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.2010年9月1日;19(17):3440-56.
doi:10.1093/hmg/ddq257。 Epub 2010年6月22日。

小分子热休克蛋白B8(HspB8)促进与肌萎缩侧索硬化(ALS)相关的错误折叠蛋白的自噬清除

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小分子热休克蛋白B8(HspB8)促进与肌萎缩侧索硬化(ALS)相关的错误折叠蛋白的自噬清除

瓦莱里娅·克里帕等人。 人类分子遗传学. .
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摘要

一些神经退行性疾病,包括肌萎缩侧索硬化症(ALS),其特征是存在错误折叠的蛋白质,被认为会引发神经毒性。一些家族型ALS(fALS)与散发性ALS(sALS)在临床上无法区分,与超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变有关。研究表明,突变SOD1错误折叠,形成不溶性聚集体,并损伤蛋白酶体。使用转基因G93A-SOD1小鼠,我们发现脊髓运动神经元积累突变SOD1也过度表达小分子热休克蛋白HspB8。使用运动神经元fALS模型,我们证明HspB8减少聚集并增加突变SOD1的溶解度和清除率,而不影响野生型SOD1周转。值得注意的是,即使蛋白酶体活性被特异性阻断,HspB8也会作用于突变的SOD1。药物阻断自噬导致突变SOD1聚集体急剧增加。在自噬通量阻断期间进行的免疫沉淀研究表明,突变SOD1与HspB8/Bag3/Hsc70/CHIP多异聚复合物相互作用,已知该复合物可选择性激活错误折叠蛋白的自噬清除。因此,HspB8通过自噬增加突变SOD1清除。转基因G93A-SOD1小鼠的腰椎脊髓中也观察到自噬激活,因为受影响的存活运动神经元中存在多个自噬溶酶体结构。最后,我们将我们的观察扩展到一个不同的ALS模型,并证明HspB8对TDP-43的截短版本具有类似的作用,TDP-43是另一种参与fALS和sALS的蛋白质。总之,这些结果表明,运动神经元中HspB8表达的药理调节可能对揭示fALS和sALS的分子机制具有重要意义。

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