跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
《美国病理学杂志》。2007年7月；171(1): 227–240.
数字对象标识：10.2353/ajpath.2007.0182
预防性维修识别码：项目经理1941578
PMID：17591968

家族性和偶发性额颞叶退行性变伴泛素内含物的TDP-43

奈杰尔·凯恩斯，*†‡ 曼纽拉·诺伊曼，§¶ 艾琳·H·比吉奥，** 艾达·E·霍尔姆，†† 德克·托洛斯特，‡‡ 金莫·哈坦帕，§§ Chan Foong先生，§§ 查尔斯·怀特，III，§§ Julie A.Schneider朱莉·施奈德，¶¶ Hans A.Kretzschmar先生， 黛博拉·卡特，†‡ 丽莎·泰勒-莱因瓦尔德，†‡ 凯瑟琳·保尔斯梅耶，†‡ 杰弗里·斯特莱德，†‡ 迈克尔·吉奇，*† 艾莉森·M·山羊，‡∥∥ 约翰·莫里斯，*†‡ 曼贾里·米什拉，∥ Linda K.Kwong（琳达·光），§ 安娜·斯蒂伯，§ 严旭，§ 马克·S·福尔曼，§*** 约翰·特洛伊亚诺夫斯基，§*** 弗吉尼亚·M·Y·李，§和伊恩·麦肯齐（Ian R.A.Mackenzie）†††
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是伴有或不伴有运动神经元疾病（MND）的散发性和家族性额颞叶变性伴泛素阳性、tau阴性内含物（FTLD-U）的主要病理蛋白。因此，TDP-43定义了一类新的神经退行性疾病，称为TDP-43蛋白病。我们对193例家族性和散发性FTLD伴或不伴MND患者进行了泛素和TDP-43免疫组化。对选定的病例进行免疫电镜和生物化学检查。临床定义的额颞痴呆（FTDs）包括四组：1）家族性FTD伴progranulin突变(n个=36），缬氨酸蛋白(n个=5），带电多泡体蛋白2B(n个=4），并与染色体9p相连(n个= 7); 2） 未知基因关联的家族性FTD病例(n个= 29); 3） 零星FTD(n个= 72); 4）MND家族性和散发性FTD(n个= 40). 我们的研究证实，TDP-43蛋白病的谱包括大多数散发性和家族性FTLD-U伴或不伴MND的病例，并将该疾病谱扩大到包括与染色体9p相关的FTD家族，但不包括带有带电多泡体蛋白2B突变的FTD。因此，尽管FTLD-U具有显著的临床、遗传和神经病理学异质性，但TDP-43是这些疾病的一大部分的共同病理基础，因此在FTLD发病的新的统一机制中涉及TDP-43。

额颞叶痴呆（FTD）是一组临床、遗传学和神经病理学上的异质性疾病，占老年前期痴呆病例的20%。FTD的特征是行为和/或语言功能障碍，可能与运动神经元病（MND）同时发生。1，2额颞叶变性（FTLD）伴泛素阳性、τ阴性内含物（FTLD-U）是伴有或不伴有MND的FTD最常见的潜在病理学改变。三TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43），一种与外显子跳跃和转录调控有关的核蛋白，4，5，6最近被确定为泛素免疫反应性包涵体的主要蛋白成分，该包涵体具有散发性和家族性FTLD-U、有无MND以及散发性肌萎缩侧索硬化症（ALS）的特征7，8并已被其他人迅速证实。9，10，11这些疾病中的TDP-43异常磷酸化、泛素化并被裂解生成C末端片段，并且仅从具有泛素免疫反应内含物的区域恢复，包括海马、新皮质和脊髓。8因此，磷酸化和泛素化TDP-43异常聚集物的存在定义了一类新的神经退行性疾病，我们建议称之为“TDP-43蛋白病”，包括FTLD-U、FTLD-MND和ALS。这些疾病的神经病理学特征是泛素和TDP-43阳性的神经元胞质内含物（NCI）、神经元核内内含物（NII）、营养不良性神经炎（DN）和胶质细胞质内含物8，10，11，12tau、α-突触核蛋白、β-淀粉样蛋白、神经元中间丝和扩张的聚谷氨酰胺均为阴性。神经元内含物形态类型、分布、密度和免疫组织化学特征的可变性导致FTLD-U分为四种病理亚型。8，10，13，14最近，发现与17号染色体连锁的非au家族性FTD的分子遗传学基础是前颗粒蛋白基因的突变(PGRN公司).15，16，17这些病例的神经病理学表现为FTLD-U，伴有泛素阳性神经突起、NCI，最典型的是NII。17，18，19免疫组织化学和生物化学研究表明，这些病例中泛素化的病理蛋白不是progranulin，而是TDP-43。8，9在受累的灰质和白质中均检测到病理性TDP-43，这表明胶质和神经元病理学可能与以下因素引起的FTLD-U的发病机制有关：PGRN公司突变。8，11

与骨和额颞痴呆佩吉特病相关的包涵体肌病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由含缬氨酸蛋白基因突变引起(VCP公司).10，13，20VCP是AAA-ATP酶基因超家族（与多种细胞活动相关的ATP酶）的成员，具有多种细胞功能，包括在内质网相关蛋白降解、应激反应、程序性细胞死亡以及与泛素蛋白酶系统的相互作用中充当分子伴侣。21与骨和额颞痴呆佩吉特病相关的包涵体肌病的神经病理学是FTLD-U的一种独特亚型，其特征是NII众多，NCI和DN相对较少。10，13同样，泛素化病理学主要不是由突变蛋白（VCP）组成，而是由TDP-43组成。10磷酸化TDP-43仅在受影响区域的不溶性脑提取物中检测到，这表明VCP公司基因突变导致显性负性功能丧失或VCP功能改变，导致TDP-43代谢受损。10

带电多泡体蛋白2B基因的突变(CHMP2B公司)最近在一个丹麦大家系中被确定为与3号染色体相关的FTD的病因。22人类CHMP2B是一种由213个氨基酸组成的蛋白质，具有预测的线圈结构域，是运输所需的内体分泌复合物III的组成部分。神经病理学最初被描述为“缺乏独特组织病理学的痴呆症”，但最近的研究表明，额叶新皮质和海马中存在泛素阳性颗粒NCI。23TDP-43免疫组织化学、电子显微镜和生物化学在这些病例中以前没有进行过研究。

最近，在染色体9p上发现了家族性FTD-MND的一个新的遗传位点。24，25在一个家族中，候选基因测序显示在鞭毛内转运蛋白74基因中存在一个假定的疾病分离终止密码子突变（Q342X）(国际单项体育联合会74).26IFT74是一种600-氨基酸蛋白，含有一个线圈域蛋白，定位于细胞内的小泡隔室，是鞭毛内运输系统的一个组成部分，负责将细胞体内合成的物质通过小泡运输到树突和轴突中。单一病例的神经病理学国际单项体育联合会74据报道，基因突变显示了FTLD-U（泛素化NCI、DN和NII）的所有症状。26TDP-43免疫组织化学和生物化学在该家族或其他9染色体连锁的FTD家族中未见报道。

因此，以前的研究表明，TDP-43免疫反应性包涵体是一种常见的病理学发现，它将许多散发性FTLD-U、家族性FTLD-U与PGRN公司和VCP公司突变和FTLD-MND。然而，上述每项研究在每种疾病类别中都包含相对较少的病例。本研究的目的如下：1）确定在北美和欧洲多个地点收集的更多家族性和散发性FTLD-U和FTLD-MND病例中TDP-43蛋白病的频率；2） 确定与第9p染色体连锁的已报道家族中的FTLD-U和与第3染色体连锁的FTLD-U是否为TDP-43蛋白病；和3）在更广泛的FTLDs和其他神经退行性疾病中检查病理性TDP-43的存在。

材料和方法

组织收集和处理

来自加拿大、丹麦、德国、荷兰和美国的散发性和家族性FTLD-U（无论是否患有MND）、其他FTLD和其他神经变性疾病的临床和神经病理学特征病例的脑组织(表1; 补充表1，见http://ajp.amjpathol.org). 例FTLD-U表现出特征性病理三，17，18，19，27并有一种FTD亚型（包括额叶变异型FTD、原发性进行性失语症或皮质基底综合征）、MND伴痴呆或简称“痴呆”的临床诊断1，2，27，28那些主要临床诊断为ALS或MND的患者，29在没有临床痴呆的情况下，被排除在本研究之外。FTLD-U组包括1）家族性PGRN公司，17，18，19，30 VCP公司，11，13和CHMP2B公司22与9p染色体相关的突变和病例，24，25包括一个带有国际单项体育联合会74基因突变26; 2） 遗传缺陷未知的其他家族性FTLD-U病例；3） 散发性FTLD-U例；4）家族性和散发性MND伴痴呆病例。1，2，27患有tau病的FTLDs包括Pick病，27皮质基底部变性，27，28进行性核上性麻痹，27FTLD与地图突变，也称为额颞叶痴呆伴帕金森综合征，与17号染色体相关，27单纯性痴呆，27嗜银性谷物病。31其他符合FTLD临床和/或神经病理学诊断标准的病例包括神经元中间丝包涵体病，32球形遗传性弥漫性白质脑病，33嗜碱性包涵体病。34同核病包括路易体痴呆，35帕金森氏病，35，36，37多系统萎缩。38，39其他神经控制包括阿尔茨海默病（AD）、，40聚谷氨酰胺扩张性疾病（亨廷顿病和脊髓小脑共济失调），41，42缺乏独特组织病理学的痴呆，43海马硬化症（HS）。44此外，还对正常老年人进行了研究。临床、遗传和神经病学数据及组织样本来自以下合作中心：华盛顿大学医学院阿尔茨海默病研究中心（密苏里州圣路易斯）；西北大学认知神经与阿尔茨海默病中心（伊利诺伊州芝加哥）；宾夕法尼亚大学医学院病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心（宾夕法尼亚州费城）；路德维希·马克西米利安大学神经病理学和朊病毒研究中心（德国慕尼黑）；温哥华总医院病理和实验医学部（加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华）；奥尔堡医院病理科（丹麦奥尔堡）；学术医学中心神经病理学系（荷兰阿姆斯特丹）；德克萨斯大学西南医学院（德克萨斯州达拉斯）；拉什大学医学院拉什阿尔茨海默病中心（伊利诺伊州芝加哥）。死亡后，根据州法律，按照当地道德委员会批准的程序，获得了近亲同意进行大脑切除。脑组织在10%的生理盐水缓冲液中保存3周，或在4%的多聚甲醛中保存30至72小时，然后在蔗糖或甘油中冷冻保存。可用时，组织在−70°C下冷冻以进行生物化学。

表1

病例的人口统计、临床、遗传和神经病理数据

家族性和散发性FTD人口统计数据
诊断
发病（年）[平均值（范围）]持续时间（年）[平均值（范围）]性别临床诊断(n个, %)病理诊断(n个, %)病理诊断-其他(n个, %)
熟悉FTDPGRN公司突变(n个= 36)
59.8（50至74）7.06（3至15）20层/16米FTD（27、75）FTLD-U（36100）公元（8，22）
PPA（2，6）AD、HS（2、6）
FTD+中央商务区（2，6）AD、MS（1、3）
DAT/痴呆（5、14）化学气相沉积（4，11）
HS（1,3）
DLB、PD（1,3）
熟悉FTDVCP公司突变(n个= 5)
51.4（38至62）7.2（5至9）4楼/1米FTD（5100）FTLD-U（5100）
熟悉FTDCHMP2B公司突变(n个= 4)
53.3（50至48）12.8（9至21）3楼/1米FTD（4100）FTLD-U（4100）
带有/不带有与9号染色体相连的MND的家族性FTD(n个= 7)
53.8（39至59）3.7（2至11）4楼/3MFTD（1,14）FTLD-U（2，29）
FTD+MND（4，57）FTLD-MND（5、71）
MND（2，28）
其他家族性FTD病例(n个= 29)
57.1（33至69）7.4（2至19）15楼/14 MFTD（21、72）FTLD-U（27，93）广告（2，7）
购电协议（2，7）FTLD-MND（2、7）AGD（3，10）
DAT/痴呆（6，21）HS（1，3）
AD、DLB（1、3）
零星FTD病例(n个= 72)
60.5（33至89）7.5（2至18）28层/44米FTD（49、68）FTLD-U（61，85）公元（9，13）
购电协议（6、8）FTLD-MND（11、15）HS（3、4）
中央商务区（3、4）AGD（2，3）
PPA+CBD（1,1）CBD（1，1）
DAT/痴呆（13、18）
家族FTD和MND(n个= 17)
51.0（44至63）6.6（1至6）5楼/12米PPA+MND（1，6）FTLD-MND（17、100）AD（2，12）
FTD+MND（16，94）CVD（1,6）
零星FTD和MND(n个= 23)
54.7（35至72）4.0（1至11）6楼/19 MFTD+MND（21，92）FTLD-U（1，4）
PPA+MND（2，8）FTLD-MND（22、96）
其他家族性和散发性FTD病例（非FTLD-U）(n个=2）
75.5（62至89）6（3至9）2楼/0米FTD（1,50）FTLD（2100）梗塞（1,50）
日期（1,50）
65（不适用）8（不适用）5楼/6米FTD（11，84）拾取（13，100）公元（3，23）
日期（1，8）
CJD（1、8）
 皮质基底变性(n个= 19)
70.0（57至78）7.6（5至12）8楼/6米FTD（10，53）中央商务区（19，100）AD、HS（1、5）
中央商务区（9，47）
 进行性核上性麻痹(n个= 4)
73（不适用）3（不适用）不适用FTD+PD（4100）PSP（4100）AD（1，25）
 FTD与地图突变(n个= 5)
60（57至63）14（10至18）0层/2米FTD（4，80）FTD公司-地图（5100）
痴呆症（1,20）
 神经中间丝包涵体病(n个= 6)
37（25至48）3.7（3至4）2层/2米FTD（583）NIFID（6100）
PLS（1,17）
 嗜碱性包涵体病(n个= 2)
29（不适用）10（不适用）0层/2米FTD（1,50）BIBD（2100）
CBD（1，50）
 遗传性弥漫性白质脑病伴球形细胞(n个= 2)
37.5（36至39）8.5（7至10）2楼/0米FTD（2100）HDLS（2100）
其他疾病
 阿尔茨海默病(n个= 19)
73（59至99）8（4至13）7楼/9米日期（18,95）公元（19100）路易体（3、16）
立方英尺（1，5）梗塞（1,5）
HS（1,5）
 嗜银性谷物病(n个= 2)
70.5（54至87）8.5（7至10）2楼/0米FTD（1,50）AGD（2100）
痴呆症（1,50）
 单纯性痴呆(n个= 2)
74（不适用）4（不适用）1层/1米DAT/痴呆（2100）TOD（2100）
 帕金森氏病(n个= 3)
51（35至67）16（10至20）1层/2米PD（3100）PD（3100）DLB（2，67）
HS（1、33）
 路易体痴呆(n个= 8)
65.5（62至69）13（5至13）4楼/4米DLB（3、38）DLB（8100）公元（7，87）
日期+PD（2,25）PD（1,13）
DAT/痴呆（3，38）
 多系统萎缩(n个= 3)
不适用不适用不适用MSA（3100）MSA（3100）
 三核苷酸重复性疾病(n个=3）
38（不适用）6（不适用）1楼/2米高清（1,33）高清（1,33）Tau病
HD+FTD（1,33）SCA（2，67）
FTD（1，33）
 海马硬化(n个= 2)
43（不适用）62楼/0米日期（1,50）HS（2100）广告（1，50）
PD+DAT（1,50）
正常成人大脑(n个= 19)
83.8**（73至98）不适用8楼/11 M荷兰（15,79）荷兰（19100）神经胶质增生症（1,5）
精神分裂症（4，21）

AGD，嗜银性谷物病；嗜碱性包涵体病；脑血管病；PGRN，progranulin；VCP，含缬氨酸蛋白；CHMP2B，带电多泡体蛋白2B；CJD、克雅氏病；DAT，阿尔茨海默病型痴呆；DLB，路易体痴呆；CBD，皮质基底变性；FTD，额颞叶痴呆；FTD公司-地图，具有tau突变的FTD；FTLD，额颞叶变性；FTLD-MND、含有泛素阳性、τ阴性内含物和MND的FTLD；FTLD-U，含有泛素阳性、τ阴性内含物但不含MND的FTLD；HD，亨廷顿病；HDLS，遗传性弥漫性白质脑病伴神经轴突球体；海马硬化；MS，多发性硬化；运动神经元病；MSA，多系统萎缩；神经元中间丝包涵体病；帕金森病；PSP，进行性核上性麻痹；SCA，脊髓小脑共济失调；皮克病；PPA，原发性进行性失语；TOD，只纠缠痴呆症；NA，不可用；NL，正常成人大脑，无神经或精神疾病；F、 女性；M、 男性。 

**死亡年龄。 

组织学和免疫组织化学

所有FTLD-U患者的石蜡切片包括额叶（额叶中回和布罗德曼区8、9和46）、颞叶（颞中/上回和布罗德曼区21和22）、海马旁回和海马，以及纹状体、中央前回、延髓和脊髓（如有）。对其他神经退行性疾病患者和正常老年对照患者的疾病表现性病理切片进行TDP-43免疫组化（IHC）。

在100°C的0.1 mol/L柠檬酸盐缓冲液（pH 6.0）溶液中微波组织切片10分钟，进行抗原提取。使用亲和素-生物素复合物检测系统（加利福尼亚州伯林盖姆Vector Laboratories，Burlingame）和染色剂3,3′-二氨基联苯胺，在福尔马林固定石蜡包埋组织块制备的4至10μm厚切片上进行IHC，切片用苏木精复染，如前所述，8，14或切片用自动染色程序进行免疫染色。45所使用的抗体包括识别泛素表位的抗体（兔子多克隆，1:1000；丹麦Glostrup Dako）（小鼠单克隆，1510；加利福尼亚州Temecula Chemicon）和TDP-43（兔多克隆，1-1000；伊利诺伊州芝加哥ProteinTech Inc.）。此外，如前所述，在选定的FTLD-U病例中，使用了新型单克隆抗体137和182。8，10，14

根据Sampathu等人提出的系统，将FTLD-U病理模式分为亚类。141型患者的特征是大量的长DNA，主要位于皮质浅层，很少或没有NCI或NII。2型的特征是皮层浅层和深层有大量NCI，以及罕见的DN和稀疏或无NII。3型的特征是病理学主要位于皮质浅层，有大量NCI、DN和数量不等的NII。增加了一个额外的类别（4型），其区别在于在海马相对较少的新皮质区域有大量的NII和罕见的NCI和DN，这与先前在患有VCP公司突变。10，13每个中心使用已建立的FTLD-U亚型标准，使用泛素和TDP-43 IHC对病例进行自己的病理严重程度分级和分类。泛素或TDP-43阳性内含物的严重程度是半定量分级，其中0=无内含物；1=罕见到轻微；2=中等；3=严重。为了确定FTLD-U亚类化的中心间可靠性，Neumann博士（德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学）对华盛顿大学医学院和不列颠哥伦比亚大学在每个亚类组中分类的三个或多个病例（如有）进行了盲审。评分员之间的一致性良好，κ=0.75（95%CI，0.52-0.98）。

电子显微镜

尸检时收集的海马和颞叶皮层样品在0.1%戊二醛和4%多聚甲醛的0.1 mol/L磷酸盐缓冲盐水中固定过夜，在振捣器上切片，并在−20°C的低温保护溶液中保存。将常规电子显微镜用组织在4°C、2.5%戊二醛、0.1 mol/L二甲氨基甲酸缓冲液（pH 7.4）中额外清洗并固定20小时，在冰上、1%四氧化锇和1.5%亚铁氰化钾的二甲氨基乙酸缓冲液中后固定1小时，在乙醇中脱水，并包埋在Epon中。在免疫染色之前，将海马的振动切片在2.5%戊二醛-二甲氨基甲酸缓冲液中再固定15分钟。根据Llewellyn-Smith和Minson的方法进行电子显微镜免疫染色。46使用的主要抗体是针对TDP-43和正常兔IgG的兔多克隆抗体。将3,3′-二氨基联苯胺与10 mmol/L咪唑在0.1 mol/L Tris缓冲液（pH 7.4）中与0.05%的3,3’-二氨基联苯胺孵育15分钟，无H2O（运行）2用0.1%的H维持5到10分钟2O（运行）2补充。切片后固定在1%四氧化锇和1.5%亚铁氰化钾的0.1 mol/L碳酸缓冲液中2小时，在乙醇中脱水，并嵌入Araldite中。选定的半薄切片被重新嵌入以进行薄切片。

生物化学

如前所述，解剖、称重死后大脑组织，并用强度增加的缓冲液依次提取。8，10，11简而言之，用低盐缓冲液（10 mmol/L Tris，pH 7.5，5 mmol/L-乙二胺四乙酸，1 mmol/L.二硫苏糖醇，10%蔗糖和蛋白酶抑制剂混合物），高盐Triton X缓冲液（低盐缓冲，1%Triton X-100和0.5 mol/L NaCl），在5 ml/g（v/w）下提取灰色和白色物质，髓磷脂浮选缓冲液（含30%蔗糖的Triton X缓冲液）和石蒜糖缓冲液（低盐缓冲液，1%N个-月桂酰基肌氨酸和0.5mol/LNaCl）。在0.25 ml/g尿素缓冲液（7 mol/L尿素、2 mol/L硫脲、4%3-[（3-胆酰胺丙基）二甲基铵]-1-丙基磺酸和30 mmol/L Tris，pH 8.5）中提取洗涤剂不溶物。对于Western blot分析，蛋白质提取物在Tris-glycine 5到20%梯度十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳中分离，转移到聚偏二氟乙烯膜（Millipore，Billerica，MA），并用TDP-43抗体进行探测。用碱性磷酸酶偶联抗鼠或抗兔IgG（Dako）检测一级抗体，并用硝基蓝四氮唑/5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸（德国曼海姆罗氏分子生物化学公司）孵育观察一级抗体。如有指示，TDP-43通过透析（50 mmol/L Tris和0.2 mmol/L-乙二胺四乙酸，pH 8.0）脱磷，并用大肠杆菌碱性磷酸酶（密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich）在56°C下持续2小时。

结果

TDP-43免疫组织化学显示FTLD-U的神经病理异质性

泛素和TDP-43的免疫组织化学显示出类似的结果，包括神经元（NCI、DN和NII）和胶质内含物的光谱（图1）泛素免疫反应的大多数NCI、DN和NII也呈TDP-43阳性。相反，TDP-43 IHC很容易看到的胶质细胞胞质内含物仅被泛素标记，这可能表明发病的早期阶段。当出现时，DNA在额叶和颞叶的新皮质区最多；在海马CA1亚区很少见到大量的DNA（图1K）与我们之前的研究一致，我们确定了四种不同的FTLD-U病理模式，并且与临床和遗传亚群的一些相关性明显(表1；图2; 补充表1http://ajp.amjpathol.org).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0070773050001.jpg

FTLD-U中TDP-43病理学的光谱。额浅新皮层的相邻切片显示NCI、DNs和分离的NII，两种泛素染色(A类)和TDP-43(B类). 牙状颗粒细胞中泛素染色的NCIs(C类)和TDP-43(D类). 神经和胶质内含物包括NCI(E类)、圆形和透镜状NII(如果和G公司); 绞刑状的(小时)和紧凑的圆形(我)下部运动神经元中的NCIs；和胶质细胞质包涵体(J型). 低倍显微照片显示海马CA1亚区有大量DNA(K（K）). 1例FTLD-U亚型患者的高倍显微镜显示弯曲DN(L（左）). 海马硬化症患者齿状筋膜中的NCIs(M（M）).A类和抄送：泛素免疫组化。B类，D类，E类–男：TDP-43免疫组化。棒材=10μm(A类–D类和K（K）–M）; 5微米(E类–J型).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0070773050002.jpg

FTLD-U亚型1至4。答：类型1的特征是II/III层中的长而曲折的DNA，NCI相对较少，无NII。B类：2型有许多NCI，相对较少的DN，没有NII。抄送：3型在II层有许多NCI和DN，偶尔也有NII。医生：4型病理学以大量NII和DN为特征，但很少有NCI。TDP-43免疫组化。棒材=10μm。

我们发现，大多数（97.4%）患有或不患有MND的FTLD-U病例（表2）可以根据以前发布的方案进行分类。10，13，14在这一大型多中心系列病例中，大多数病例表现为3型病理（49.2%），而2型和1型病理分别占28.5%和17.1%（表2）病理亚型可区分具有不同已知基因缺陷的家族性病例。带有的案例PGRN公司突变仅为3型（100%）VCP公司突变均为4型病理，与9号染色体相关的病例均为2型（见下文）。家族性FTLD-U和FTLD-MND的遗传关联未知，大多为3型（55.2%），而2型病例占34.5%，10.3%为1型（表2）伴有FTLD-U和/或FTLD-MND的零星FTD几乎在1型（36.1%）、2型（30.6%）和3型（33.1%）病理中平均分布。大多数散发性MND伴痴呆病例的病理类型为2型（39.1%）或3型（52.2%），家族性MND-痴呆病例的分布具有可比性（41.2%为2型，41.2%为3型）。一例家族性MND-痴呆患者的皮层病理学太少，无法在此系统中进行分类。

表2

TDP-43和FTLD-U亚型

家族性和偶发性FTD神经病理诊断FTLD-U亚型
泛素型(n个, %)TDP-43型(n个, %)
熟悉FTDPGRN公司突变(n个= 36)FTLD-U公司3 (36, 100)3 (36, 100)
熟悉FTDVCP公司突变(n个= 5)FTLD-U公司4 (5, 100)4 (5, 100)
熟悉FTDCHMP2B公司突变(n个= 4)FTLD-U公司a（4100）0 (4, 100)
家族性FTD伴/不伴与9号染色体相关的MND(n个= 7)FTLD-U公司2 (2, 29)2 (2, 29)
FTLD-MND公司2（5，71）2 (5, 71)
其他家族性FTD病例(n个= 29)FTLD-U公司1 (3, 10)1 (3, 10)
FTLD-U公司2 (8, 28)2 (8, 28)
FTLD-U公司3 (16, 55)3 (16, 55)
FTLD-MND公司2 (2, 7)2 (2, 7)
泛素或TDP-43阳性内含物的零星FTD病例(n个= 72)FTLD-U公司1 (26, 36)1 (26, 36)
FTLD-U公司2（15，21）2 (15, 21)
FTLD-U公司2 (1, 1)0 (1, 1)
FTLD-U公司3 (18, 25)3（18，25）
FTLD-U公司3 (1, 1)0 (1, 1)
FTLD-MND公司2 (6, 8)2 (6, 8)
FTLD-MND公司3 (5, 7)3 (5, 7)
家族FTD和MND(n个= 17)FTLD-MND公司1 (2, 12)1 (2, 12)
英尺-平方毫米2 (7, 41)2（7，41）
FTLD-MND公司3 (7, 41)3 (7, 41)
FTLD-MND公司b（1，6）b（1，6）
零星FTD和MND(n个= 23)FTLD-U公司3 (1, 4)3 (1, 4)
FTLD-MND公司1 (2, 9)1 (2, 9)
FTLD-MND公司2 (9, 39)2 (9, 39)
英尺-平方毫米3 (11, 48)3 (11, 48)
有/无MND的所有家族性和散发性FTD病例总数(n个= 193)1至4（188，97.4）1至4（18696.4）
其他家族性和散发性FTD病例（非FTLD-U）
 FTLD公司(n个= 2)FTLD公司0 (2, 100)0 (2, 100)
 皮克病(n个= 13)拾取0 (12, 100)0 (12, 100)
 皮质基底变性(n个= 20)CBD公司0 (20, 100)0 (20, 100)
 进行性核上性麻痹(n个= 4)PSP公司0（4100）0 (4, 100)
 FTD与地图突变(n个= 5)FTD公司-地图0 (5, 100)0 (5, 100)
 神经中间丝包涵体病(n个= 6)NIFID公司c（6100）0 (6, 100)
 嗜碱性包涵体病(n个= 2)BIBD公司d（2100）天0 (2, 100)
 遗传性弥漫性白质脑病伴球形细胞(n个= 2)高密度脂蛋白0 (2, 100)0 (2, 100)
其他疾病
 阿尔茨海默病(n个=19）广告0 (19, 100)0 (19, 100)
 嗜银性谷物病(n个= 2)AGD公司0 (2, 100)0 (2, 100)
 单纯性痴呆(n个= 2)TOD公司0 (2, 100)0 (2, 100)
 帕金森氏病(n个= 3)PD公司0 (3, 100)0 (3, 100)
 路易体痴呆(n个= 8)数据链接库0 (8, 100)0 (8, 100)
 多系统萎缩(n个= 3)海事局0 (3, 100)0 (3, 100)
 三核苷酸重复性疾病(n个= 3)高清0 (1, 33)0 (1, 33)
SCA公司0 (2, 67)0 (2, 67)
 海马硬化(n个= 2)HS公司e（2100）e（2100）
正常成人大脑(n个= 18)荷兰0 (18, 100)0 (18, 100)

与FTLD-U亚型1至4不一致的病例：a，FTLD-UCHMP2B公司泛素阳性和TDP-43阴性内含物突变病例；b、 FTLD-MND患者伴泛素和TDP阳性内含物，但皮层病理学不足以进行FTLD-U分型；c、 NII或NCI泛素阳性和TDP-43阴性的NIFID病例；d、 泛素阳性和TDP-43阴性的NCI BIBD病例；e、齿状回NCI泛素阳性和TDP-43阳性的HS病例。 

阿尔茨海默病；AGD，嗜银性谷物病；嗜碱性包涵体病；DLB，路易体痴呆；CBD，皮质基底变性；FTD公司-地图，具有τ突变的FTD；HD、亨廷顿病；HDLS，遗传性弥漫性白质脑病伴神经轴突球体；海马硬化；MSA，多系统萎缩；神经元中间丝包涵体病；帕金森病；PSP，进行性核上性麻痹；SCA，脊髓小脑共济失调；匹克病；TOD，单纯性痴呆。 

带有或不带有MND的染色体9p连锁FTD是TDP-43蛋白病

与9p染色体遗传连锁的家族性FTD病例显示中度TDP-43阳性NCI，相对较少的DN，在一例病例中，罕见的NII（图3）除了额叶和颞叶新皮质和海马区形成良好的NCI外，TDP-43 IHC还显示了额外的颗粒状“前内含物”（图3B）没有被泛素染色的。NCI和DN在上皮质层中数量最多，但也存在于整个皮质厚度的神经元中。与其他亚型TDP-43蛋白病的发现一致，内含物神经元的细胞核失去正常生理TDP-43染色（图3E）大多数与9p染色体连锁的病例也有证据表明，上下运动神经元中存在泛素和TDP阳性内含物，与散发性ALS/MND中的情况相同（图3、C和D）但仅在一例FTD患者中未见。此外，用抗FTLD-U 2型（#137）而非1型（#182）单克隆抗体对包涵体进行免疫染色（图3、F和G）这些数据表明，与9p染色体相关的FTD病理学是FTLD-U（2型）的一种特殊亚型，TDP-43是疾病相关蛋白。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0070773050003.jpg

与9p染色体相连的FTLD-U的神经病理学。TDP-43免疫组化显示皮层下层神经元中致密的TDP-43阳性细胞质内含物(A类); 额叶皮质浅层大量弥漫颗粒胞质TDP-43免疫阳性神经元(B类); 绞刑状的(C类)和圆形(D类)运动神经元内含物；齿状颗粒细胞中的细胞质内含物(E类). 注意NCI神经元中缺乏生理性、核TDP-43免疫反应性。单克隆抗体137染色齿状回内含物(如果)但MAB为阴性182(G公司). 棒材=50μm(A类和B类); 25微米(C类–G公司).

为了对TDP-43进行生化表征，对来自与9p染色体相连的散发性FTLD-U和FTLD-U患者的皮层灰质样品进行了Western blot分析，这些样品用强度增加的缓冲液依次提取。在与9p染色体相关的FTLD-U受影响和未受影响脑区的所有可溶性和不溶性部分中检测到全长约43 kd的TDP-43蛋白，类似于散发的FTLD-U和对照脑（数据未显示）。在与染色体9p和FTLD-U相关但未与对照组相连接的FTLD-Us受影响区域的不溶于洗涤剂的尿素组分中检测到额外的约25和45 kd蛋白带以及高分子涂片（图4）这些修饰的TDP-43物种的数量是可变的，但与免疫组织化学检测到的病理数量相关。此外，在用碱性磷酸酶去磷酸化时，45kd物种被折叠到43kd带中，表明TDP-43被异常磷酸化（数据未显示）。因此，这些数据表明，尽管与9p染色体相关的FTLD-U中泛素病理学有明显的遗传改变和模式，但TDP-43疾病蛋白的分子特征与散发性和家族性FTLD-U中的分子特征相似，包括那些患有PGRN公司和VCP公司基因突变。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0070773050004.jpg

TDP-43的生化分析。用抗TDP-43抗体进行的免疫印迹分析显示，在所有散发性和家族性FTLD-U脑（FTLD-U1～3亚型）中，TDP-43具有不同的病理学特征，包括带有前粒蛋白（GRN）的脑中存在病理性～25-kd条带（*）、45-kd带（**）和高分子涂片（***）和VCP突变以及那些与染色体9p（Chrom.9）相关的突变。对照组（CO）未检测到病理TDP-43条带。

染色体3连锁FTD不是TDP-43蛋白病

泛素IHC显示家族性FTD患者齿状筋膜中有NCI，额叶新皮质中有稀疏内含物CHMP2B公司突变。然而，DN的缺失和新皮质内颗粒、泛素阳性结构的存在将FTLD-U亚型与上述1型至4型区分开来。此外，TDP-43 IHC未能标记任何泛素化内含物。因此，家族性FTDCHMP2B公司突变是FTLD-U的一种独特的病理亚型，并不是基于IHC的TDP-43蛋白病。

TDP-43是海马硬化症泛素化包涵体的组成部分

在7例伴有或不伴有MND的FTLD-U患者中发现HS是一种共存的病理学。在另外两例病理纯HS病例中，仅在齿状颗粒细胞中发现少量泛素阳性和TDP-43阳性包涵体（图1M）在一例伴有HS的皮质基底部变性病例中，NCI呈泛素阳性，但TDP-43阴性。FTLD-U CA1中偶尔可见的精细TDP-43阳性神经突起密集网络（图1K）在任何HS伴或不伴FTLD-U的病例中均未观察到HS。这些数据表明，一些HS病例是TDP-43蛋白病，但需要对更大样本的“纯HS”进行进一步研究，并进行生化研究，以确定HS的病理状态。

TDP-43不是其他神经系统疾病包涵体的组成部分

为了确定TDP-43蛋白病在FTLDs和其他神经疾病谱中的特异性，我们对具有疾病表现性病理学的切片进行了泛素和TDP-43 IHC检测。神经元中间丝包涵体病6例（表1）泛素免疫反应阳性的NCI和NII未标记TDP-43抗体。如IHC所示，在所有患有τ蛋白病的FTLD中，TDP-43都不是内含物的成分。其他FTLD中也没有TDP-43，包括嗜碱性包涵体疾病(n个=2）和遗传性弥漫性白质脑病(n个=2），其他神经系统疾病，包括AD(n个=19），嗜银谷物病(n个=2），单纯性痴呆(n个=2），共核蛋白病[路易体痴呆(n个=8），帕金森氏病(n个=3）和多系统萎缩(n个=3）]，三核苷酸重复性疾病(n个=3），和正常老年大脑(n个=18）(表1; 补充表1http://ajp.amjpathol.org).

FTLD-U包裹体的精细结构

对一例FTLD-U患者海马的半薄切片进行光学显微镜检查，发现石蜡切片中的圆形细胞质体与用泛素和TDP-43抗体标记的NCI相同。含有NCI的细胞通常有一个可变的锯齿状细胞核，有时是裂开的或波纹状的(图5A，插图）。同一细胞的电子显微镜显示颗粒和膜物质堆积，并有少量线粒体。线粒体和脂褐素包围NCI（图5、B和C）夹杂物中偶尔可见细丝或微管，但这些是次要成分。免疫染色切片显示TDP-43阳性的类似NCI（图5、D和E）颞叶切片显示TDP-43阳性的DNA含有更多的丝状物质，但未发现丝状物密集或致密堆积（图5，F和G）.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0070773050005.jpg

FTLD-U包裹体的精细结构。答：海马齿状回的光学显微镜半薄切片。甲苯胺蓝染色。插图：圆体神经元(箭头)靠近原子核。与其他三个正常神经元细胞核相比，细胞核呈波纹状和锯齿状。B类和抄送：在A类并用乙酸铀酰和亚硝酸铋复染。B类：显示圆体的低放大率电子显微照片(箭头)由线粒体包围的NCI。抄送：放大倍率更高B类显示粒状和膜状物质堆积，并有少量线粒体(箭头线粒体）。医生：海马齿状回神经元的超薄切片，TDP-43免疫染色。NCI（概述箭头)缩进细胞核标记（无反染色）。电子邮箱：更高放大率的装箱区域D类.传真：颞叶营养不良性神经节TDP-43免疫染色（无反染色）。德国：与中的神经突起相同如果在相邻部分用乙酸铀酰和亚硝酸铋复染。细胞体中丝状物质较多C类，但不存在密集的丝状堆积物。棒材=10μm(A类); 1微米(B类–G公司).

讨论

TDP-43是一种最近发现的一系列疾病特征性病变的病理蛋白，包括FTLD-U、FTLD-MND和散发性MND。7，8，10，11本研究的目的是确定欧洲和北美多个痴呆研究中心获得的FTLDs临床和神经病理学特征的广泛病例中TDP-43蛋白病变的频率。这项研究表明，TDP蛋白病是家族性和散发性FTLD-U伴或不伴MND病例中最常见的病理学。

在我们之前的研究中，我们确定了三种FTLD-U亚型，通过形态、免疫组织化学特征和内含物的细胞定位（NCI、NII或DN）进行区分。8，14最近，我们使用泛素和TDP-43免疫组织化学来表征FTLD-U的内含物VCP公司突变。10，13FTLD-U亚型1至3主要由NCI和/或DN组成，而FTLD-U4亚型主要由NII区分。10，13综上所述，这些研究表明，根据泛素阳性病理的形态和分布，可以确定FTLD-U的四种病理亚型。8，10，14在本研究中，频率顺序为：3型>2型>1型>4型。这与我们之前的研究不同，我们发现1型是最常见的FTLD-U亚型。14然而，在目前的多中心研究中，1型病例比例相对较低，3型病例比例较高，可能代表了获得性偏见，反映了本研究中心对家族性痴呆的研究兴趣。例如，本系列包括37例（36例家族性病例和1例散发病例）PGRN公司突变，以3型病理学为特征。需要其他中心的额外研究和基于人群的研究来确定这些亚型的真实流行率。

高达40%的FTD患者有痴呆症家族史，这与强烈的遗传影响有关。迄今为止，有三个基因的突变与家族性FTD和FTLD-U病理相关：VCP公司，CHMP2B公司、和PGRN公司我们之前已经表明，病理性TDP-43是FTLD-U内含物的一个组成部分PGRN公司和VCP公司突变。8，10，11在这里，我们首次表明与9p染色体相关的家族性FTLD-U和FTLD-MND也是TDP-43蛋白病。在一个案例中国际单项体育联合会74该基因与该临床病理实体有关，26但这需要确认。

7例与9p染色体遗传连锁的患者的病理模式与FTLD-U 2型一致，但具有一些额外的独特特征。首先，新皮质区和皮层区的许多神经元在神经元细胞质中有颗粒状TDP-43免疫反应性，而泛素抗体则未见这种免疫反应性。我们推测，这可能代表聚集形成的早期阶段，类似于AD中常见的前缠结。其次，大多数9号染色体连锁病例也有证据表明，上下运动神经元中存在泛素和TDP阳性内含物，与散发性ALS/MND中的内含物相同。

先前在散发性和家族性FTLD-U中报告过病理改变的TDP-43的疾病特异性生化特征。8，10，11在与9p染色体相关的FTLD-U患者的受累区域，额外的～25和45 kd蛋白带和高分子涂片与家族性FTLD-U-患者的模式相同PGRN公司和VCP公司在散发的FTLD-U和MND中检测到突变，但在对照组中未检测到突变。因此，这些数据表明，尽管FTLD-U中与9p染色体相关的泛素病理有明显的遗传改变和模式，但病理性TDP-43蛋白的分子特征与家族性FTLD-U的散发和其他遗传原因中发现的类似。

在家族性FTLD-U中，泛素化和TDP-43阳性内含物的形态和分布与基因型相关。带有的案例PGRN公司突变仅为FTLD-U 3型VCP公司突变为4型FTLD-U，与9号染色体连锁的病例为2型FTLD-U热电联产2号机组具有独特的泛素病理模式，TDP-43为阴性。相反，根据FTLD-U亚型，具有类似临床表型的散发病例更具异质性，可能反映了基因型和环境因素的变异性。

TDP-43不是其他FTLDs（神经元中间丝包涵体疾病、遗传性弥漫性白质脑病（球形）和嗜碱性包涵体病）、AD、，tau病（Pick病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、嗜银粒病、缠结型痴呆和FTLD地图突变）、同核蛋白病（帕金森氏病、路易体痴呆和多系统萎缩）和三核苷酸重复性疾病（亨廷顿氏病和脊髓小脑共济失调）。唯一的例外是HS，我们在齿状回中发现了TDP-43阳性NCI。虽然本研究中只有一例HS患者没有共存的神经退行性疾病，但NCI中TDP-43表位的存在表明，部分单纯HS患者可能被视为FTLD-U谱的一部分。44这种疾病的生物化学尚待评估。

导致FTLD-U中包裹体形成的机制尚不清楚。然而，我们首次通过电子显微镜显示，大多数包裹体由含有TDP-43表位的颗粒材料组成。FTLD-U内含物的精细结构可能与其他蛋白折叠疾病的内含物形成对比，包括τ蛋白病和同核蛋白病，其中单体物种聚集形成构成内含物的纤维。这些纤维蛋白通常是淀粉样变性的，因为它们用淀粉样结合染料染色，包括刚果红和硫黄素S。相反，FTLD-U的内含物没有用淀粉样染料标记，这与电子显微镜观察到的纤维结构稀疏相一致。这种生物物理特性将TDP-43蛋白病与其他神经退行性疾病区分开来。

不同基因的缺陷如何导致TDP-43蛋白聚集仍有待阐明。此外，导致TDP-43磷酸化、泛素化和在细胞核、细胞质和突起或神经元中聚集的常见机制尚不清楚。FTLD-U和FTLD-MND的泛素病理可能由泛素蛋白酶体系统的原发性缺陷引起。47或者，TDP-43代谢异常，导致病理物种泛素化，这一机制与其他神经退行性疾病的机制类似，包括牛磺酸病、联核蛋白病和三核苷酸重复性疾病。

TDP-43是一种广泛表达且高度保守的蛋白质，主要存在于细胞核中。48它可能是外显子跳跃的激活剂，5，6一种转录阻遏物，和/或通过与存活运动神经元蛋白的相互作用作为核体的支架。49在未受影响的神经元中，TDP-43 IHC显示正常的弥漫性核染色模式，但在神经元细胞质、轴突或树突中没有显示显著水平。然而，在含有内含物的细胞中，细胞核内TDP-43免疫反应性显著降低。8核蛋白TDP-43的重新定位类似于肽基-脯氨酸顺反异构酶（Pin1）从AD、患有τ蛋白病的FTLDs和神经元中间丝包涵体病的内含物神经元的细胞核到细胞质的重新定位。50核蛋白的这种重新定位可能导致TDP-43核功能的丧失，或像Pin1易位一样通过凋亡机制导致神经退行性变。核TDP-43免疫反应性的丧失可能是由于蛋白质表达减少、从细胞核迁移到细胞质以及在泛素化包涵体内的隔离所致。然而，由于检测到一些未被泛素抗体标记的TDP-43阳性神经元和神经胶质内含物，在FTLD-U内含物的发病机制中，异常的TDP-43磷酸化和/或聚集可能先于泛素化。TDP-43从细胞核重新定位的确切机制和病理意义需要进一步研究。

总之，本研究表明，TDP-43是四个临床组中以FTLD-U病理学为特征的病理内含物的主要成分：1）家族性FTDPGRN公司和VCP公司与9p染色体连锁的突变和病例；2） 家族性FTD与未知遗传关联；3） 零星FTD；4）患有痴呆症的MND。熟悉FTDCHMP2B公司突变是一个例外，家族性FTLD-U没有病理性TDP-43。虽然病理性TDP-43未被发现是任何其他FTD、其他神经退行性疾病或正常衰老内含物的组成部分，但在大多数HS病例中观察到，这表明其中一些病例与其他TDP-43蛋白病在临床和病理上都有相似之处。已知基因缺陷家族性病例的基因型和FTLD-U亚型之间存在显著相关性。相反，FTD散发病例的病理亚型具有更多的异质性。颗粒状TDP-43阳性前内含物的鉴定，特别是在与9p染色体相关的FTD病例中，可能表明TDP-43蛋白病是发病机制中的早期事件，并先于泛素化。11总之，在不同的FTLDs组中识别TDP-43蛋白病变为研究和治疗干预提供了一个新的目标。

补充材料

补充材料：

致谢

我们感谢合作中心的临床、遗传学、病理学和技术人员为本研究提供信息和组织样本，感谢患者家属的慷慨支持，使本研究成为可能。

脚注

地址：Nigel J.Cairns，博士，MRCPath，华盛顿大学医学院病理学和免疫学系，密苏里州圣路易斯市南欧几里得大道660号8118号校区，邮编：63110。电子邮件：ude.ltsuw@snriac.

由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（AG03991、AG05681、AG13854、AG10124、AG17586、AG10124AG17586，AG16976和AG12300）、布坎南基金会、温斯皮尔阿尔茨海默病神经病理学研究中心、麦肯基金会、，和加拿大卫生研究院（74580）。

本文的补充材料可以在上找到http://ajp.amjpathol.org.

工具书类

  • Neary D，Snowden JS，Mann DM。额颞叶痴呆的分类和描述。Ann NY科学院。2000年；920:46–51.[公共医学][谷歌学者]
  • Neary D、Snowden JS、Mann DM、Northen B、Goulding PJ、Macdermott N.额叶痴呆和运动神经元病。神经外科精神病学杂志。1990;53:23–32. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Lipton AM，White CL，III，Bigio EH。76例额颞叶变性以运动神经元疾病型包涵体为主。神经病理学学报（柏林）2004;108:379–385.[公共医学][谷歌学者]
  • Buratti E、Dork T、Zuccato E、Pagani F、Romano M、Baralle FE。核因子TDP-43和SR蛋白促进体外和体内CFTR外显子9跳跃。EMBO J。2001;20:1774–1784. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Buratti E、Brindisi A、Pagani F、Baralle FE。核因子TDP-43与CFTR内含子8中的多态性TG重复序列结合，导致外显子9的跳跃：与疾病外显率的功能联系。美国人类遗传学杂志。2004;74:1322–1325. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Mercado PA、Ayala YM、Romano M、Buratti E、Baralle FE。TDP 43的缺失覆盖了人类apoA-II基因中外显子和内含子剪接增强子的需要。核酸研究。2005;33：6000–6010。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Arai T、Hasegawa M、Akiyama H、Ikeda K、Nonaka T、Mori H、Mann D、Tsuchiya K、Yoshida M、Hashizume Y、Oda T。TDP-43是额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中泛素阳性τ-阴性内含物的组成部分。生物化学与生物物理研究委员会。2006;351:602–611.[公共医学][谷歌学者]
  • Neumann M、Sampathu DM、Kwong LK、Truax AC、Micsenyi MC、Chou TT、Bruce J、Schuck T、Grossman M、Clark CM、McCluskey LF、Miller BL、Masliah E、Mackenzie IR、Feldman H、Feiden W、Kretzschmar HA、Trojanowski JQ、Lee VM。额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症中的泛素化TDP-43。科学。2006;314:130–133.[公共医学][谷歌学者]
  • Davidson Y、Kelley T、Mackenzie IR、Pickering-Brown S、Du Plessis D、Neary D、Snowden JS、Mann DM。额颞叶变性的泛素化病变含有TAR DNA结合蛋白TDP-43。神经病理学学报（柏林）2007;113:521–533.[公共医学][谷歌学者]
  • Neumann M、Mackenzie IR、Cairns NJ、Boyer PJ、Markesbery WR、Smith CD、Taylor J Paul、Kretzschmar HA、Kimonis V、Forman MS.TDP-43在伴有VCP突变的额颞叶痴呆泛素病理学中的应用。神经病理学实验神经学杂志。2007;66:152–157.[公共医学][谷歌学者]
  • Neumann M、Kwong LK、Truax AC、Vanmassenhove B、Kretzschmar HA、Van Deerlin VM、Clark CM、Grossman M、Miller BL、Trojanowski JQ、Lee VMY。额颞叶变性伴泛素阳性内含物的TDP-43-阳性白质病理。神经病理学实验神经学杂志。2007;66:177–183.[公共医学][谷歌学者]
  • Woulfe J、Kertesz A、Munoz DG。额颞叶痴呆伴泛素化细胞质和核内包涵体。神经病理学学报（柏林）2001;102:94–102.[公共医学][谷歌学者]
  • Forman MS、Mackenzie IR、Cairns NJ、Swanson E、Boyer PJ、Drachman DA、Jhaveri BS、Karlawish JH、Pestrong A、Smith TW、Tu PH、Watts GD、Markesbery WR、Smith-CD、Kimonis VE。含缬氨酸蛋白基因突变的额颞叶痴呆症的新型泛素神经病理学。神经病理学实验神经学杂志。2006;65:571–581.[公共医学][谷歌学者]
  • Sampathu DM、Neumann M、Kwong LK、Chou TT、Micsenyi M、Truax A、Bruce J、Grossman M、Trojanowski JQ、Lee VM。泛素免疫组化和新型单克隆抗体显示的额颞叶退变的病理异质性及泛素阳性包涵体。《美国病理学杂志》。2006;169:1343–1352. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 贝克·M、麦肯齐·IR、皮克林·布朗·SM、加斯·J、雷德梅克斯·R、林德霍姆·C、斯诺登·J、亚当森·J、萨多夫尼克·AD、罗林森·S、加农·A、德沃什·E、尼瑞·D、梅尔奎斯特·S、理查森·A、狄克逊·D、伯杰·Z、埃里克森·J，罗宾逊·T、泽尔·C、迪基·CA、克鲁克·R、麦高文·E、曼·D、波伊夫·B、费尔德曼·H、哈顿·M。progranulin突变导致与17号染色体相关的tau阴性额颞叶痴呆。自然。2006;442:916–919.[公共医学][谷歌学者]
  • Cruts M、Gijselinck I、van der ZJ、Engelborghs S、Wils H、Pirici D、Rademakers R、Vandenberghe R、Dermaut B、Martin JJ、van Duijn C、Peeters K、Sciot R、Santens P、De Pooter T、Mattheijssens M、van den BM、Cuijt I、Vennekens K、De Deyn PP、Kumar-Singh S、van Broechoven C。progranulin的零突变导致与染色体17q21相关的泛蛋白阳性额颞叶痴呆。自然。2006;442:920–924.[公共医学][谷歌学者]
  • Mukherjee O、Pastor P、Cairns NJ、Chakraverty S、Kauwe JS、Shears S、Behrens MI、Budde J、Hinrichs AL、Norton J、Levich D、Taylor-Reinwald L、Gitcho M、Tu PH、Tenenholz GL、Liscic RM、Armendariz J、Morris JC、Goate AM，由progranulin信号肽的错义突变引起的tau阴性内含物。Ann Neurol公司。2006;60:314–322. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Mackenzie IR、Baker M、Pickering-Brown S、Hsiung GY、Lindholm C、Dwosh E、Gass J、Cannon A、Rademakers R、Hutton M、Feldman HH。由前颗粒蛋白基因突变引起的额颞叶变性的神经病理学。大脑。2006;129:3081–3090.[公共医学][谷歌学者]
  • Behrens MI、Mukherjee O、Tu PH、Liscic RM、Grinberg LT、Carter D、Paulsmeyer K、Taylor-Reinwald L、Gitcho M、Norton JB、Chakraverty S、Goate AM、Morris JC、Cairns NJ。HDDD1的神经病理异质性：家族性额颞叶变性伴泛蛋白阳性内含物和前颗粒蛋白突变。阿尔茨海默病相关疾病。2007;21:1–7.[公共医学][谷歌学者]
  • Watts GD、Wymer J、Kovach MJ、Mehta SG、Mumm S、Darvish D、Pestrong A、Whyte MP、Kimonis VE。与骨和额颞叶痴呆Paget病相关的包涵体肌病是由突变的缬氨酸蛋白引起的。自然遗传学。2004;36:377–381.[公共医学][谷歌学者]
  • 王强，宋C，李CC。p97-VCP的分子透视：理解其结构和多种生物功能的进展。结构生物学杂志。2004;146:44–57.[公共医学][谷歌学者]
  • Skibinski G、Parkinson NJ、Brown JM、Chakrabarti L、Lloyd SL、Hummerich H、Nielsen JE、Hodges JR、Spiollantini MG、Thusgaard T、Brandner S、Brun A、Rossor MN、Gade A、Johansen P、Sorensen SA、Gydesen S、Fisher EM、Collinge J.额颞叶痴呆患者内体ESCRTIII复合物亚基CHMP2B的突变。自然遗传学。2005;37:806–808.[公共医学][谷歌学者]
  • Holm IE。与3号染色体（FTD-3）相关的额颞部痴呆患者的泛素阳性内含物。脑病理学。2006;16：S43。 [谷歌学者]
  • Morita M、Al Chalabi A、Andersen PM、Hosler B、Sapp P、Englund E、Mitchell JE、Habgood JJ、de Belleroche J、Xi J、Jongjaroenprasert W、Horvitz HR、Gunnarsson LG、Brown RH.、Jr染色体9p上的A基因座导致ALS和额颞叶痴呆的易感性。神经病学。2006;66:839–844.[公共医学][谷歌学者]
  • Vance C、Al Chalabi A、Ruddy D、Smith BN、Hu X、Sreedharan J、Siddique T、Schelhaas HJ、Kuster B、Troost D、Baas F、de Jong V、Shaw CE。患有额颞叶痴呆的家族性肌萎缩侧索硬化症与染色体9p13.2-21.3上的一个位点有关。大脑。2006;129:868–876.[公共医学][谷歌学者]
  • Momeni P、Schymick J、Jain S、Cookson MR、Cairns NJ、Greggio E、Greenway MJ、Berger S、Pickering-Brown S、Chio A、Fung HC、Holtzman DM、Huey ED、Wassermann EM、Adamson J、Hutton ML、Rogaeva E、St George-Hyslop P、Rothstein JD、Hardiman O、Grafman J、Singleton A、Hardy J、Traynor BJ。IFT74作为染色体9p连锁ALS-FTD候选基因的分析。BMC神经。2006;6:44. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • McKhann GM、Albert MS、Grossman M、Miller B、Dickson D、Trojanowski JQ。额颞叶痴呆的临床和病理诊断：额颞部痴呆和皮克氏病工作组的报告。神经系统科学。2001;58：1803–1809。[公共医学][谷歌学者]
  • Dickson DW、Bergeron C、Chin SS、Duyckaerts C、Horoupian D、Ikeda K、Jellinger K、Lantos PL、Lippa CF、Mirra SS、Tabaton M、Vonsattel JP、Wakabayashi K、Litvan I。罕见疾病办公室皮质基底变性神经病理学标准。神经病理学实验神经学杂志。2002;61:935–946.[公共医学][谷歌学者]
  • Brooks BR.El Escorial世界神经科学联合会肌萎缩侧索硬化诊断标准：世界神经肌肉疾病联合会运动神经元疾病/肌萎缩侧索硬化小组委员会和El Escarial“肌萎缩侧硬皮病的临床限值”研讨会参与者。神经科学杂志。1994;124（补充）:96–107.[公共医学][谷歌学者]
  • Gass J、Cannon A、Mackenzie IR、Boeve B、Baker M、Adamson J、Crook R、Melquist S、Kuntz K、Petersen R、Joseph K、Pickering-Brown SM、Graff-Radford N、Uitti R、Dickson D、Wszolek Z、Gonzalez J、Beach TG、Bigio E、Johnson N、Weintraub S、Mesulam M、White CL、III、Woodruff B、Caselli R、Hsiung GY、Feldman H、Knopman D、Hutton M、Rademakers R。progranulin突变是泛素阳性额颞叶变性的主要原因。人类分子遗传学。2006;15:2988–3001.[公共医学][谷歌学者]
  • 多哥T、Sahara N、Yen SH、Cookson N、Ishizawa T、Hutton M、de Silva R、Lees A、Dickson DW。嗜银颗粒病是一种散发的4重复τ蛋白病。神经病理学实验神经学杂志。2002;61:547–556.[公共医学][谷歌学者]
  • Cairns NJ、Grossman M、Arnold SE、Burn DJ、Jaros E、Perry RH、Duyckaerts C、Stankoff B、Pillon B、Skullerud K、Cruz-Sanchez FF、Bigio EH、Mackenzie IR、Gearing M、Juncos JL、Glass JD、Yokoo H、Nakazato Y、Mosaheb S、Thorpe JR、Uryu K、Lee VM、Trojanowski JQ。神经元中间丝包涵体病的临床和神经病理学变化。神经病学。2004;63:1376–1384. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Axelsson R、Roytta M、Sourander P、Akesson HO、Andersen O。球形遗传性弥漫性白质脑病。精神病学学报扫描增刊。1984;314:1–65.[公共医学][谷歌学者]
  • 穆尼奥斯总经理。皮克综合征的病理学。Kertesz A，Munoz DG，编辑。纽约：威利-莱斯，；皮克氏病和皮克综合征。1998年：第211-241页。 [谷歌学者]
  • McKeith IG、Dickson DW、Lowe J、Emre M、O'Brien JT、Feldman H、Cummings J、Duda JE、Lippa C、Perry EK、Aarsland D、Arai H、Ballard CG、Boeve B、Burn DJ、Costa D、Del Ser T、Dubois B、Galasko D、Gauthier S、Goetz CG、Goez-Tortosa E、Halliday G、Hansen LA、Hardy J、Iwatsubo T、Kalaria RN、Kaufer D、Kenny RA、Korczyn A、Kosaka K、Lee VM、Lees A，Litvan I、Londos E、Lopez OL、Minoshima S、Mizuno Y、Molina JA、Mukaetova-Ladinska EB、Pasquier F、Perry RH、Schulz JB、Trojanowski JQ、Yamada M。路易体痴呆症的诊断和治疗：DLB联盟的第三次报告。神经病学。2005;65:1863–1872.[公共医学][谷歌学者]
  • Spilantini MG、Schmidt ML、Lee VM、Trojanowski JQ、Jakes R、Goedert M.路易体中的α-突触核蛋白。自然。1997;388：839–840。[公共医学][谷歌学者]
  • Gelb DJ、Oliver E、Gilman S.帕金森病诊断标准。神经系统科学。1999;56:33–39.[公共医学][谷歌学者]
  • Spillantini MG、Crowther RA、Jakes R、Cairns NJ、Lantos PL、Goedert M.丝状α-同核蛋白内含物将多系统萎缩与帕金森病和路易体痴呆联系起来。神经科学快报。1998;251:205–208.[公共医学][谷歌学者]
  • Gilman S、Low PA、Quinn N、Albanese A、Ben Shlomo Y、Fowler CJ、Kaufmann H、Klockgether T、Lang AE、Lantos PL、Litvan I、Mathias CJ、Oliver E、Robertson D、Schatz I、Wenning GK。关于多系统萎缩诊断的共识声明。神经科学杂志。1999;163:94–98.[公共医学][谷歌学者]
  • 美国国家老龄研究所、里根研究所阿尔茨海默病神经病理学评估诊断标准工作组一致建议对阿尔茨海默氏病进行尸检诊断。神经生物老化。1997;18：S1–S2。[公共医学][谷歌学者]
  • Robitaile Y、Lopes-Centes I、Becher M、Rouleau G、Clark AW。CAG重复性疾病的神经病理学：基因和分子特征的回顾和更新。脑病理学。1997;7:901–926. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Xuereb JH、MacMillan JC、Snell R、Davies P、Harper PS。亨廷顿病的神经病理诊断和CAG重复扩张。神经外科精神病学杂志。1996;60:78–81. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Knopman DS。缺乏独特组织学的痴呆概述：进展性痴呆的病理学标志。痴呆。1993;4:132–136.[公共医学][谷歌学者]
  • Hatanpaa KJ、Blass DM、Pletnikova O、Crain BJ、Bigio EH、Hedreen JC、White CL、III、Troncoso JC。大多数海马硬化性痴呆病例可能表现为额颞叶痴呆。神经病学。2004;63:538–542.[公共医学][谷歌学者]
  • Mackenzie IR、Shi J、Shaw CL、Duplessis D、Neary D、Snowden JS、Mann DM。回顾了缺乏独特组织学的痴呆症（DLDH）。神经病理学学报（柏林）2006;112:551–559.[公共医学][谷歌学者]
  • 卢埃林·史密斯IJ，明森JB。戊二醛固定和乙醇处理后抗体完全穿透振动节：神经肽的光学和电子显微镜检查。组织化学与细胞化学杂志。1992;40:1741–1749.[公共医学][谷歌学者]
  • Ciechanover A，Brundin P.神经退行性疾病中的泛素-蛋白酶体系统：有时是鸡，有时是鸡蛋。神经元。2003;40:427–446.[公共医学][谷歌学者]
  • Ayala YM、Pantano S、D'Ambrogio A、Buratti E、Brindisi A、Marchetti C、Romano M、Baralle FE。人类、果蝇和秀丽线虫TDP43：核酸结合特性和剪接调控功能。分子生物学杂志。2005;348:575–588.[公共医学][谷歌学者]
  • 王IF，雷迪·NM，沈CK。真核生物核体的高阶排列。美国国家科学院程序。2002;99:13583–13588. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Thorpe JR、Mosaheb S、Hashemzadeh-Bonehi L、Cairns NJ、Kay JE、Morley SJ、Rulten SL。神经元中肽基-脯氨酸顺反异构酶蛋白Pin1的缺失与额颞叶痴呆相关。神经生物学疾病。2004;17:237–249.[公共医学][谷歌学者]
文章来自美国病理学杂志由以下人员提供美国病理研究学会