High fat, high sucrose diet causes cardiac mitochondrial dysfunction due in part to oxidative post-translational modification of mitochondrial complex II

doi:10.1016/j.yjmcc.2014.07.018

。2015年1月：78:165-73。

doi:10.1016/j.yjmcc.2014.07.018。 Epub 2014年8月7日。

高脂肪、高糖饮食导致心脏线粒体功能障碍，部分原因是线粒体复合物II的翻译后氧化修饰

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院心肌生物学单元。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院血管生物学单元。
^三美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院线粒体ARC肥胖症与营养科。
⁴美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院心肌生物学单元电子地址：wilson.colucci@bmc.org。

PMID： 25109264
PMCID公司：项目经理4268348
内政部： 2016年10月10日/j.yjmcc.2014.07.018

高脂肪、高蔗糖饮食导致心肌线粒体功能障碍，部分原因是线粒体复合物II的翻译后氧化修饰

亚伦·L·斯维尔德洛夫等。 J Mol Cell心脏病学。 2015年1月。

。2015年1月：78:165-73。

doi:10.1016/j.yjmcc.2014.07.018。 Epub 2014年8月7日。

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院心肌生物学单元。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院血管生物学单元。
^三美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院线粒体ARC肥胖症与营养科。
⁴美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院心肌生物学单元电子地址：wilson.colucci@bmc.org。

PMID： 25109264
PMCID公司：项目经理4268348
内政部： 2016年10月10日/j.yjmcc.2014.07.018

摘要

背景：饮食诱导的肥胖会导致代谢性心脏病（MHD），其特征是氧化应激增加，可能导致心肌线粒体蛋白质的氧化翻译后修饰（OPTM）。MHD中心脏线粒体蛋白的OPTM的功能后果尚不清楚。我们的目的是确定由饮食诱导的肥胖引起的MHD中的心肌线粒体功能障碍是否与半胱氨酸OPTM有关。

方法和结果：雄性C57BL/6J小鼠被喂食高脂肪、高蔗糖（HFHS）或对照饮食8个月。HFHS喂养小鼠（与对照饮食相比）的心肌线粒体H2O2产生速率增加，GSH/GSSG比率降低，复合物II底物驱动的ATP合成速率降低，复合物II活性降低。通过还原条件，体外部分恢复了复合物II底物驱动的ATP合成和复合物II活性。生物素开关试验表明，喂食HFHS可增加复合II亚基A（SDHA）和B（SDHB）中的半胱氨酸OPTM。使用碘-TMT复合标记，我们发现HFHS喂养与SDHA中半胱氨酸89和231的可逆氧化以及SDHB中的100、103和115的可逆氧化有关。

结论：由于摄入HFHS“西方”饮食导致的MHD导致心脏线粒体中H2O2生成增加和氧化应激，与ATP合成减少和复合物II活性降低相关。复合物II活性和ATP生成受损与复合物II的可逆半胱氨酸OPTM相关。通过碘-TMT标记鉴定SDHA和SDHB中可逆半胱氨酸OPTM的可能位点。线粒体ROS可能通过损害复合物II的功能而参与MHD的病理生理学。本文是题为“线粒体：从基本线粒体生物学到心血管疾病”的专刊的一部分。

关键词：代谢性心脏病；线粒体；肥胖；氧化蛋白修饰；氧化应激。

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数字

**图1。与对照组相比，喂食HFHS的小鼠心脏线粒体中H2O2生成率增加，GSH/GSSG比率降低**
A类)具有复合I底物（5 mM丙酮酸+5 mM苹果酸）的H2O2生成速率；B类)具有复合II底物（5 mM琥珀酸盐）和抑制反向电子传递（2μM鱼藤酮）的H2O2生成速率；C类)线粒体GSH/GSSG比值；D）全组织（LV）GSH/GSSG比率。（每组n=4–5）

**图2。与对照组相比，喂食HFHS的小鼠心脏线粒体ATP合成速率和复合物II活性降低，以及DTT（5 mM）的影响**
A类)复合物I底物驱动的ATP合成速率（5 mM丙酮酸+5 mM苹果酸）；B类)复合物II底物驱动的ATP合成速率（5mM琥珀酸盐+2μM鱼藤酮）；C类)通过泛醌减少评估复合物II活性。（每组4–5人）

**图3。生物素开关法检测SDHA和SDHB上的可逆氧化半胱氨酸**
A类)生物素开关分析的代表性印迹，其中T代表SDHA或SDHB抗体标记的蛋白质，B代表含有可逆半胱氨酸OPTM的总蛋白质部分。B类和C类)条形图显示了BIAM标记的蛋白质与总蛋白质比率的平均值，反映了SDHA中可逆氧化半胱氨酸的比例（面板B类)或SDHB（面板C类). （n=每组3-4个）MW–分子量标记

**图4。ETC蛋白和VDAC-1表达**
代表性蛋白质ETC复合物的表达（复合物I、III、IV和V各1个，复合物II各2个）。A类)典型的Western印迹。B类)平均值。VDAC-1与GAPDH相关，ETC蛋白与VDAC-1相关（每组n=4，所有p=ns）。**S公司**-大鼠心脏线粒体控制这是线粒体DNA编码的蛋白质，高度疏水。其理论分子量为57kD，但在不同的凝胶系统中迁移不同，可能在30-50kD之间，如大鼠心脏线粒体对照样品所示。

**图4。ETC蛋白和VDAC-1表达**
代表性蛋白质——ETC复合体的表达（1个来自复合体I、III、IV和V，2个来自复体II）。A类)典型的Western印迹。B类)平均值。VDAC-1与GAPDH相关，ETC蛋白与VDAC-1相关（每组n=4，所有p=ns）。**S公司**-大鼠心脏线粒体控制这是线粒体DNA编码的蛋白质，高度疏水。其理论分子量为57kD，但在不同的凝胶系统中迁移不同，可能在30-50kD之间，如大鼠心脏线粒体对照样品所示。

**图5。可逆半胱氨酸氧化的数据分析（典型示例）**
在Thermo Q Exactive质谱仪中对质量电荷比（m/z）为677.35的SDHA前体离子进行MS/MS。肽序列中的括号表示b（N-末端）和y（C-末端）片段离子；它们各自的峰在MS/MS光谱中标记。吉祥物软件从片段块反向工作，以确定最可能的序列匹配，在本例中为AAFGLSEAGFNTAc（c）LTK或cys-89。对于每个确定的半胱氨酸，在串联质谱的低质量区（m/z 126–129）检测到报告离子质量。m/z 127和129的强度分别表示对照组和HFHS的可逆半胱氨酸OPTM（m/z）的大小。给定不变的蛋白质表达（见图4），我们直接比较了这些离子。与对照饮食喂养的小鼠相比，HFHS-fed小鼠的这种特殊半胱氨酸被氧化了1.94。

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1. Rosca MG，Hoppel CL.心力衰竭患者的线粒体功能障碍。心脏衰竭修订版2013；18:607–22.-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Rosca MG，Hoppel CL.心力衰竭患者的线粒体功能障碍。心脏衰竭修订版2013；18:607–22.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Rosca MG，Hoppel CL.心力衰竭患者的线粒体功能障碍。心脏衰竭修订版2013；18:607–22.-项目管理咨询公司-公共医学

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