广泛表达，对未成熟和成熟造血细胞起到强大的化学吸引作用[11，12]. CXCL12已被证实在造血干细胞归巢至骨髓并介导人类和小鼠祖细胞的存活和增殖中发挥重要作用[13——15]. CXCL12有两种主要亚型，α和β[16]. 两者都来自一个基因，而CXCL12β因选择性剪接而在C末端增加了四个氨基酸（RLKM）[17]. CXCL12α是骨髓基质细胞和内皮细胞分泌的主要亚型，几乎存在于所有器官中。α-亚型分泌增强组织损伤，但在血液中发生快速蛋白水解[18]. 相反，β-亚型对血液依赖性降解更具抵抗力，刺激血管生成，并存在于高血管化器官，如肝脏、脾脏和肾脏中[18]. 损伤组织内或周围CXCL12的分泌是一个关键事件，可能会创造一个微环境，促进循环内皮组织承诺干细胞（TCSC）和受影响组织的归巢，从而导致器官再生或组织修复[19].
据报道，CXCL12的另外四种人类亚型均具有趋化活性[20]. 它们来自共享相同前三外显子的选择性剪接事件，但使用不同的第四外显子，描述为CXCL12γ（γ）、CXCL12δ（δ）、CXCL12ε（ε）和CXCL12φ（φ）[20]. CXCL12γ位于心脏和大脑等非常活跃、血管较少的易梗死器官[18]. CXCL12δ预计比CXCL12α长50%以上[20]. 附加氨基酸是否影响该配体对其受体的亲和力或活性尚不清楚。
在骨髓中，CXCL12主要由骨内膜的成骨细胞产生[21——23]，并调节CD34的迁移+CD34预处理显著抑制趋化活性的细胞+具有中和抗CXCR4抗体或中和CXCR4肽的细胞[22]，表明CD34上存在CXCL12/CXCR4功能绑定+细胞。CXCL12优先诱导SCID小鼠再生细胞迁移[24]. 人CD34持续存在+细胞能够对具有多系造血功能的NOD/SCID小鼠的骨髓进行再生[25]. 有趣的是，辐射、环磷酰胺或5-氟尿嘧啶等DNA损伤剂可增加小鼠骨髓和培养细胞中CXCL12的表达[25，26]. CXCL12启动子含有两个HIF-1α结合位点，在表达HIF-1α的内皮细胞中CXCL12的表达增强[27]. 缺氧或受损组织中HIF-1α表达的升高导致CXCL12水平的升高，从而导致CXCR4的化学吸引+参与组织再生的组织承诺干细胞（TCSC）[27].
2.2 CXCL12受体
2.2.1 CXCR4
CXCR4是一种高度保守的七跨跨膜GPCR，与配体CXCL12α结合。CXCR4作为靶向CD4的嗜T（X4）HIV病毒进入的共受体，受到了广泛关注+T细胞[28，29]. 在发育过程中，CXCR4在包括免疫和中枢神经系统在内的广泛组织中表达，并能调节静止白细胞和造血祖细胞的迁移，以响应CXCL12在许多生理过程中的功能[30——33]. 在免疫系统中，CXCR4由外周血中的单核细胞、B细胞和原始T细胞以及骨髓中的早期造血祖细胞高度表达[34]. CXCR4在CD34中的差异表达+祖细胞可能参与维持骨髓中的造血祖细胞和调节干细胞运输[35]. 研究表明，CXCL12/CXCR4轴在发展中起着重要作用。例如，该轴的缺陷会导致循环、中枢神经系统、免疫和造血缺陷[36，37].
一旦CXCL12与CXCR4结合，受体与Gαi亚单位G蛋白形成复合物，从而抑制腺苷酸环化酶介导的环磷酸腺苷（cAMP）的生成和细胞内钙的动员。Gαi亚基与Gβγ的分离导致多个下游靶点的激活，包括ERK1/2、MAPK、JNK和AKT效应器[38——41]. 配体刺激的趋化性伴随着细胞骨架重排、肌动蛋白聚合、极化、伪足形成以及整合素依赖性粘附到内皮细胞和其他生物底物。
迄今为止，CXCR4是最常见的趋化因子受体之一，已被证明在超过23种人类癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌（PCa）（见[42])，虽然CXCR4在广泛的组织中表达，但CXCR4的表达在许多正常组织中较低或缺失，包括乳腺[43]和卵巢[44].
CXCR4的表达通过多种机制在恶性细胞中上调。VEGF是CXCR4表达的已知诱导剂，已经证明HIF-1上游作用诱导VEGF[45]. HIF-1是一种对组织中氧浓度作出反应的异二聚体转录因子，已被证明可以上调CXCR4的表达。因此，在肿瘤扩张的缺氧区域，趋化因子受体水平可能会增加，以促进生存和逃离原发肿瘤。除促进远处转移外，HIF-1还可以诱导胶质瘤中的CXCR4，从而增强增殖、抗凋亡和局部侵袭[45].
2.2.2 CXCR7/RDC-1
在发现来自CXCR4基因敲除小鼠的胎肝细胞仍可能与CXCL12结合后，CXCL12与CXCR4的专属相互作用的概念受到了挑战[46]. 此外，在几个人类肿瘤细胞系中观察到CXCR4表达和CXCL12结合亲和力之间的差异[46]. 这些观察结果表明存在另一种CXCL12结合受体。该受体最近被鉴定并命名为CXCR7（或RDC-1）[46，47]，最初是根据其与GPCR保守结构域的同源性克隆的[48]. CXCR7/RDC-1基因映射到小鼠1号染色体和人类2号染色体，编码CXCR1、CXCR2和CXCR4的基因位于这两条染色体上。CXCR7/RDC-1与编码趋化因子受体的病毒基因ORF74具有同源性，这表明它可能在缺乏配体的情况下构成信号。除CXCL12外，CXCR7与趋化因子CXCL11（I-TAC）的亲和力较低[46]. 在T淋巴细胞和CXCL12介导的趋化过程中发现CXCR7表达[47]. CXCR7的表达在B细胞的发育和分化中受到严格调控。CXCR7的表达与B细胞活化后分化为浆细胞的能力相关，这表明CXCR7是记忆B细胞的标记物，记忆B细胞能够成为抗体分泌细胞[49，50].
CXCR7在与肿瘤相关的内皮细胞中表达升高[51]. 膜相关CXCR7在许多肿瘤细胞系、活化的内皮细胞和胎儿肝细胞上表达[46]. CXCR7由胎盘表达[52]以及血管内皮[53，54]. 这些特征表明，与CXCR4一样，CXCR7在调节免疫、血管生成、干细胞贩运和介导肿瘤的器官特异性转移方面发挥着作用。。
然而，越来越多的证据表明CXCR7作为诱饵受体发挥作用，它不会激活趋化因子受体的Gi通路，从而导致GTP水解或钙动员[46]. 然而，CXCR7在其他条件下显著增加细胞增殖并提高细胞粘附性能[46，50，53，55]. 因此，关于CXCR7是否像GPCR一样介导信号转导过程引起了争论[56]. 因此，提出了CXCR7功能的几种机制。CXCR7可能发挥的一个作用是清除或隔离CXCL12α，从而产生CXCL12β梯度，导致CXCR4的差异信号[57，58]. 受体的另一个作用是它可能作为CXCR4的共受体[59，60]并增强CXCL12介导的G蛋白信号[59]由于这两个受体在瞬时转染细胞中过度表达的情况下形成异二聚体。这些观察结果表明，配体与CXCR7结合导致细胞内信号分子介导的与CXCR4的串扰[61]. 最近，已经证明CXCR7以配体依赖的方式与β-arrestin相互作用[56，62，63]. CXCR7可以通过β-抑制素发出信号，并作为内源性β-抑止素偏倚受体发挥作用，这表明目前被认为是孤儿或诱饵的其他受体也可能通过非G蛋白介导的机制发出信号[56].
2.3癌症中的CXCL12和CXCR4/CXCR7轴
2.3.1前列腺癌（PCa）
CXCL12与CXCR4的结合在配体结合下游启动不同的信号通路，这可能导致多重反应。PCa如何利用CXCR4受体的一个机制是CXCL12是否作为生长因子？Kukreja等人报道，CXCL12治疗PC3人PCa细胞可导致MEK、IKK和IκBα磷酸化[64]. 这导致NF-κB的核定位，然后CXCR4的转录和表达。这些数据表明，CXCL12α诱导的PC3细胞中CXCR4的表达依赖于MEK/ERK信号级联和NF-κB的激活，后者对肿瘤细胞的生存至关重要。需要进一步研究CXCL12/CXCR4轴触发的信号通路网络。
我们小组和其他人以前的工作发现，CXCL12/CXCR4轴在PCa进展中起着中心作用。Sun等人表明，与很少受影响的组织（即肺、舌和眼）相比，人和小鼠组织中的CXCL12水平在PCa细胞的最佳转移部位（即骨、肝和肾）更高[65]. CXCL12位于长骨干骺端，距离生长板最近，但不在骨髓中心[65]. 此外，CXCL12增加了PCa细胞与内皮细胞单层的粘附，并固定了纤维连接蛋白、层粘连蛋白和胶原[66，67]和骨肉瘤细胞[23]. 这可能是通过上调α5和β3整合素而发生的[66]. 在一个体内转移模型、CXCR4的中和抗体限制了骨转移的范围，CXCR4抗体和阻断肽限制了胫骨内注射后骨内前列腺癌细胞的生长[65]. 这些数据提供了CXCL12/CXCR4参与PCa骨髓肿瘤定位的证据[23，65，68].
Darash-Yahana等人证明PCa肿瘤相关血管和基底细胞增生表达CXCL12[69]. 在小鼠模型中过度表达CXCR4的PC3细胞皮下异种移植显示出显著更大的血管密度、功能性和肿瘤对周围组织的侵袭性。中和CXCL12/CXCR4与抗CXCR4抗体的相互作用抑制CXCR4依赖性肿瘤的生长和血管化[69]. 此外，据报道，CXCL12通过上调血管内皮生长因子（VEGF）和CXCL8触发血管生成转换，正如CXCR4 siRNA所证明的那样[70]. 有趣的是，CXCL12下调了糖酵解酶磷酸甘油酸激酶1，该酶是VEGF和CXCL8表达的负调控因子[71].
在肿瘤微环境中，分离培养的前列腺癌相关成纤维细胞（CAFs）表达高水平CD90（hi），并分析其促肿瘤表型。CD90（hi）细胞的共培养或条件培养液增加了BPH-1上皮细胞中CXCR4的表达，至少部分原因是TGF-β，并保护BPH-1细胞免受凋亡[72]. 这些数据表明CAF可能参与肿瘤的进展。
尽管在体内几乎所有类型的组织转化干细胞上都发现了CXCR4的表达[73]，在前列腺癌干细胞上鉴定的CXCR4仍不确定。一组研究人员报告称，在胰腺肿瘤侵袭前沿，CD133的一个明显亚群+CXCR4系列+癌症干细胞被鉴定为决定单个肿瘤的转移表型[74]. 同样，CD133的作用+CXCR4系列+和/或CXCR7+PCa干细胞尚不清楚。到目前为止，功能性CXCR7仅在肾祖细胞上发现[75].
我们最近报道CXCR7在人类PCa细胞上高度表达[54]. 高密度组织微阵列染色显示，侵袭性肿瘤中CXCR7在蛋白水平上的表达更高。此外，对已建立的PCa细胞系的研究表明，CXCR7调节细胞增殖最有可能是因为增强了细胞存活、粘附和趋化性。此外，CXCR7增加了促血管生成因子如IL-8和VEGF的表达[54]. 有趣的是，CXCR7水平受CXCR4激活的影响。也有证据表明，PCa细胞系中的CXCR7信号导致丝氨酸/苏氨酸激酶Akt磷酸化。在免疫缺陷小鼠模型中，过度表达CXCR7的PCa细胞随着新生血管密度的增加生长更快[54]. 事实上，由于缺氧通过内皮细胞诱导CXCR7，并通过肿瘤相关血管表达，因此CXCR7可能在新生血管生成和肿瘤血管形成中发挥作用。然而，目前尚不清楚CXCL12和CXCR7之间的相互作用在内皮祖细胞的化学吸引中有多重要。
此外，我们小组最近发现，抑癌基因HIC1是CXCR7的潜在上游靶点，通常通过PCa中CpG岛的高甲基化而沉默。荧光素酶启动子分析显示，PCa细胞中功能保守的HiRE（HIC反应元件）反向调节CXCR7的表达（未公布的数据）。这些观察结果提出了一种可能性，即通过表观遗传学方法改变HIC1的表达可能会抑制癌细胞中CXCR7的水平，这为癌症治疗提供了一个可选方案。
2.3.2. 乳腺癌
Muller等人在乳腺癌中报道，CXCR4和CXCL12在调节转移中起着核心作用，显示正常乳腺组织表达少量CXCR4，而乳腺肿瘤表达高水平CXCR4[43]. CXCR4信号转导对CXCL12的反应介导肌动蛋白聚合和伪足形成，随后诱导趋化性和侵袭性反应[43]. 这些数据构成了以下假设的基础：恶性细胞可能利用趋化因子受体向常见转移部位（如肺、骨髓和淋巴结）表达的趋化因子配体迁移。事实上，CXCR4似乎是转移性乳腺癌细胞亚群中丰富的少数基因之一，因为CXCR4的过度表达显著增加了骨转移的数量体内[76]. Liang等人证明了该假设的支持证据，因为siRNAs阻断CXCR4表达可减少乳腺癌细胞在在体外动物模型中转移的检测和抑制[77]. 有趣的是，CXCR4羧基末端结构域（CTD）似乎在调节受体脱敏和下调中起着重要作用[78]. 而CXCR4 C端结构域的缺失导致乳腺癌细胞中细胞间接触的下调、运动性增强和增殖[78].
以CXCR4为重点，对乳腺癌侵袭和转移的潜在机制进行了阐述，并产生了一些重要的观察结果。配体结合研究表明，CXCR4受体在非转移细胞和高转移细胞中的数量和亲和力相似。在转移细胞中，CXCL12与Gαβγ/GDP蛋白复合物结合导致GTP-for-GDP交换，使Gαi与Gβγ亚单位分离，从而激活ERK1/2、iκBα、JNK、Akt、p38 MAPK和GSK-3αβ。在非定向细胞中，CXCR4能够独立地与Gαi或Gβ亚基形成复合物，但没有Gαβγ异源三聚体与CXCR4相关，并且最终没有Gβγ依赖的下游信号传导[79]. 虽然转移细胞与非转移细胞中G蛋白信号差异的分子基础尚待阐明，但这些研究对临床研究具有启示意义，这些研究是检查CXCR4蛋白表达，而不是受体功能。正如在乳腺癌细胞系中观察到的那样，CXCR4蛋白的检测并不一定表明CXCR4介导的信号转导[80].
越来越多的证据表明CXCR4与几种生长因子受体酪氨酸激酶相互作用。在激活IGF-1R后，IGF-1被证明在转移性MDA-MB-231细胞中进行私有CXCR4信号转导，但不激活非转移性MCF-7细胞，即使这两种细胞株都对IGF-1R和CXCR4呈阳性[81]. 与乳腺癌相关而非正常乳腺组织中的肌成纤维细胞产生CXCL12，并通过包括恶性细胞增殖和存活以及血管生成在内的机制促进肿瘤生长[9，82]. CXCL12的特定等位基因与乳腺癌风险增加相关[83]，并且CXCL12已被证明能反式激活Her2/neu，这是乳腺癌中一种已确定的癌基因[84].
CXCR7在细胞生长/存活中的作用首先通过观察表明，CXCR7转染的MDA-MB-435s细胞在培养中比对照细胞更快地扩增[46]. CXCR7的表达为细胞提供了生存优势，这一点在使用细胞生长次优的组织培养条件下实验证明[46]. 在同一项研究中，CXCR7转染细胞与活化的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的粘附性明显高于野生型细胞，甚至与未活化的HUVEC有一定的粘附性[46]. 进一步的数据显示，HUVECs上调CXCR7的表达在体外用TNF-α和IL-1β刺激。HUVEC激活后，CXCR7 mRNA表达增加。使用来自肺、心脏和各种其他组织的内皮细胞也获得了类似的结果[46]. 同样，MDA-MB-435s CXCR7转染细胞比野生型或MDA-MB-4 35s载体转染对照细胞形成更大的肿瘤[53]在小鼠4T1细胞动物模型中，CXCR7的表达显著促进了细胞源性乳腺肿瘤的生长[53]. 此外，乳腺癌细胞上CXCR7的表达增强了这些细胞在肺转移中播种和增殖的能力[53]. 另一项研究表明，乳腺癌中高水平的CXCR7有助于癌细胞通过血脑屏障，从而导致脑转移[85].
2.3.3肺癌
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、快速转移的肿瘤，极易累及骨髓。Burger等人报告说，SCLC细胞表达高水平的功能性CXCR4受体，并证明CXCR4激活以CXCR4和整合素依赖的方式诱导迁移和侵袭反应以及与骨髓基质细胞的粘附[86，87]. CXCL12/CXCR4轴是SCLC细胞粘附ECM蛋白如纤维连接蛋白、I型胶原和VCAM-1的重要介质[88]. CXCR4诱导的SCLC细胞与骨髓基质细胞粘附对足叶乙甙诱导的细胞凋亡的保护作用[88]. CXCR4拮抗剂T140及其衍生物阻断CXCR4介导的对ECM成分的粘附，从而改变SCLC化疗敏感性[88]. 总之，这些研究表明，SCLC细胞表达CXCR4有助于激活整合素，整合素调节肿瘤细胞与骨髓微环境的粘附，进而产生耐药性并促进肿瘤细胞生长。此外，CXCR4可能指导SCLC患者观察到的不同转移模式[9].
非小细胞肺癌（NSCLC）中的肿瘤细胞也可能表达CXCR4。有趣的是，Su等人发现CXCR4的差异表达与转移潜能相关在体外和体内这表明非小细胞肺癌从原发部位向转移节点的转移可能依赖于CXCR4的水平[89]. 与其他肿瘤一样，缺氧能够通过VHL-HIF-1α途径诱导NSCLC细胞CXCR4的表达水平显著增加，这支持了HIF-1β介导的CXCR4上调可能是肿瘤细胞对缺氧的常见反应的观点[90，91].
肺癌中的CXCR7免疫染色已在多个鳞状细胞癌患者的样本中显示，但在肺腺癌中偶尔也可见其表达[53]. 在血管内皮细胞中，CXCR7已在人类恶性肿瘤的大部分肿瘤血管系统中被鉴定[53]. CXCR7也在小鼠乳腺Lewis肺癌（LLC）细胞系的表面检测到，靶向CXCR7的RNAi比对照转染细胞的肿瘤形成更小[53]. 类似地，使用CXCR7拮抗剂CCX754，在小鼠中产生的肿瘤明显小于仅接受载体的动物中发现的肿瘤[46]. 这些数据表明CXCR7在肺癌中具有促肿瘤特性。最近的研究表明，CXCR7的高表达与病理I期非小细胞肺癌的早期复发和转移有关[92]. 与CXCR7表达水平较高的患者的观察结果一致，EGFR突变经常被观察到[92].
2.3.4胰腺癌
胰腺癌目前是癌症相关死亡率的第四大原因。CXCL12/CXCR4轴还通过肿瘤细胞迁移和血管生成在胰腺癌进展中发挥重要作用[93——96]. 基于在所有检测的胰腺癌细胞系中均发现未检测到CXCL12表达的现象，但在所有胰腺癌组织样本中都发现了CXCL12的表达[95，96]Gao等人假设CXCL12/CXCR4轴通过旁分泌机制发挥作用[97]. CXCR4+胰腺星状细胞（PSCs）条件培养基促进胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，而CXCR4拮抗剂AMD3100则显著抑制这些促进作用[97]. CXCR7与胰腺癌之间的关系尚未得到广泛探讨，但一项研究表明，CXCR4患者低的/CXCR7型低的肿瘤患者的5年无病生存期（DFS）和总生存期（OS）明显短于CXCR7患者高的/CXCR4系列高的肿瘤[98].
如上所述，CXCR4的表达几乎存在于体内所有类型的组织承诺干细胞中。事实上，人类胰腺癌组织中含有由CD133表达所定义的癌症干细胞，这些干细胞只具有致瘤性，并且对标准化疗高度耐药。在胰腺肿瘤的侵袭前沿，CD133的一个明显亚群+CXCR4系列+癌症干细胞已被鉴定为决定单个肿瘤的转移表型。这些迁移癌干细胞的癌干细胞库耗尽显著降低胰腺肿瘤的转移表型，但不影响其致瘤潜能，这表明迁移CD133的亚群+CXCR4系列+肿瘤干细胞对肿瘤转移至关重要[74]. 这些有趣的发现可能暗示了这种侵袭性疾病的潜在治疗靶点。
2.3.5其他恶性肿瘤
CXCL12激活CXCR4可诱导神经元和胶质瘤、神经母细胞瘤细胞、结直肠癌、头颈部、脑、膀胱、食管癌、黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌和横纹肌肉瘤（RMS）的迁移和/或存活[99]. 在卵巢癌中，CXCR4是癌组织中主要的趋化因子受体[100]. CXCL12对卵巢肿瘤细胞的增殖有直接影响，卵巢肿瘤细胞被刺激生长在体外在CXCL12存在的情况下，这种促增殖作用可以被CXCR4中和抗体或CXCR4抑制剂阻断[101，102].
Zhou等人证明，胶质母细胞瘤细胞系中CXCR4的过度表达可促进其在软琼脂中的生长，而反义CXCR4表达可减少神经突起生长和细胞分化[103]. 用CXCR4或CXCL12抗体治疗胶质母细胞瘤细胞系可抑制增殖，这一发现表明，CXCR4基因需要在停药后阻止细胞凋亡[103，104]. 同样，全身注射CXCR4拮抗剂通过增加细胞凋亡和减少肿瘤细胞增殖抑制颅内胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤异种移植瘤的生长[105].
在结直肠癌和黑色素瘤患者中，原发肿瘤细胞中CXCR4的表达与复发、转移和生存相关[106]. 有趣的是，在这些癌症患者中，骨转移率没有前列腺癌和乳腺癌高，这表明CXCL12/CXCR4可能不是建立和定位骨髓肿瘤所需的唯一机制[91，107，108]. 此外，在某些情况下，CXCR4可能不是侵袭的原因，而是微转移生长的关键[109].
CXCR4和CXCR7均在横纹肌肉瘤（RMS）细胞中发现，它们在调节转移行为中起着重叠和不同的作用[110，111]. CXCR4在转移较多的肺泡RMS（ARMS）细胞株上的表达高于转移较少的胚胎RMS（ERMS）细胞系[111]，然而CXCR7的表达式是相反的[110]. 虽然CXCL12不会通过CXCR4或CXCR7影响这些细胞系的增殖或存活，但经常观察到迁移、趋化和粘附[111]. 在其他研究结果中，观察到缺氧增强了ERMS细胞中CXCR4和CXCR7启动子的活性和受体的表达[112]. 此外，CXCR7 RMS细胞在CXCR4拮抗剂（T140、AMD3100）存在下对CXCL12和CXCL11产生反应。动物注射过表达CXCR7的RMS细胞后，肿瘤细胞在骨髓中的接种效率提高，而CXCR7表达下调则表现出相反的效果。因此，CXCL12/CXCR4和CXCL12/CXCL11/CXCR7轴都参与RMS的发展。
与侵袭骨髓的实体肿瘤相反，大多数造血恶性肿瘤起源于骨髓。在这个小生境中，造血恶性肿瘤细胞与骨髓基质细胞密切接触，骨髓基质细胞通过表面结合或分泌因子提供生长和生存信号。急性白血病、多发性骨髓瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病已证明对CXCL12/CXCR4有依赖性[113]. 因此，目前正在进行几项研究，以确定CXCR4拮抗剂与其他传统疗法的联合治疗潜力[102，114].
2.3.6肿瘤微环境（TME）
肿瘤起源于持续基因突变的细胞，导致正常生长控制机制的失控[115]. 专注于癌症起源的研究已经确定，肿瘤细胞内的基因突变导致了肿瘤进展是一个细胞自主过程的概念。然而，越来越明显的是，微环境影响肿瘤进展的许多步骤[116]. 癌细胞不仅相互作用，还受到细胞外基质（ECM）和其他微环境细胞的影响，包括成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞[116，117].
越来越多的证据表明，基质对恶性肿瘤的生长和侵袭起积极作用[118——122]. 为了进一步支持这一观点，最近有人提出CXCL12可能在肿瘤生态位水平上作为一种化学引诱剂在癌症发展中发挥关键作用[123，124]. 数据表明，在肿瘤缺氧区域内，成纤维细胞表达CXCL12和肿瘤细胞表达CXCR4都会触发肿瘤细胞的生长、运动和侵袭性。重要的是，CAF（而非正常成纤维细胞）通过CXCL12分泌刺激肿瘤进展。有趣的是，Begley等人已经证明，来自老年男性的成纤维细胞比年轻男性表达更多的CXCL12，这表明老年男性的前列腺基质可能已经为前列腺癌的生长“做好准备”[122，123]. 同时，来自CAF的CXCL12可能诱导内皮祖细胞的募集，从而允许肿瘤血管生成[124]. 骨髓或其他CXCL12高表达部位的靶向转移涉及到循环肿瘤细胞上的CXCR4激活，该肿瘤细胞“劫持”CXCL12/CXCR4轴以归巢到微环境。CXCL12梯度将CXCR4阳性肿瘤细胞吸引到骨髓基质细胞分泌高水平CXCL12的骨髓龛。因此，肿瘤细胞会侵入邻近组织，导致骨质破坏[69，122，125].
此外，来自特定微环境的基质细胞实际上调节CXCR4的表达，而CXCR4与肿瘤的发生和发展有关。Ao等人指出，基质TGF-β升高可诱导上皮CXCR4表达，从而使基质SDF-1激活上皮细胞中的Akt通路，这可能在最初相互作用以促进肿瘤形成并建立条件，使细胞易于进一步恶性进展。然后，P-Akt可以通过阻断Smad依赖性方式，导致TGF-β生长抑制反应的丧失[126]. 这些发现表明，特定分子信号中相对较小的变化可以改变细胞对微环境的观察和反应方式。它还表明TGF-β和CXCL12/SDF-1通路在CAF驱动的肿瘤发生中都是与旁分泌仲裁者相关的肿瘤发生仲裁者体内[126]. 类似地，IL-5和IFN-γ从基质细胞中释放，并作为神经母细胞瘤（NB）细胞系中CXCR4表达的差异介质，与肿瘤转移相关体内[127]. 显然，肿瘤和基质细胞的相互作用是真正相互作用的；虽然基质细胞可能支持肿瘤，但肿瘤细胞反过来调节其内部的微环境。值得注意的是，癌症是一种全身性疾病，包括肿瘤和基质细胞的多种成分，是肿瘤细胞侵袭和转移的先决条件().
示意图显示了微环境在肿瘤细胞CXCR4受体原发和转移部位激活中的作用基质与肿瘤细胞在微环境中的分子交叉对话可能上调CXCR4的表达，这涉及肿瘤的发生和肿瘤细胞的灌注。通过CXCL12对器官分泌物的梯度化学吸引，循环中的CXCR4阳性肿瘤细胞可能负责外渗过程和器官特异性转移。缩写：CXL12（SDF-1），基质衍生因子；转化生长因子-β；ECM，细胞外基质；干扰素-γ；核因子κB；MMP-2,9，基质金属蛋白酶-2,9。
