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.2013年4月29日；201(3):361-72.
doi:10.1083/jcb.201302044。

应激颗粒是ALS发病机制的坩埚

Yun R Li先生 1, 奥利弗·D·金, 詹姆斯·肖特, 亚伦·D·吉特勒
附属公司
审查

应激颗粒是ALS发病机制的坩埚

Yun R Li先生等。 J细胞生物学. .

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的人类神经退行性疾病，主要影响运动神经元。两种RNA结合蛋白TDP-43和FUS聚集在ALS患者退化的运动神经元中，编码这些蛋白的基因突变会导致某些形式的ALS。TDP-43、FUS和几个相关的RNA-结合蛋白含有聚合型朊蛋白样结构域，使它们能够快速自我结合。这种特性对于细胞核糖核蛋白颗粒的形成和动力学、RNA代谢和体内平衡的坩埚至关重要。最近将TDP-43和FUS与应激颗粒联系起来的研究表明，这种细胞途径（作为其正常功能的一部分涉及蛋白质聚集）可能在疾病发病过程中受到抑制。

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图1。
图1。
SG和P-体是RNA分类的位点。暴露于细胞应激可引发应激反应，延缓翻译启动，导致SG的形成。SG是动态细胞质RNA-蛋白质复合物，包含RNA-结合蛋白、mRNAs和翻译起始因子。当压力暴露消失时，SG分解，mRNA翻译恢复。非翻译mRNAs也可以直接作用于P-体，这是一种独特的RNA-蛋白颗粒，是翻译停滞和mRNA降解的位点。SG和P-体受到不同的调节并独立形成，但它们可以而且经常相互作用。TDP-43、FUS和其他RNP（例如，TAF15、EWSR1、hnRNPA1和hnRNPA2B1）主要位于细胞核中，但压力暴露可触发其向SG的招募。图3探讨了TDP-43、FUS和其他SG招募的影响。
图2。
图2。
朊蛋白和类朊蛋白结构域编码不同的构象状态和折叠轨迹。通常，朊病毒和朊病毒样结构域（用蓝色、绿色和红色表示）占据由可溶性本质上未折叠的单体和熔融低聚物组成的动态平衡（步骤a）。这些熔融的低聚物随后会演变成多种构象状态。在一个轨迹中，熔融的低聚物重组为结构更为结构化的淀粉样低聚物（步骤b），最终转化为稳定的淀粉样形式（步骤c），其可以自模板组装（步骤d）并变得具有感染性（即朊病毒）。淀粉样蛋白低聚物也可以聚集形成大的病理聚集体（步骤e），其可能缓慢转化为淀粉样蛋白（步骤f）。或者，熔融低聚物可以分裂成具有动态交叉β结构的部分结构形式，其具有液相性质（步骤g），并且可以进一步重排成具有凝胶性质的不稳定交叉β原纤维（步骤h）。这些液体和凝胶状的集合物可能是各种非膜结合细胞器（包括SG和核宝石）的关键结构成分。重要的是，这些向液体和凝胶状结构的转变很容易可逆（步骤a、g和h）。然而，我们认为，这些结构也容易变形为淀粉样低聚物（步骤i）、病理性非淀粉样聚集体（步骤j和k），甚至与神经退行性疾病相关的稳定的自模板淀粉样蛋白（步骤l）。
图3。
图3。
TDP-43和FUS在发病过程中如何与SG相互作用。（A） 在正常神经元中，TDP-43和FUS定位于细胞核，SG正常形成和消散。在ALS发病过程中，TDP-43或FUS定位变得异常，并可能以几种不同（非互斥）的方式与SG结合：（B）TDP-43和FUS从细胞核中退出，并开始在细胞质中积聚为前内含物，在那里它们与SG相互作用并可能共定位。在这里，TDP-43和FUS可能被激酶、蛋白酶和泛素修饰酶修饰，这些酶都存在于SG中。这些病理改变可加速TDP-43和FUS聚集或阻止其返回细胞核。因此，SG可以作为TDP-43和FUS聚合的专用管道。Ubi，泛素。（C） 细胞质中TDP-43和FUS聚集可能会干扰SG功能，可能是因为干扰了它们调节靶向这些结构的RNA的能力。（D） 细胞核中可能需要TDP-43和FUS来调节SG基因，因此，细胞核中的缺失可能导致SG基因的失调，并降低SG的形成和功能。
图4。
图4。
ataxin 2 polyQ扩增如何影响ALS患者的SG。Ataxin 2是SG的一种成分，是SG形成和发挥作用所必需的。脊髓小脑共济失调2和ALS的基础是ataxin 2中致病性polyQ扩增。（A） SG形成于细胞应激。ataxin 2 polyQ长度通常为22Q。当应力消散时，SG溶解。（B） 在存在致病性ataxin 2 polyQ扩增的情况下，SG可能更难溶解，这可能是由于ataxin 2中稳定性增加所致。持续性SG更有可能与细胞质中的TDP-43或FUS结合（TDP-43和FUS通常穿梭于细胞核内外）。因此，TDP-43或FUS与SG的相互作用增加可能导致病理改变增强，导致TDP-43和FUS聚集形成。
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