Nat Rev Neurol公司。作者手稿；PMC 2010年6月25日发布。
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TAR DNA结合蛋白43在神经退行性疾病中的作用
神经病学系(A.S.陈-普洛特金)神经退行性疾病研究中心(V.M.-Y.Lee先生)，老龄研究所(J.Q.特洛伊亚诺夫斯基)宾夕法尼亚大学医学院，美国宾夕法尼亚州费城云杉街3600号，邮编：19104-4283。
摘要
2006年，TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）是一种高度保守的核蛋白，被确定为肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）最常见变体FTLD-U、，其特征是细胞质内含物对泛素呈阳性染色，但对tau和α-突触核蛋白呈阴性染色。自那时以来，我们对TDP-43的生理功能以及该蛋白在神经退行性变中的作用的理解取得了迅速进展。这些进展将ALS和FTLD-U（现在称为FTLD-TDP）与共同的疾病机制联系起来。在本综述中，我们总结了关于TDP-43正常功能和在FTLD-TDP、ALS和其他神经退行性疾病中观察到的TDP-43病理学的现有证据，其中TDP-43的病理学与其他疾病特异性病变（例如，阿尔茨海默病中的淀粉样斑块和神经纤维缠结）同时发生。此外，我们讨论了支持我们观点的累积数据，即FTLD-TDP和ALS代表了原发性TDP-43蛋白病光谱的两端。最后，我们评论了TDP-43相关研究的最新进展对神经实践的重要性，包括为ALS、FTLD-TDP和表现出TDP-43病理学的相关疾病开发更好的诊断和疾病改善治疗的新机会。
引言
自从捷克神经学家阿诺德·皮克（Arnold Pick）发表他对进展性痴呆的描述以来，100多年过去了，这种痴呆在临床和病理上都与阿尔茨海默病（AD）不同。1临床上，皮克氏症患者以语言和行为缺陷而非通常表现为AD的记忆障碍而著称。2,三病理学上，这些患者的大脑显示出局限性萎缩的模式，额叶和颞叶的体积明显减少，导致这些区域与大脑其他部分之间的明显界限。4Pick首次描述的痴呆症被称为额颞叶变性（FTLD），在这些首次描述之后的一个世纪里，组织病理学、生物化学和遗传学的进步使人们对这种非AD痴呆症有了丰富的了解。5——8
到2006年，大多数FTLD病例基本上被认为属于两种不同的神经病理学亚型之一，进而也属于致病亚型。第一种亚型的特征是微管稳定蛋白tau（FTLD-tau）异常积聚，而第二种亚型则是包涵体，包涵体不含tau或α-突触核蛋白，而是泛素（FTLD-U）染色阳性。9,10属于前一组的病例具有某些统一的特征，尤其是τ免疫阳性纳入，这表明FTLD-tau被视为一种独特的疾病实体。值得注意的是，一部分FTLD-tau患者编码tau的基因发生了潜在突变，地图.11,12总之，这些发现提供了令人信服的证据，证明在没有淀粉样β（Aβ）沉积或其他脑淀粉样沉积的情况下，τ病理足以引起散发性和家族性神经退行性疾病（现称为“τ病”）。FTLD-U是代表一个单一的疾病实体，还是仅仅是一组因缺乏异常tau免疫阳性而统一的病例，目前尚不清楚。
2006年的两项里程碑式的发现为我们目前对FTLD-U病理生物学的理解奠定了基础(GRN公司).13,14其次，Neumann鉴定了TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）等作为大多数FTLD-U病例中发现的泛素化包涵体的主要蛋白质成分。15第二个发现促使对FTLD命名法进行了修改，用术语FTLD-TDP代替FTLD-U来描述这种情况。16随后，TDP-43损伤被证明是GRN公司突变相关FTLD。17Neumann的研究等还表明，TDP-43是在最常见的成人型运动神经元病（MND），即肌萎缩侧索硬化症（ALS）中发现的泛素化内含物的主要蛋白质成分。15TDP-43作为FTLD-TDP和ALS中的主要疾病蛋白的确定引起了人们对这些疾病之间已知但可能未被充分重视的联系的关注。值得注意的是，研究表明约15%的FTLD患者发展为MND，10,18≈50%的MND患者出现不同程度的认知障碍，19ALS和FTLD在一些家庭中共同分离。20
在本综述中，我们总结了关于TDP-43生理功能的现有证据，并概述了在FTLD-TDP、ALS和其他神经退行性疾病中发现的TDP-43病理学。此外，我们评估了TDP-43在FTLD-TDP和ALS发病机制中的潜在作用，并讨论了支持我们观点的累积数据，即这些疾病可以被视为以原发性TDP-43蛋白病为特征的神经退行性疾病谱的两端。最后，我们评论了TDP-43相关研究的发展对神经病学实践的重要性。
关键点
遗传和神经病理学证据表明，TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和许多额颞叶变性（FTLD）患者的主要疾病相关蛋白
含有TDP-43阳性内含物（FTLD-TDP）和ALS的FTLD可能代表原发性TDP-43蛋白病疾病谱的两端
TDP-43病理学似乎是几种神经退行性疾病的次要特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病
在生理条件下，TDP-43位于核室中，参与基因表达的调节
在神经退行性疾病中，TDP-43主要存在于细胞质内含物中，其中的蛋白质溶解性差、磷酸化过度、泛素化并分裂成小片段
TDP-43相关研究进展迅速，TDP-43生物标记物和转基因小鼠模型在最初报告将该蛋白与FTLD-TDP和ALS联系起来后的3年内出现
生理功能
TDP-43是由TARDBP公司1号染色体上的基因。在生理条件下，TDP-43主要是核的，21虽然蛋白质是在细胞质室合成的，并且能够在细胞核和细胞质之间穿梭。22,23TDP-43的生理功能尚不完全明确；然而，现有证据表明，该蛋白在基因表达调控中具有多种作用().
生理和病理生理TDP-43。一|在生理条件下，TDP-43主要位于细胞核中，尽管该蛋白具有在细胞核和细胞质之间穿梭的能力。据报道，TDP-43在转录水平上调节基因表达、调节基因剪接和稳定mRNA方面发挥作用。b条|在病理生理条件下，TDP-43从核室中清除并积聚在细胞质中。病理学TDP-43已被证明是过磷酸化和/或泛素化。此外，在疾病状态下可以发现TDP-43的小羧基末端片段。病理性TDP-43在生理条件下也不如TDP-43溶解，这可能使前者更容易聚集。在病理生理条件下，TDP-43的性质发生变化，可能导致各种功能丧失或毒副作用机制的发病。缩写：mRNA，messenger RNA；P、 磷酸根；TDP-43、TAR DNA-结合蛋白43；U、 泛素组。
TDP-43首先在一个蛋白因子筛选中被鉴定，该蛋白因子能够结合HIV-1的长末端重复转录反应元件。24随后的研究表明，TDP-43可以结合DNA和RNA。25,26TDP-43被证明是HIV-1基因表达的转录抑制因子24和哺乳动物基因服务提供商-10,27,28大概是通过蛋白质结合DNA的能力。TDP-43也被证明参与了几个基因的外显子剪接，包括CFTR公司,25,29,30 APOA2号机组,31和SMN公司，一种与MND相关的基因。32TDP-43与RNA（包括信使RNA（mRNA）和前体mRNA）相互作用的能力可能是外显子剪接中这一作用的基础。据报道，TDP-43的其他功能包括稳定NEFL公司信使核糖核酸33和调制川东北6基因表达。34
TDP-43具有两个进化上保守的RNA-binding结构域（RBD）和一个羧基末端富含甘氨酸的结构域。这种结构将TDP-43置于2xRBD-Gly蛋白的异质核核糖核蛋白（hnRNP）亚类中().35与TDP-43一样，其他hnRNP也在基因剪接的调控中发挥作用。35,36此外，TDP-43的RBD与hnRNP亚类其他成员的等效结构域具有显著同源性。32相比之下，TDP-43富含甘氨酸的结构域与其他hnRNP的同源性有限，在哺乳动物之外并不总是存在。32,37然而，这个结构域似乎对TDP-43的一些最具特征的功能是必要的，包括该蛋白作为基因剪接因子的作用。38
TDP-43的结构域结构和疾病相关突变。TDP-43与异质核核糖核蛋白具有结构相似性，其结构域由两个RBD和一个富含甘氨酸的结构域组成。在TARDBP公司-据报道，编码TDP-43的基因会导致人类疾病。大多数突变发生在富含甘氨酸的结构域内。这些突变中至少有两种（Gly295Ser和Lys263Glu）可能导致额颞叶变性，尽管TARDBP公司肌萎缩侧索硬化症患者中有突变报道。缩写：NLS，核定位信号；RBD，RNA结合域；TDP-43，TAR DNA-结合蛋白43。
病理
TDP-43病理可在许多神经退行性疾病中发现(方框1). 在FTLD-TDP和ALS中，TDP-43病理学是最显著的组织病理学特征(). 在许多其他疾病中，包括AD和帕金森病（PD），TDP-43病理学是疾病的一个重要但次要的组织病理学特征。在一些患者中，TDP-43病理地形图符合主要临床症状（例如，ALS患者的严重运动皮层病理），但在其他患者中不存在此类关联（例如，PD患者的内侧颞叶病理）。
方框1以TDP-43病理学为特征的疾病
以TDP-43病理学为主要组织病理学特征的疾病
以TDP-43病理学为次要组织病理学特征的疾病
缩写：ALS，肌萎缩侧索硬化；额颞叶变性；FTLD-TDP，含TDP-43阳性夹杂物的FTLD；帕金森病；TDP-43、TAR DNA结合蛋白43。
TDP-43组织病理学。抗TDP-43抗体的免疫组织化学显示泛素化包涵体的稳健染色（棕色染色）。FTLD-TDP中的TDP-43病理可分为四个亚型，其中三个亚型显示在额叶皮层组织中：一|1型病理学，b条|2型病理学和c、 d日|病理类型3。e、 如果|免疫染色显示海马齿状回神经元中TDP-43内含物（箭头）和核清除（箭头）。TDP-43免疫反应组织病理学的其他形态包括克|核内包裹体，小时|透镜状包裹体，以及我|脊髓运动神经元中的圆形包涵体。缩写；FTLD-TDP，额颞叶变性伴TDP-43内含物；TDP-43，TAR DNA-结合蛋白43。经AAAS许可重印©Neumann，M。等额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中的泛素化TDP-43。科学类314, 130–133 (2006).
额颞叶变性
2006年，诺依曼等据报道，TDP-43是在大多数FTLD-U和ALS病例中发现的泛素化内含物的主要蛋白质成分。15其他人很快证实了这一发现39并在随后的家族性和散发性FTLD-TDP病例研究中得到进一步验证。17,40,41
在FTLD-TDP中，TDP-43病理在整个中枢神经系统中发现，尽管枕叶皮层和小脑相对未受影响。42FTLD-TDP患者的组织病理学TDP-43发现分为四个主要亚型(). 1型病理学的特点是在浅层皮质的长神经炎轮廓中有相对丰富的细胞质TDP-43内含物，而2型病理学则由浅层和深层皮质中的此类内含物占优势来描述。在3型病理学中，大量的细胞质TDP-43内含物主要存在于皮层浅层，而在4型病理学，这与VCP公司基因（见下文），大多数TDP-43内含物为核。39,40,43ALS中观察到的TDP-43内含物与FTLD-TDP中的内含物具有不同的分布模式，因为ALS主要影响上下运动神经元。因此，含有TDP-43内含物的ALS被归类为5型TDP-43病理学（见下文）。41
对于所有病理亚型，含有TDP-43细胞质内含物的神经元表现出从细胞核清除“正常”TDP-43的能力。42这一观察结果与在体外这项研究表明，突变的TDP-43异常定位于细胞质，似乎将正常内源性TDP-43隔离在此细胞隔室中。22各种组织病理学FTLD-TDP亚型的重要性尚待确定。然而，值得注意的是，所有FTLD-TDP的神经病理学特征病例均与GRN公司突变表现为类3型TDP-43病理学改变。44,45这些发现表明，不同TDP-43病理学的FTLD-TDP亚型之间存在机械性差异。
一小部分FTLD-U病例（<10%）没有显示TDP-43病理学。据报道，这些病例中有许多含有ALS相关蛋白融合肉瘤（FUS）的病理内含物。46编码该蛋白的基因突变已被证明存在于罕见的家族性ALS家族中47,48以及在一些散发性ALS的病例中。49,50
肌萎缩侧索硬化
绝大多数ALS病例是散发性的，其中大多数病例含有TDP-43内含物。51——53家族性ALS患者中也发现TDP-43内含物，但与超氧化物歧化酶基因突变相关的病例除外(SOD1标准).54因此，SOD1标准-相关ALS的发病机制可能与大多数散发性和家族性ALS患者的TDP-43病理不同。肌萎缩侧索硬化症的TDP-43组织病理学特征是具有骨架状或致密颗粒外观的细胞质内含物，以及TDP-43从细胞核中清除().52ALS中的某种程度的TDP-43病理可以在整个大脑中发现；然而，中枢神经系统受影响最严重的区域是运动皮层、脊髓、基底神经节和丘脑。这种病理分布解释了为什么含有TDP-43内含物的ALS被认为是一种独特的病理亚型（5型）。52
重叠案例
许多FTLD或ALS病例可以根据与每种情况相关的最突出的临床特征进行分类。然而，一小部分FTLD或ALS疑似病例表现出FTLD和MND（或ALS）的特征，但仍占相当大的比例。其中一些患者首先表现为认知障碍（有时称为FTLD–MND），而其他患者最初表现为运动障碍（有时也称为ALS-plus）。TDP-43病理学是此类“重叠”病例的主要组织病理学特征，包括TDP-43阳性包涵体或细胞质中的颗粒染色以及缺乏核TDP-43免疫反应。40毫不奇怪，这些病例中TDP-43损伤的地形分布介于FTLD-TDP（主要是端脑损伤）和ALS（主要影响上下运动神经元的损伤）的分布之间。40,42
其他病理特征突出的疾病
除了FTLD-TDP、ALS及其重叠综合征外，一些罕见疾病的主要组织病理学特征是TDP-43病理学。中的突变VCP公司与由FTLD、包涵体肌病和骨Paget病组成的综合征有关。55如上所述，该病患者的TDP-43病理学形成一个单独的病理亚型（4型）。与病理亚型1–3相比，神经元TDP-43内含物VCP公司-相关病例几乎都是核性的，没有齿状回。在这些病例的肌肉细胞中也发现了TDP-43病理学，其中包涵体是一个显著的组织病理学特征。56,57包涵体肌炎的报告包涵体肌炎是一种炎症性包涵体肌病，与VCP公司-描述了异常的肌浆TDP-43染色，再次成为该病最显著的组织病理学特征。57,58最后，佩里综合征（Perry syndrome）是一种以早发性帕金森综合征、严重体重减轻和抑郁为特征的临床实体，其突出的TDP-43病理学主要局限于基底神经节。59
编码微管相关蛋白dynactin的基因突变(DCTN1号机组)据报道是佩里综合征的病因。60有趣的是，DCTN1号机组突变也与MND有关61和FTLD。62总之，这些基因发现表明佩里综合征、FTLD和ALS之间存在着机械联系。人们还应该注意到GRN公司,VCP公司或DCTN1号机组所有这些都会导致神经退行性疾病，其中潜在的病理学特征不是突变基因编码的蛋白质的积累，而是以TDP-43内含物为特征。这些发现的原因令人费解；然而，我们推测，更好地了解这些疾病可以为深入了解TDP-43介导的神经退行性变的机制提供重要的见解。
继发性病理疾病
除了以TDP-43病理学为主要组织病理学特征的神经退行性疾病（原发性TDP-43蛋白病）外，TDP-43内含物还可以作为次要病理学特征在一些疾病中检测到（继发性TDP43蛋白病）。
迄今为止，据报道，TDP-43内含物是AD、PD（及相关疾病）、亨廷顿舞蹈症（HD）以及几种罕见疾病的次要病理特征，包括关岛ALS和关岛ALS–PD。63——65在AD中，TDP-43病理学在50%以上的病例中发现，通常局限于内侧颞叶。66——70在PD、患有痴呆症的PD和患有路易体加AD的痴呆症中观察到的TDP-43病理学也局限于大脑的这一区域，并影响高达60%的病例。67,68,71最后，一项研究报告称，在所有检查的HD病例中（总共10例），病理性TDP-43与突变的亨廷顿蛋白在细胞质内含物中共存。72
致病性证据
在上述疾病中发现的丰富的TDP-43病理学表明该蛋白在疾病中具有致病作用。然而，这些相关观察并不能证明TDP-43介导神经退行性变。73我们相信来自人类和在体外模型显示TDP-43在病理条件下的性质发生了巨大变化，支持TDP-43蛋白病的概念。
疾病相关蛋白特征
TDP-43在神经元、胶质细胞和许多其他类型的细胞中大量表达。这种蛋白质在这些细胞类型中的外观在健康组织和受疾病影响的组织之间存在显著差异。许多研究表明，从FTLD-TDP或ALS患者的组织中提取的TDP-43（但不是从对照组提取的组织中）经常发生过磷酸化、裂解、泛素化、定位错误和溶解性差().15,39,74——76这些数据提出了一个问题，即正常和异常TDP-43之间观察到的差异可能导致什么功能后果。
研究表明，TDP-43在特定氨基酸残基上的高磷酸化可以清楚区分正常脑组织中与疾病相关的TDP-43和TDP-43。77——79许多蛋白质的生物活性受其磷酸化状态的调节，蛋白质磷酸化的失调是几种神经退行性疾病的特征。例如，我们和其他人已经证明，与FTLD-tau和AD发病机制相关的tau-a过程的过度磷酸化导致蛋白质丧失组装和维持微管的正常能力，以及分子聚集成成对螺旋丝的倾向。80反过来，τ的这些变化导致神经元功能障碍和变性。TDP-43过度磷酸化的后果尚不清楚；然而，这种翻译后修饰所赋予的功能丧失和/或毒性获得机制可能在TDP-43介导的神经退行性变中起作用。
从疾病相关组织中提取的TDP-43的可溶性明显低于从正常组织中提取TDP-43。15这种溶解度降低的功能性后果尚不确定，尽管不溶性TDP-43倾向于在细胞质中聚集，或不太常见的在细胞核中聚集，这表明TDP-43在疾病中具有获得毒性作用的机制。TDP-43的这种改变可能与蛋白质的磷酸化有关。
在ALS或FTLD-TDP患者的病理标本中可以检测到≈25kDa的小物种TDP-43，但在正常脑组织中不能检测到。15这些物种被认为是TDP-43的羧基末端片段，通过全长蛋白质的裂解产生。77Arg208已被确定为解理位点之一。81TDP-43羧基末端片段的研究仍处于早期阶段；然而，在酵母中工作82在人类细胞系中83,84提示这些片段可能导致包涵体形成和/或细胞毒性。值得注意的是，虽然这些碎片堆积在端脑区，但脊髓似乎相对不含这些TDP-43物种，85这表明TDP-43的病理性分裂不是神经退行性变的绝对必要条件，至少在脊髓中不是这样。
在疾病相关组织中，TDP-43一直被证明是泛素化的，这是一种在各种神经退行性疾病（包括tau病）中可见的蛋白质修饰。泛素化可能代表细胞努力以病理性TDP-43为靶点进行蛋白质体降解，尽管TDP-43泛素化的原因和后果尚不明确。72
TDP-43的核清除是含有TDP-43内含物的细胞的标志。神经元中已显示出这种清除15人类组织样本中的胶质细胞，52各种细胞系，22,84和来自VCP公司突变患者。58如前所述，生理TDP-43在基因表达的调节中发挥作用。为了履行这一角色，TDP-43必须能够接触到细胞核。因此，将TDP-43排除在核室之外可能会导致蛋白质功能的某种程度的丧失。事实上，我们已经报告了细胞培养模型中TDP-43正常剪接功能的部分缺失，该模型再现了TDP-43在病理学中的细胞质定位。81此外，我们还发现了FTLD-TDP中基因表达的明显失调。86
总之，正常TDP-43与疾病相关TDP-43的多种特征不同，包括磷酸化过度、相对不溶性、分裂倾向、泛素化和细胞质定位错误。这些特征表明TDP-43在疾病发病机制中具有多种功能丧失和功能获得机制().
来自其他疾病相关蛋白的数据
中的突变SMN公司会导致儿童型MND称为脊髓性肌萎缩，87而一些家族性ALS病例是由保险丝.47,48因此，由这两个基因编码的蛋白质，如TDP-43，与运动神经元的退化有关。这些蛋白质之间的相似性并没有到此为止，因为众所周知，所有三种蛋白质都在RNA成熟过程中发挥作用，这一过程涉及到每个蛋白质在细胞核和细胞质之间穿梭。
SMN是与TDP-43一样参与前mRNA剪接的复合物（与小核糖核蛋白）的一部分。SMN在其中起关键作用的复合物的组装发生在细胞质中，随后将复合物运输到细胞核中，以使小核核糖核蛋白成熟。88
FUS与TDP-43的相似性更强89与SMN相比。与TDP-43一样，在生理条件下，FUS主要是细胞核，在疾病状态下从细胞核中清除并积聚在细胞质中。47,48此外，与TDP-43一样，FUS可以结合RNA和DNA，并被认为在转录水平上调节RNA剪接和基因表达。90
SMN、FUS和TDP-43在健康和疾病中的功能和细胞分布方面的相似性表明，异常RNA处理可能是各种MND的重要共同机制。此外，这些共性表明TDP-43参与了疾病的发病机制，而不是充当无辜的旁观者。
遗传学证据
前面的章节主要根据神经病理学研究为TDP-43参与疾病发病机制提供了一个案例。这些研究的证据具有说服力，并且与最初将Aβ和tau与AD的潜在分子生物学联系在一起，以及将tau与其他tau病的疾病机制联系在一起的数据类似。正如随后出现的Aβ和tau一样，TDP-43在疾病发病机制中的作用也来自遗传学研究。
TDP-43阳性内含物是FTLD-TDP和ALS的特征，这一发现很快就引起了多个小组的努力，以确定TARDBP公司与这些疾病相关。2008年描述了第一个突变，其中错义突变发生在TARDBP公司该基因在ALS家族性和散发性病例中均有描述。91——102迄今为止，已从19例家族性ALS患者和31例散发性ALS病人中鉴定出30多种不同的突变(). 这些突变似乎都显示出常染色体显性遗传模式。103基因突变TARDBP公司还与两例FTLD-MND相关。其中一人表现为行为障碍，而另一人则表现为语言障碍。在这两例患者中，运动症状都是在发病2年后出现的。104有趣的是TARBDP公司在这些FTLD–MND病例中发现的突变（导致氨基酸295处的甘氨酸被丝氨酸取代）之前曾在两名没有表现出明显认知障碍的ALS患者中进行过描述。100,101最后，aTARDBP公司一名散发性FTLD-TDP患者出现错义突变，该患者表现为行为障碍，但无MND临床症状。105是否进一步报告TARDBP公司无MND的FTLD突变仍有待观察。值得注意的是TARDBP公司迄今为止描述的突变位于TDP-43富含甘氨酸的结构域内。
遗传证据表明，TDP-43功能障碍足以导致ALS和FTLD-TDP。此外，富含甘氨酸结构域内的突变聚类表明，该结构域在疾病发病机制中起着重要作用，尽管用点突变模型重述病理性TDP-43的特征的努力取得了好坏参半的结果。106
总之，生理条件下TDP-43和疾病相关TDP-43之间的差异，TDP-43与MND相关其他蛋白之间的相似性，以及TARDBP公司FTLD-TDP和ALS的突变强烈证明TDP-43在这些疾病的发展中具有致病作用。此外，同一基因突变可导致ALS和FTLD-TDP的事实表明，这两种临床实体可能被视为TDP-43蛋白病谱的两端().
FTLD和ALS中的TDP-43。大约50%的临床FTLD病例表现为TDP-43病理学，其余病例表现为τ病理学或其他形式的神经病理学，尤其是FUS内含物。绝大多数ALS病例中观察到TDP-43病理学改变。此外，FTLD和ALS之间的重叠综合征（例如FTLD–MND）最常见的表现为TDP-43病理学。FTLD-tau患者的一个子集在地图虽然一些FTLD-TDP病例与GRN公司.中的突变TARDBP公司可在FTLD-TDP FTLD–MND和ALS中发现，尽管这些突变绝大多数临床表现为ALS。缩写：ALS，肌萎缩侧索硬化；ALS-TDP，带有TDP-43阳性内含物的ALS；额颞叶变性；FTLD-FUS，含FUS阳性夹杂物的FTLD；FTLD–MND，FTLD伴运动神经元疾病；FTLD-tau，含τ阳性夹杂物的FTLD；含TDP-43阳性包裹体的FTLD-TDP FTLD；TDP-43，TAR DNA-结合蛋白43。
与临床实践的相关性
2006年，TDP-43作为FTLD-TDP和ALS中的疾病相关蛋白的发现为研究这些神经退行性疾病开辟了许多途径。在这里，我们讨论了这项研究的结果如何影响TDP-43蛋白病患者的未来诊断、治疗和管理。
考虑到本综述所涵盖的研究，其中一个主题是TDP-43蛋白病在临床上具有异质性。有潜在TDP-43异常的患者在临床上可能会出现MND、认知障碍、失语症或上述多种疾病的组合。事实上，具有相同TDP-43相关致病突变的家族成员之间的表现可能不同。13,104因此，我们是否应该得出结论，对TDP-43的进一步了解对神经病学家有用，但对神经病学家无效？我们认为答案是一个响亮的否定。
已经可以做出某些声明，这些声明可能对ALS活着的患者有潜在益处。首先，可以假设大多数ALS病例，尤其是散发性ALS病例具有潜在的TDP-43神经病理学。因此，针对TDP-43的治疗药物试验将引起ALS临床医生和家属的极大兴趣。其次，直到最近，认知障碍的存在被认为是诊断ALS的一个明确的排除标准。107即使是现在，对于传统的上下MND加上某种程度的认知功能障碍的病例是否应称为ALS，仍存在争议，尽管正在努力修订ALS诊断标准，以考虑认知症状和体征。108部分由于对TDP-43在FTLD-TDP和ALS中的作用的理解不断加深，许多研究已经调查了ALS中认知障碍的存在。一项研究表明，在很大一部分ALS患者中存在一定程度的认知障碍，19而另一项研究表明，这种缺陷在大多数患有这种疾病的患者中都存在。109随着TDP-43相关研究的显著进展，ALS的认知障碍现在有了神经病理学和机械学基础，我们和其他人认为ALS和FTLD可能被视为一个潜在致病过程的两种表型表现。63,74,110这种主要是病理学观点的实际含义是，ALS临床医生应评估患者的认知功能，因为认知缺陷可能会影响相当大比例的MND患者。
对于治疗TDP-43谱中FTLD末端的临床医生来说，从TDP-43研究中得出的最相关的教训可能是≈90%的FTLD患者属于两种同样普遍的病理类型之一：FTLD-tau或FTLD-TDP。111TDP-43为患者群体（患有FTLD-U的个体）提供了一个统一的阳性特征和可能的共同病因，直到最近，这些患者群体可能还被视为包含各种疾病实体的混合物。这一点与临床试验的设计有关，在临床试验中，需要估计治疗人群的异质性，以计算需要看到给定效应大小的患者数量。
最后，虽然开发基于TDP-43的生物标记物的工作还处于非常早期的阶段，但对血浆和脑脊液中TDP-43进行的初步研究有望为初级和次级TDP-43蛋白病提供信息丰富的生物标记。112——114这些生物标记物可能有助于临床医生对这些疾病的诊断，并有助于设计疾病改善治疗的临床试验。
结论
在FTLD-TDP和ALS的泛素化包涵体中发现TDP-43，以及随后表征TDP-43的正常功能和该蛋白在疾病发病机制中的潜在作用的工作，是一个世纪以来理解FTLD和MND病因的重要章节。TDP-43是一种疾病相关蛋白，现在在ALS、FTLD-TDP、重叠病例和相关疾病中发现的内含物上有了一个“分子面”。此外，TDP-43的神经病理学和遗传学发现为改善这些疾病的诊断和治疗开辟了令人兴奋的新机会。
TDP-43相关研究中的事件与之前关于Aβ和tau在AD中的作用、α-突触核蛋白在PD中的作用以及tau在FTLD-tau中的作用的工作存在许多相似之处。TDP-43相关研究的一个引人注目的方面是该领域的发展速度惊人，这与其他致病性蛋白质的研究不同。事实上，尽管1985年Brion及其同事首次将tau作为AD中神经纤维缠结的一种成分，115,1166年过去了，tau被证明是形成这种缠结的成对螺旋丝的构件。117直到1995年，tau作为AD的脑脊液生物标记物的首次报道才出现，118,119又过了3年地图发现导致家族性FTLD-tau。11,121999年报道了具有神经退行性表型的Tau转基因小鼠；120然而，直到2005年才出现概念验证研究，证明以tau为重点的疗法可以改善tau介导的神经退行性变。121
鉴于人们对TDP-43的浓厚兴趣，明年可能会出现多种TDP-43蛋白病动物模型。事实上，具有神经变性特征的ALS突变TDP-43转基因小鼠的第一份报告已经发表。122这些进展令人乐观，从最初在AD中使用τ到在动物模型中进行概念验证药物干预研究的20年时间很可能会被分解为TDP-43蛋白病的4-5年时间。因此，随着分子靶向治疗的前景越来越接近临床，基于TDP-43病理生理学的药物有望减缓或逆转ALS和FTLD-TDP的进展，而这两种疾病是致命的神经退行性疾病。
审查标准
PubMed使用以下术语搜索文章：“TDP-43”、“TDP43”、“TARDBP”、“肌萎缩侧索硬化症”、“ALS”、“额颞叶退行性变”、“FTLD”、“FTLD-U”、”额颞叶痴呆“、”FTD“、”progranulin“、”GRN“和”FUS“。PubMed搜索不受出版年份的限制，尽管该领域相对较新的出现意味着这些搜索返回的大多数论文都是在1995年到今天之间出版的。只审查了英文全文论文。还审查了从初步搜索中发现的文章参考列表中确定的相关文章。
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