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。2007年7月；171(1):227-40.
doi:10.2353/ajpath.2007.070182。

家族性和散发性额颞叶退行性变伴泛素内含物中的TDP-43

奈杰尔·凯恩斯 1, 曼纽拉·诺伊曼, 艾琳·H·比吉奥, 伊达·E·霍尔姆, 德克·托洛斯特, 基姆·J·哈坦帕, Chan Foong先生, 查尔斯·L·怀特第三, 朱莉·施耐德, Hans A Kretzschmar先生, 黛博拉·卡特, 丽莎·泰勒-莱因瓦尔德, 凯瑟琳·保尔斯梅耶, 杰弗里·斯特莱德, 迈克尔·吉奇, 艾莉森·M·戈特, 约翰·莫里斯, 曼贾里·米什拉, Linda K Kwong女士, 安娜·斯蒂伯, 严旭, 马克·S·福尔曼, 约翰·特洛伊亚诺夫斯基, 弗吉尼亚·M·Y·李, 伊恩·R·A·麦肯齐
附属公司

TDP-43在伴有泛素内含物的家族性和散发性额颞叶变性中的作用

奈杰尔·凯恩斯等。 美国病理学杂志。 2007年7月。

摘要

TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是伴有或不伴有运动神经元疾病（MND）的散发性和家族性额颞叶变性伴泛素阳性、tau阴性内含物（FTLD-U）的主要病理蛋白。因此，TDP-43定义了一类新的神经退行性疾病，称为TDP-43蛋白病。我们对193例家族性和散发性FTLD伴或不伴MND患者进行了泛素和TDP-43免疫组化。对选定的病例进行免疫电镜和生物化学检查。临床定义的额颞痴呆（FTD）包括四组：1）家族性FTD，有前颗粒蛋白（n=36）、含缬氨酸蛋白（n=5）、带电多泡体蛋白2B（n=4）突变，与9p染色体连锁（n=7）；2） 家族性FTD伴未知基因关联病例（n=29）；3） 零星FTD（n=72）；4）家族性和散发性FTD伴MND（n=40）。我们的研究证实，TDP-43蛋白病的谱包括大多数散发性和家族性FTLD-U伴或不伴MND的病例，并将该疾病谱扩大到包括与染色体9p相关的FTD家族，但不包括带有带电多泡体蛋白2B突变的FTD。因此，尽管FTLD-U具有显著的临床、遗传和神经病理学异质性，但TDP-43是这些疾病的一大部分的共同病理基础，因此在FTLD发病的新的统一机制中涉及TDP-43。

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数字

图1
图1
FTLD-U中TDP-43病理谱。额叶浅层新皮质的邻近切片显示NCIs、DN和孤立NIIs，两种泛素染色(一个)和TDP-43(B类). 牙状颗粒细胞中泛素染色的NCIs(C类)和TDP-43(D类). 神经和胶质内含物包括NCI(E类)、圆形和透镜状NII(F类和G公司); 绞刑状的(H（H）)和紧凑的圆形(我)下部运动神经元中的NCIs；和胶质细胞质包涵体(J型). 低倍显微照片显示海马CA1亚区有大量DNA(K（K）). 1例FTLD-U亚型患者的高倍显微镜显示弯曲DN(L（左）). 海马硬化症患者齿状筋膜中的NCIs(M（M）).一个和抄送：泛素免疫组化。B类,D类,E类–男：TDP-43免疫组织化学。棒材=10μm(一个–D类和K（K）–M）; 5微米(E类–J型).
图2
图2
FTLD-U亚型1至4。答：类型1的特征是II/III层中的长而曲折的DNA，NCI相对较少，无NII。B类：2型有许多NCI，相对较少的DN，没有NII。抄送：3型有许多NCI和DN，II层偶尔有NII。医生：4型病理学以大量NII和DN为特征，但很少有NCI。TDP-43免疫组织化学。巴=10μm。
图3
图3
FTLD-U与9p染色体相关的神经病理学。TDP-43免疫组化显示皮层下层神经元中致密的TDP-43阳性细胞质内含物(一个); 额叶皮质浅层大量弥漫颗粒胞质TDP-43免疫阳性神经元(B类); 绞刑状的(C类)和圆形(D类)运动神经元内含物；齿状颗粒细胞中的细胞质内含物(E类). 注意NCI神经元中缺乏生理性、核TDP-43免疫反应性。单克隆抗体137染色齿状回内含物(F类)但MAB为阴性182(G公司). 棒材=50μm(一个和B类); 25微米(C类–G公司).
图4
图4
TDP-43的生化分析。用抗TDP-43抗体进行的免疫印迹分析显示，在所有散发性和家族性FTLD-U脑（FTLD-U1～3亚型）中，TDP-43具有不同的病理学特征，包括带有前粒蛋白（GRN）的脑中存在病理性～25-kd条带（*）、45-kd带（**）和高分子涂片（***）和VCP突变以及那些与染色体9p（Chrom.9）相关的突变。对照组（CO）未检测到病理TDP-43条带。
图5
图5
FTLD-U夹杂物的精细结构。答：海马齿状回的光学显微镜半薄切片。甲苯胺蓝染色。插图：圆体神经元(箭头)靠近原子核。与其他三个正常神经元细胞核相比，细胞核呈波纹状和锯齿状。B类和抄送：在一个并用乙酸铀酰和亚硝酸铋复染。B类：显示圆体的低放大率电子显微照片(箭头)由线粒体包围的NCI。抄送：放大倍率更高B类显示颗粒和膜状物质的积聚，并伴有少量线粒体(箭头，线粒体）。医生：海马齿状回神经元的超薄切片，TDP-43免疫染色。NCI（概述箭头)缩进细胞核标记（无反染色）。电子邮箱：更高放大率的装箱区域D类。传真：颞叶营养不良性神经节TDP-43免疫染色（无反染色）。德国：与中的神经突起相同F类在相邻部分用乙酸铀酰和亚硝酸铋复染。细胞体中丝状物质较多C类，但不存在密集的丝状堆积物。棒材=10μm(一个); 1微米(B类–G公司).
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