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循环。作者手稿；PMC 2013年4月10日提供。
以最终编辑形式发布为：
循环。2012年4月10日；125(14): 1757–1764.
2012年3月2日在线发布。 数字对象标识：10.1161/循环AHA.111.067801
预防性维修识别码：PMC3354628
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院368092
PMID：22388319

多酚白藜芦醇和17834美元预防饮食诱导的小鼠代谢性心脏病的结构和功能后遗症

秦福中、医学博士、博士，* 黛博拉·西维克，博士，* 伊万·卢普塔克、医学博士、博士，侯秀云，理学硕士，王磊（Lei Wang）、医学博士、博士，明子Higuchi，医学博士，罗伯特·魏斯布罗德，马萨诸塞州，大池诺里由纪、医学博士、博士，薇薇安·H·图，BS，蒂莫西·卡拉马拉斯，BS，爱德华·米勒、医学博士、博士，托尼·韦伯伦，博士，肯尼思·沃尔什，博士，理查德·科恩，医学博士，以及威尔逊·S·科鲁奇，医学博士
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

背景

饮食诱导肥胖与以左心室肥厚和舒张功能障碍为特征的代谢性心脏病有关。多酚，如白藜芦醇（RSV）和合成黄酮衍生物17834美元在各种情况下发挥有益的系统和心血管效应，包括糖尿病和慢性血流动力学过载。

方法和结果

我们描述了饮食诱导代谢综合征小鼠模型的结构和功能特征，并使用该模型检验了多酚预防心肌肥厚和舒张功能障碍的假设。雄性C57BL/6J小鼠被喂食正常饮食或高脂肪和高糖饮食（HFHS），同时或不同时给予17834美元或RSV长达8个月。HFHS饮食喂养小鼠出现进行性左室肥厚和舒张功能障碍，收缩功能保持，与心肌细胞肥大和间质纤维化相关。在HFHS-fed小鼠中，心肌氧化应激增加，有证据表明通过酪氨酸硝化和4-OH-2-壬醇（HNE）加合氧化剂介导的蛋白质修饰。HFHS-fed小鼠的空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR升高，表明存在胰岛素抵抗。使用17834美元或RSV可防止左室肥厚和舒张功能障碍。对于17834美元这些有益作用与氧化剂介导的蛋白质修饰减少、高胰岛素血症和血浆脂联素增加有关。

结论

RSV和17834美元与HFHS饮食同时服用可防止左室肥厚、间质纤维化和舒张功能障碍的发展。多酚的有益作用可能有多种机制，包括减少心肌氧化应激和相关蛋白修饰、改善胰岛素抵抗和增加血浆脂联素。多酚RSV和17834美元可能对预防饮食诱导的代谢性心脏病有价值。

关键词：左心室肥厚、舒张功能障碍、4-OH-2-壬醇、代谢综合征、氧化应激

介绍

饮食诱导肥胖、糖尿病和代谢综合征（MS）的发病率正以惊人的速度增长，目前是心血管疾病发病率和死亡率的主要因素1,2，包括心力衰竭三MS，定义为肥胖、糖尿病、高血压和甘油三酯升高的星座4与左心室（LV）肥厚和舒张功能受损相关，这可能导致射血分数（HFpEF）保持不变的心力衰竭5MS心肌肥厚和舒张功能障碍的机制尚不完全清楚。

具有内在糖和/或脂处理紊乱的转基因小鼠模型为代谢性心脏病舒张功能障碍的病理生物学提供了重要见解6,7然而，由于多发性硬化症通常是由饮食诱导的，因此最好在一个综合征也是饮食诱导的模型中研究心血管后果。C57BL/6J小鼠喂食“美国”高脂肪高糖饮食（HFHS）是一种常见的饮食诱导肥胖模型，与糖尿病、高血压和血清三酸铈升高有关8–11对这些小鼠的心脏表型知之甚少，也没有关于左室舒张功能的信息。我们推测HFHS喂养会导致代谢性心脏病典型的心脏表型，并伴有心肌肥厚、舒张功能障碍和收缩功能保留。因此，我们的第一个目标是描述与慢性HFHS饮食相关的心肌结构和功能特征。

多酚具有多效性作用，可能对MS有益，包括抗炎和抗氧化作用12,13和sirtuins的激活14一些研究已经证明白藜芦醇（RSV）或合成黄酮衍生物的有益作用17834美元（6,8-二烯丙基5,7-二羟基-2-（2-烯丙基3-羟基-4-甲氧基苯基）1-H苯并（b）吡喃-4-酮）15和心血管疾病12,13与糖尿病相关的异常16,17，缺血/再灌注18，压力过载19,20、高血压21和心肌梗死22然而，多酚改善与饮食诱导MS相关的代谢性心脏病的能力尚不清楚。因此，我们的第二个目标是检验以下假设：17834美元RSV可预防喂食HFHS饮食的小鼠的左室肥厚和舒张功能障碍。多酚对心脏结构和功能有益作用的机制在分子水平上尚不清楚，可能因潜在的病理生理学而异。HFHS喂养与多种代谢异常相关，这些代谢异常可能导致心肌肥厚或以其他方式对心脏结构和功能产生不利影响，包括氧化应激和高胰岛素血症23因此，我们的第三个目标是确定这些机制在该MS模型中调节多酚心脏效应的潜在作用。

方法

实验动物

8周龄的雄性C57BL/6J小鼠喂食正常的食物（Teklad Global 18%Protein Rodent diet，Product#2018，Harlan Laboratories）或含有35.5%脂肪（主要是猪油）和36.3%碳水化合物（主要是蔗糖）的HFHS食物（Bio-Serv Product#F1850）。HFHS组的一些小鼠也接受了第17834条（130 mg/kg/天）或RSV（130 mg/kg/天）复合到食品中8个月(第17834条)或4个月（RSV）。第17834条RSV来自Orchid Chemicals&Pharmaceuticals（印度钦奈，Nungambakkam）。该方案得到了波士顿大学医学院动物护理和使用委员会的批准。

血糖、胰岛素、血脂和脂联素的测定

从尾静脉采集血液，离心并分离血浆。血糖仪测量血糖水平（ACCU-CHEK，罗氏应用科学公司，印第安纳波利斯）。使用ELISA试剂盒（Crystal Chem，Downers Grove，IL）测量血浆胰岛素水平。胰岛素抵抗（HOMA-IR）指数的稳态模型评估采用以下公式计算：[空腹血糖（mg/dl）X空腹胰岛素（μU/ml）]/405。根据制造商的说明，使用无限试剂（Thermo DMA，Louisville，CO）酶法测定血浆甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸。使用脂联素ELISA试剂盒（日本东京大冢制药有限公司）测定血浆脂联素水平。

二维和M型超声心动图

如我们所述，使用配备15 MHz线性换能器（型号15L8）的Acuson Sequoia C-256超声心动图仪测量非麻醉小鼠的左心室尺寸和收缩功能24简单地说，心脏是在胸骨旁二维短轴切面上成像的，在乳头肌水平上记录了中室的M型超声心动图。从M型图像测量前壁厚度（AWT）、后壁厚度（PWT）、左室舒张末期（EDD）和收缩末期（ESD）尺寸。左心室缩短率（FS）计算为（EDD–ESD）/EDD×100。

多普勒超声心动图

使用配备30-MHz RMV-707B换能器的VisaulSonics Vevo 770高分辨率成像系统（加拿大多伦多），通过经皮和组织多普勒超声心动图评估左室舒张功能25,26简单地说，用浓度为2.5%的面罩对小鼠进行诱导麻醉，然后用浓度为1.5%的异氟烷维持麻醉。在心尖四腔切面采集脉冲多普勒图像，记录二尖瓣多普勒血流频谱。测量二尖瓣早期（E）和晚期（A）的峰值流入速度、E/A比、早期充填的减速时间（DT）和等容舒张时间（IVRT）。在胸骨旁短轴位采集组织多普勒图像。心肌舒张早期峰值速度（E米)测量，E/E米已计算。记录12-14个心动周期的多普勒频谱，从中选择至少5个连续的心动周期，并根据美国超声心动图学会指南对数值进行平均27。使用定制版本的Vevo 770分析软件进行离线数据分析。

器官重量和组织学

研究结束时处死小鼠。称量心脏和左心室（带隔膜）的重量，将左心室样本固定在10%的福尔马林缓冲液中，用石蜡包埋并切片。如前所述测量肌细胞横截面积和纤维化24简而言之，切片用苏木精和伊红染色，并在光学显微镜下进行检查（BX 40，奥林巴斯）。对每只动物4个切片的5个随机场进行分析，并测量每只动物60个心肌细胞。使用NIH ImageJ软件定量测定心肌细胞直径。为了评估纤维化，用Masson三色试剂盒（Sigma）对切片进行染色，并在光学显微镜（BX40，Olympus）下进行检查。

3-硝基酪氨酸和4-羟基-2-壬醛的免疫组织化学

如前所述进行免疫组织化学24简单地说，用磷酸盐缓冲盐水中的10%山羊血清封闭LV组织切片（4μm），与兔抗3-硝基酪氨酸多克隆抗体或小鼠抗HNE单克隆抗体孵育，并与山羊生物素缀合的抗兔IgG或山羊生物素缀合的抗鼠IgG孵育（Vector Laboratory，Burlingame，CA）。切片用亲和素和生物素化辣根过氧化物酶大分子复合物孵育（载体实验室），并用3-氨基-9-乙基咔唑（载体实验室。样品在光学显微镜下进行检查（BX 40，奥林巴斯）。

免疫沉淀和免疫印迹

为了进行LKB-1的免疫沉淀，冷冻LV在1X RIPA缓冲液（细胞信号）中用1 mM PMSF和1%蛋白酶抑制剂组I（Calbiochem）均质。总蛋白（250μg）与小鼠抗LKB1抗体（Santa Cruz）在4°C下孵育过夜。添加蛋白A/G琼脂糖珠，并在4°C下培养1小时。经过3次洗涤，蛋白质在Laemmli缓冲液中洗脱，用SDS-PAGE分离，并转移到PVDF膜。印迹用兔抗HNE（Calbiochem）培养，然后用山羊抗鼠IgG IRDye 800CW培养，并用奥德赛红外成像系统（LICOR Biosciences）定量。去除印迹并用山羊抗LKB1（Santa Cruz）和驴抗山羊IgG IRDye 680进行复制。在组织溶解缓冲液中均质的冷冻LV上进行AMPK免疫印迹（Hepes pH 7.4 20mM，B-磷酸甘油50 mM，EGTA 2mM，DTT 1mM，NaF 10mM，NaVO4 1mM，Triton-X 100 1%，甘油10%，和1个蛋白酶抑制剂完整的迷你片-不含EDTA/20 ml，RochTotal蛋白（25μg）通过SDS-PAGE分离并转移到PVDF膜。用兔抗磷酸化Thr172-AMPK（细胞信号传导）培养印迹，并使用Licor-Odyssey荧光系统检测。

统计分析

结果显示为平均值±SEM。使用方差分析和Bonferroni调整进行多重比较，确定各组之间或两个平均值之间差异的统计显著性。Bonferroni调整后的p值<0.05被认为是显著的。通过重复测量双向方差分析分析压力-体积曲线。

结果

HFHS诱导时间依赖性左室肥厚(图1)

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms368092f1.jpg

喂食正常饮食的小鼠的总壁厚、相对壁厚（RWT）、左室舒张末期（EDD）和收缩末期（ESD）尺寸以及左室缩短分数（FS）(开放式酒吧)，HFHS饮食(斜杆)或HFHS饮食+17834美元(阴影条). 数值为平均值±SEM；n=3-4。在每个变量的每个时间点内，采用Bonferroni调整来解释3种可能的成对组比较*与正常饮食小鼠相比，P<0.05†与HFHS饮食小鼠相比，P<0.05。

在HFHS-fed小鼠中，2个月时壁厚增加，5个月和8个月时进一步增加。左心室舒张末期尺寸同样在2个月时增加，在5个月和8个月时进一步增加。与左室舒张末期内径（EDD）相关的左室壁厚度在2个月和5个月时不变，但在8个月时增加，表明发生了向心性肥厚。左室缩短分数（FS）在任何时候都没有变化，表明收缩功能得到了保留。在HFHS喂养8个月后处死小鼠。在HFHF-fed小鼠中，相对于胫骨长度，心脏和左心室重量分别增加了14%和11%(表1)，证实了左室肥厚的超声心动图发现。

表1

身体和器官重量。

正常氢氟烷烃氢氟烷烃+17834美元
体重（克）39.3 ± 2.345.0 ± 2.0*48.0 ± 0.6*
TL（毫米）24.8 ± 0.524.7 ± 0.724.8 ± 0.3
HW（毫克）180.6 ± 16.2208.6 ± 5.3*184.9 ± 6.2†
HW/TL（mg/mm）7.3 ± 0.58.5 ± 0.4*7.5 ± 0.3†
低压W（mg）126.1 ± 10.2140.2 ± 8.9*117.9± 6.1†
低压W/TL（mg/mm）5.1 ± 0.35.7 ± 0.5*4.8 ± 0.3†
RV重量（mg）21.2 ± 2.425.7 ± 1.224.0±0.6
RW/TL（mg/mm）0.9 ± 0.11.0±0.11.0 ± 0.0

BW：体重；HW：心脏重量；LV：左心室。W： 重量；HFHS：高脂肪高蔗糖。TL：胫骨长度。N=3-4。数值为平均值±SE。

*与正常值相比，P<0.05。
†与HFHS相比，P<0.05。

HFHS饮食导致舒张功能障碍

在喂食HFHS 8个月后，使用经皮超声心动图和组织多普勒超声心动图评估左室舒张功能。等容松弛时间（IVRT）和减速时间（DT）延长，与E/a比降低相关(图2). Em降低，表明左室舒张减缓，E/Em增加，表明LA充盈压力增加。综上所述，这些发现在内部是一致的，并证明HFHS喂养导致左室舒张和充盈受损27.

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等容舒张时间（IVRT）、减速时间（DT）、二尖瓣舒张早期与晚期血流速度之比（E/A）、心肌峰值舒张早期血流速度（E米)二尖瓣早期血流速度峰值与心肌舒张早期血流速度峰的比值（E/E米)喂食正常饮食、HFHS饮食或HFHS食物的小鼠+17834美元(S公司). 数值为平均值±SEM；n=3-4*与正常饮食小鼠相比，P<0.01†与HFHS饮食小鼠相比，P<0.05。

为了进一步表征左室功能，使用等容、左室气囊技术对心脏进行Langendorff灌注，以评估不同左室容积下的左室功能28对于任何给定的LV容积，HFHS-fed小鼠的舒张末期压力都较高(图3). 左心室收缩压同样向左移动，而左心室产生的压力与正常饮食小鼠相似，尽管左心室容积较小。这些数据表明左室充盈受损，收缩功能保持，从而证实了超声心动图的发现。

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左心室Langendorff等容球囊测量左心室收缩压峰值(面板A)，舒张末期压力(面板B)和形成的压力(面板C)在喂食正常食物的小鼠中(三角形)或HFHS饮食(钻石). x轴表示左心室气球体积，单位为左心室重量的μL/mg。数值为平均值±SEM；n=3*通过重复测量双向方差分析，与正常饮食小鼠相比，P<0.001。

17834美元和RSV预防HFHS-fed小鼠左室肥厚和舒张功能障碍

在HFHS-fed小鼠中，添加17834美元饮食阻止了LV壁厚度的增加(图1)、心脏和左心室重量(表1). 这些影响与多普勒超声心动图评估的舒张功能改善有关。对经皮多普勒测量的E/A比值、DT和IVRT、组织多普勒测量的Em以及E/Em比值进行归一化处理(图2). 在HFHS-fed小鼠中，RSV还可以防止LV肥大(补充图1)和改善舒张功能(补充图2). 这些影响在定性和定量上与使用17834美元.

17834美元预防HFHS-fed小鼠心肌细胞肥大和间质纤维化

与正常饮食的小鼠相比，HFHS-fed小鼠的肌细胞直径增加(图4A、B). Masson三色染色显示HFHS-fed小鼠的间质和血管周围纤维化增加(图4C、D). HFHS-fed小鼠的心肌糖原和甘油三酯浓度没有增加(补充图3). 通过使用第17834条(图4).

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HFHS饮食和17834美元（S） 对左心室心肌细胞直径和心肌纤维化的影响。面板A显示了苏木精和伊红染色的左心室组织切片的显微照片。面板B显示NIH ImageJ测量的心肌细胞直径的量化。面板C是心脏纤维化的Masson三色染色的代表性显微照片，显示心肌为红色，纤维化为蓝色。面板D显示NIH ImageJ测量的心脏纤维化量化。条形图显示25μm。数值为平均值±SEM；n=3-4*与正常饮食小鼠相比，P<0.05†与HFHS饮食小鼠相比，P<0.05。

17834美元防止氧化剂介导的翻译后蛋白修饰

用3-硝基酪氨酸（NY）抗体和脂质过氧化产物4-OH-2-壬醇（HNE）组织化学方法评估心肌氧化翻译后蛋白修饰。在HFHS-fed小鼠中，NY和HNE在心肌细胞上弥散地显著增加，用17834美元(图5A-D).

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HFHS饮食和17834美元（S） 心肌硝基酪氨酸和4-羟基-2-壬醛（HNE）染色，以及LKB的HNE加合物。所示为心肌硝基酪氨酸染色的代表性显微照片(面板A、B)和HNE染色(面板C、D).面板E显示了LKB的HNE加合物的代表性免疫沉淀（IP）和免疫印迹（IB）数据。面板F显示了组密度测定分析。条形图显示25μm。数值为平均值±SEM；n=3-4*与正常饮食小鼠相比，P<0.05†与HFHS饮食小鼠相比，P<0.05。

在心肌细胞中，HNE加合物已被证明抑制了AMPK上游激酶LKB的活性，从而通过mTOR/p70S6激酶增加下游肥厚信号29为了检测LKB的HNE加合物，用针对HNE-赖氨酸加合物的抗体免疫沉淀心肌，并对LKB进行免疫印迹。HFHS-fed小鼠中LKB-HNE加合物增加，用17834美元(图5E、F). 虽然LKB是AMPK的调节器，但AMPK活性不受HFHS喂养或17834美元处理(补充图4).

17834美元提高胰岛素敏感性和血浆脂联素水平(表2)

表2

代谢参数。

正常氢氟烷烃氢氟烷烃+17834美元
空腹血糖（mg/dL）87 ± 7126 ± 10*92± 12
空腹血浆胰岛素（uIU/mL）8.5 ± 0.515.8 ± 2.7*10.6 ± 1.0
HOMA-IR公司33 ± 493 ± 22**44 ± 7
血浆甘油三酯（mg/dL）86 ± 1096 ± 10101±11
血浆游离脂肪酸（mEq/L）1.5 ± 0.11.4±0.11.6 ± 0.1
血浆胆固醇（mg/dL）88 ± 4126 ± 10**145 ± 12
血浆脂联素（ug/mL）14.1±1.313.6± 1.120.7 ± 1.8†

从喂食正常饮食、HFHS饮食或HFHS膳食加17834美元甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和脂联素（n=9–14）治疗8周，空腹血糖、胰岛素和胰岛素抵抗（HOMA-IR）指数稳态模型评估（n=6）治疗5周。数值为平均值±SEM。

*与正常值相比P<0.05，
**与正常值相比P<0.01，
†与HFHS相比，P<0.05。

与以前的报告一致23,30HFHS-fed小鼠的空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR指数升高。使用17834美元空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR降低，表明胰岛素敏感性提高。HFHS-fed小鼠的血浆胆固醇升高，但不受17834美元HFHS不会增加游离脂肪酸，也不会受到17834美元HFHS小鼠与正常饮食小鼠的血浆脂联素水平没有差异，但通过服用17834美元.

讨论

这项研究在代谢性心脏病的病理生理学和治疗方面提供了一些新的发现。首先，我们在小鼠中证明，饮食诱导的肥胖与代谢性心脏病有关，其特征是心肌肥大、舒张功能障碍、心肌细胞肥大、间质纤维化、氧化剂介导的蛋白质和脂质产物、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。其次，我们展示了第17834条或RSV可预防MS的心脏结构和功能后果17834美元发挥多种作用，可能解释有益的结构和功能效应，包括a）减少氧化应激和氧化介导的蛋白质修饰，b）改善高胰岛素血症/胰岛素抵抗，c）增加血浆脂联素。

HFHS-fed小鼠左室肥厚和舒张功能障碍

HFHS诱导的肥胖与左室肥厚相关。喂食HFHS导致心脏尺寸逐渐增大，心室壁增厚，心室生长导致向心性肥大。心脏和左心室重量证实了左心室肥大，组织学分析表明，器官生长与心肌细胞大小增加和间质纤维化有关。HFHS饮食喂养小鼠的心肌甘油三酯和糖原没有增加，这表明该模型中的心肌肥厚不是由于甘油三酸酯或糖原的积累所致。左室肥厚与舒张功能受损相关。多普勒血流评估显示DT和IVRT时间延长，与通过多普勒测量的E/a波比率降低相关。组织多普勒进一步显示，Em降低表明左室舒张速度减慢，E/Em比值增加，反映左心房压力增加。所有这些发现都表明左室舒张功能受损27是典型的代谢综合征患者5等容Langendorff灌注进一步证实了舒张功能障碍，表明舒张压-容积关系向上移动。相比之下，心脏收缩功能得到了保护，超声心动图上的收缩分数正常，而Langendorff灌注的压力正常。

HFHS-fed小鼠已被广泛用于研究肥胖的代谢后果8–11尽管该模型广受欢迎，但心脏表型尚未确定，尤其是舒张功能尚未评估。我们的发现表明，HFHS-fed小鼠的心脏表型与代谢性心脏病患者的心脏表型非常相似5.

舒张功能障碍的一个重要机制是钙处理异常导致心肌舒张功能受损31作为评估钙处理改变在该模型中的作用的初步方法，我们测量了几个关键钙调节蛋白的mRNA水平，包括肌浆网钙ATP酶、ryanodine受体、钠钙交换器和L型钙通道，所有这些都不受HFHS喂养的影响(补充图5). 虽然这些数据排除了该模型中钙处理蛋白转录失调的作用，但仍有可能由于蛋白质周转和/或翻译后修饰的变化而导致蛋白质功能发生改变。

17834美元和RSV预防左室肥厚和舒张功能障碍

两者都有17834美元RSV有效地阻止了左室肥厚和舒张功能障碍的发展。这些作用在细胞水平上与心肌细胞肥大和间质纤维化的预防有关。此前对RSV的研究表明，在多种病理模型中，RSV对心脏功能有有益影响。在高血压SHR大鼠中，RSV可防止左室肥厚并改善舒张功能21,29同样，呼吸道合胞病毒改善了STZ引起的1型糖尿病小鼠的舒张功能17或在患有2型糖尿病的db/db小鼠中16相反，RSV并没有减轻心肌梗死后左室重构的程度32。我们的报告首次证明了合成类黄酮衍生物的心脏作用17834美元在任何情况下。先前的研究表明17834美元能抑制糖尿病低密度脂蛋白受体缺乏小鼠的动脉粥样硬化13.

抗肥厚作用的机制17834美元

显著的效果17834美元RSV用于预防HFHS喂养引起的心肌肥大。因此，我们评估了与心肌细胞肥大信号相关的机制。首先，因为我们33和其他34我们研究了HFHS喂养是否与心肌中氧化应激的增加有关，如果是这样，是否通过以下途径阻止了这种增加17834美元免疫组织化学显示3-硝基酪氨酸（NY）和脂质过氧化产物4-OH-2-壬醇（HNE）普遍增加，表明心肌中存在氧化应激。此外，我们发现LKB的HNE加合物增加，LKB是一种与心肌生长调节有关的信号分子。在高血压SHR大鼠中，Dolinsky等人29心肌中LKB-HNE加合物增加，与LKB及其下游底物AMPK活性降低相关，导致通过mTOR-p70S6激酶途径去抑制肥厚信号。他们进一步证明RSV阻止了LKB-HNE加合物的增加，恢复了LKB和AMPK活性，并通过mTOR-p70S6激酶抑制了肥大信号29相反，在HFHS-fed小鼠中，LKB-HNE加合物的增加与AMPK活性的降低无关，并且不受17834美元治疗。因此，尽管17834美元硝基酪氨酸和HNE的普遍减少反映了心肌氧化应激的降低，并阻止了氧化剂介导的至少一种与心肌细胞生长调节有关的特定蛋白（LKB）的脂质修饰，该模型中的心肌细胞肥大不能归因于LKB活性降低导致AMPK活性降低。

其次，我们发现第17834条治疗a）改善高胰岛素血症/胰岛素抵抗，b）增加血浆脂联素。高胰岛素血症可能导致2型糖尿病患者心肌肥厚35，之前已在该模型中注意到23,30.我们的发现第17834条血浆胰岛素降低与类似观察结果一致，该观察结果表明RSV降低了其他2型糖尿病模型的血浆胰岛素36血浆胰岛素水平降低可能通过减少PI3K/Akt/mTOR/p70S6通路的刺激来对抗心肌肥厚37最后，我们发现17834美元治疗与血浆脂联素增加有关。血浆脂联素增加17834美元治疗是在没有体重减轻的情况下进行的，这表明其机制与体重变化无关。在这方面，RSV已被证明能上调培养脂肪细胞中的脂联素38.自从我们39和其他40已经证明脂联素对心肌和心肌细胞具有抗肥厚作用，脂联素的增加提供了第三种机制17834美元可能抑制该模型中的肥大信号。

启示

HFHS-fed小鼠提供了一个有价值的饮食诱导心肌肥厚和舒张功能障碍模型，该模型在阐明代谢性心脏病的病理生物学和治疗方面应该是有用的。该模型与心肌氧化应激增加和全身高胰岛素血症/胰岛素抵抗相关，这两者都可能促进心肌肥厚。多酚在该模型中发挥多种作用，可能有助于减少心肌肥厚和改善舒张功能，包括a）减少心肌氧化应激，b）减少氧化介导的蛋白质修饰，c）改善高胰岛素血症/胰岛素敏感性和d）增加血浆脂联素(图6). HFHS-fed小鼠复制人类代谢性心脏病主要心肌异常的能力，以及RSV和17834美元为了在这个模型中预防饮食诱导的心脏病的结构和功能后果，表明这些多酚可能在治疗人类代谢性心脏病方面有价值。

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总结了观察到的多酚对HFHS-fed小鼠产生有益作用的机制的模式。HFHS喂养与氧化应激和氧化介导的蛋白质修饰有关，这可以通过硝基酪氨酸和4-羟基-2-壬醛（HNE）染色的广义免疫组织化学染色以及与酶活性降低和肥大信号增加相关的LKB的特定HNE加合物来证明。其他蛋白质的修饰（例如钙处理或肌凝蛋白）可能会导致松弛受损。HFHS喂养也与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，这可能会促进肥大生长。最后，氧化应激可导致间质纤维化。总之，这些机制以及可能的其他机制可能会导致舒张功能障碍，这在代谢性心脏病中很常见。通过减少氧化应激和炎症17834美元a） 可减少氧化蛋白修饰的产生，b）间质纤维化，和c）胰岛素抵抗/高胰岛素血症。17834美元还增加血浆脂联素，脂联素可能抑制肥厚信号传导。

补充材料

1

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鸣谢

资金来源：在NIH资助下，HL-061639（WSC）、HL-064750（WSC。

脚注

利益冲突披露：这项工作是波士顿大学医学中心（RAC）血管生物学科与施维雅战略联盟的一部分，该联盟提供了17834美元RAC是施维雅的顾问，TJV是施维耶的员工。

工具书类

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