Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus nucleocapsid protein interacts with Smad3 and modulates transforming growth factor-beta signaling

doi:10.1074/jbc.M708033200

.2008年2月8日；283(6):3272-3280.

doi:10.1074/jbc。M708033200。 Epub 2007年11月30日。

严重急性呼吸综合征相关冠状病毒核衣壳蛋白与Smad3相互作用并调节转化生长因子-β信号

赵新刚¹, 约翰·M·尼科尔斯², Ye-Guang Chen（叶光晨）^三

附属公司

¹清华大学生物科学与生物技术系生物膜与膜生物技术国家重点实验室，北京100084。
²香港大学病理学系，中国香港。
^三清华大学生物科学与生物技术系生物膜与膜生物技术国家重点实验室，北京100084。电子地址：ygchen@tsinghua.edu.cn。

PMID： 18055455
预防性维修识别码：项目管理委员会8740907
内政部： 10.1074/jbc。米708033200

严重急性呼吸综合征相关冠状病毒核衣壳蛋白与Smad3相互作用并调节转化生长因子-β信号

赵新刚等。生物化学杂志. 2008.

.2008年2月8日；283(6):3272-3280.

doi:10.1074/jbc。M708033200。 Epub 2007年11月30日。

作者

赵新刚¹, 约翰·M·尼科尔斯², 陈业光^三

附属公司

¹清华大学生物科学与生物技术系生物膜与膜生物技术国家重点实验室，北京100084。
²香港大学病理学系，中国香港。
^三清华大学生物科学与生物技术系生物膜与膜生物技术国家重点实验室，北京100084。电子地址：ygchen@tsinghua.edu.cn。

PMID： 18055455
预防性维修识别码：项目管理委员会8740907
内政部： 10.1074/jbc。M708033200型

摘要

严重急性呼吸综合征（SARS）是一种急性传染病，死亡率很高。SARS的典型临床特征是肺纤维化和相关的肺衰竭。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。在本研究中，我们证明SARS-相关冠状病毒（SARS-CoV）核衣壳（N）蛋白增强转化生长因子-β（TGF-β）诱导的纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，但减弱Smad3/Smad4介导的人类外周肺上皮HPL1细胞的凋亡。N蛋白对TGF-β转录反应的促进作用是Smad3特异性的。N蛋白与Smad3结合，促进Smad3-p300复合物的形成，同时干扰Smad3和Smad4之间的复合物形成。这些发现提供了一种新的机制的证据，即N蛋白调节TGF-β信号传导，阻止SARS-CoV感染宿主细胞的凋亡，同时促进组织纤维化。我们的结果揭示了Smad3以Smad4非依赖性的方式发挥作用的一种新模式，并可能通过靶向TGF-β信号分子而导致SARS治疗的成功策略。

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数字

图1
**SARS-CoV N蛋白特异性上调Smad3介导的TGF-β转录反应。**A类，N蛋白以剂量依赖性方式增强TGF-β诱导的CAGA-荧光素酶表达。HPL1细胞与CAGA-荧光素酶报告基因（0.5μg）和pcDNA3.1-N（0.1、0.3或0.5μg，共转染。在转染后24小时，用50 p米转化生长因子-β。20小时后，收集细胞以测定荧光素酶活性。B类，N蛋白以剂量依赖的方式增强TGF-β诱导的3TP荧光素酶的表达。用3TP萤光素酶报告基因（0.5μg）和pcDNA3.1-N（0.1、0.3或0.5μg）共转染HPL1细胞。C，N蛋白与Smad3协同诱导CAGA-荧光素酶表达。用CAGA-荧光素酶（0.5μg）、pCS2-Myc-Smad3（20 ng）和pcDNA3.1-N（0.5μg.）联合转染HPL1细胞。D类N蛋白对ARE-核糖核酸酶的表达无影响。HPL1细胞与ARE-核糖核酸酶报告子（0.5μg）、FoxH1（0.25μg）和pcDNA3.1-N（0.1、0.3或0.5μg，共转染。E类N蛋白对BRE-荧光素酶的表达无影响。用BRE-荧光素酶报告子（0.5μg）、pCMV5-FLAG-OAZ（0.25μg）和pCMV4-BMPRIB（QD）-HA（0.1μg）以及pcDNA3.1-N（0.1、0.3或0.5μg，共转染HPL1细胞。F类，N蛋白增强TGF-β诱导的野生型CAGA-荧光素酶的表达(重量)MEF，但对Smad3中CAGA-荧光素酶的表达没有影响^-/-MEF公司。Smad2的内源性表达(*S2系列*)和Smad3(*第3章*)在WT MEF和Smad3中^-/-用抗Smad2/3免疫印迹法检测MEF。这个星号显示统计上的显著差异(^**,第页< 0.01).RLU（RLU）：相对荧光素酶单位。

图2
**N蛋白以Smad3依赖性方式增强TGF-β诱导的PAI-1表达。**A类免疫组织化学染色显示SARS患者肺部N蛋白的表达(一)，正常肺PAI-1(*c（c）*)、SARS患者的肺部(d日)SARS患者肺部胶原蛋白的3-氨基-9-乙基咔唑和Masson三色染色显示的颜色(b);*比例尺*：50微米。*B–F类*，N蛋白上调TGF-β靶基因表达。通过抗N免疫印迹法测定稳定表达N蛋白（HPL1-N）的HPL1细胞中N蛋白的表达(B类). 通过逆转录-PCR分析HPL1-V或HPL1-N细胞中PAI-1 mRNA的水平(C)，或通过实时PCR(D类). PAI-1 mRNA水平(E类)或COL1A2(F类)用实时荧光定量PCR技术对转染空载体或N蛋白的2BS细胞进行分析。β-肌动蛋白和GAPDH作为负荷控制。*G公司*，N蛋白与Smad3协同作用，增强由PAI-1启动子驱动的萤光素酶的表达。如图所示，HPL1细胞联合转染p800-核糖核酸酶报告子（0.5μg）、pCS2-Myc-Smad3（20 ng）和pcDNA3.1-N（0.5μg）。在转染后24小时，用50 p米TGF-β，含或不含10μ米SB431542。20小时后，收集细胞以测定荧光素酶活性。*H（H）*，siRNAs有效地抑制HPL1细胞内源性Smad3和Smad4的表达。如图所示，用各种siRNA构建物转染HPL1细胞。在0.2 mg/ml嘌呤霉素选择4天后，收集细胞裂解物并通过免疫印迹法测定蛋白表达。pSR-shGFP和pSR-human Dapper I作为非靶向siRNAs，微管蛋白作为负载控制。我HPL1细胞中Smad3而非Smad4的敲低可抑制TGF-β诱导的p800-luciferase的表达。如图所示，HPL1细胞共转染p800-核糖核酸酶报告子、pSR-shGFP、pSR-人Dapper I、pSRG-shSmad3或-shSmad4和pcDNA3.1-N（每个构建体0.5μg）。报告者分析按*G公司*.J型，N蛋白在MDA-MB-468细胞中以剂量依赖性方式增强TGF-β诱导的p800萤光素酶的表达。用p800-核糖核酸酶报告子（0.5μg）和pcDNA3.1-N（0.1、0.3或0.5μg。这个星号表示统计上的显著差异（*，第页< 0.05;^**,第页< 0.01).RLU（RLU）：相对荧光素酶单位。

图3
**N蛋白与Smad3相互作用。**A类，N蛋白与Smad3相互作用。如图所示，HEK293T细胞与pEBG1-GST-N（2μg）和FLAG标记的Smad质粒（各5μg）共转染。细胞裂解物与Sepharose 4B-谷胱甘肽珠培养，抗FLAG免疫印迹显示GST-N蛋白相关Smad(*上部面板*). 通过总细胞裂解物的免疫印迹证实了该蛋白的表达(*中间的*和*下部面板*).B类，N蛋白与HPL1细胞内源性Smad3相互作用。将pEBG1或pEBG1-GST-N转染HPL1细胞40小时后，收集细胞进行GST下拉。GST-N-相关Smad3蛋白(*上部面板*)和总蛋白表达(*中间的*和*下部面板*)免疫印迹显示。C，N蛋白与Smad3突变体相互作用。用pEBG1-GST-N（2μg）和FLAG-tagged Smad3野生型联合转染HEK293T细胞(重量)或突变质粒（每个5μg）。细胞裂解物与Sepharose 4B-谷胱甘肽珠孵育，抗FLAG免疫印迹显示GST-N蛋白相关Smad3(*上部面板*). 蛋白质表达通过总细胞裂解物的免疫印迹得到证实(*中间的*和*下部面板*).D类，N蛋白与Smad3 MH2结构域相互作用。将HEK293T细胞与pEBG1-GST-N（2μg）和pCMV5-HA-Smad3、MH1（aa 2–132）、MH1加接头（aa 2–225）和MH2（aa 226–425）（各5μg）共转染。GST下拉分析与A类抗HA免疫印迹显示GST-N蛋白相关Smad3(*上部面板*). 免疫印迹法证实蛋白质表达(*中间的*和*下部面板*).E类，Smad3与N蛋白的N端和C端结构域相互作用。将N蛋白及其缺失突变构建物（每个5μg）与HEK293T细胞共转染。细胞裂解物与Sepharose 4B-谷胱甘肽微球和纯化的表达GST或GST-Smad3蛋白的细菌孵育。GST-Smad3-相关N蛋白(*上部面板*)和蛋白质表达(*中间的*和*下部面板*)免疫印迹显示。F类N蛋白的C末端结构域对增强TGF-β诱导的CAGA-荧光素酶的表达很重要。如图所示，用CAGA-荧光素酶报告子（0.5μg）和pCMV5空载体或pCMV5-HA-N，-N（2–210），-N，-N（211–422），-N。荧光素酶活性测定如图1A所示。这个星号显示统计上的显著差异(^**,第页< 0.01).RLU（RLU）：相对荧光素酶单位。

图4
**N蛋白与Smad4竞争结合Smad3。**A类，N蛋白减弱Smad3-Smad4相互作用。HEK293T细胞与pCS2-Myc-Smad3（4μg）、pCS2-FLAG-Smad4（4μg）、pCMV5-ca-TβRI-HA（2μg）和pcDNA3.1-N（2μg或4μg。抗Myc免疫沉淀和抗FLAG免疫印迹显示Smad3相关Smad4(*上部面板*). 总细胞裂解物的免疫印迹证实了该蛋白的表达。B类，Smad4与N蛋白竞争结合Smad3。HEK293T细胞联合转染pCS2-Myc-Smad3（4μg）、pEBG1-GST-N（2μg），pCMV5-ca-TβRI-HA（2μg）和pCS2-FLAG-Smad4（2或4μg）。细胞裂解物与Sepharose 4B-谷胱甘肽珠培养。抗Myc免疫印迹显示GST-N相关Smad3(*上部面板*). 总细胞裂解物的免疫印迹证实了该蛋白的表达。

图5
**N蛋白增强Smad3-p300的相互作用。**A类，N蛋白与Smad3和p300协同诱导p800-luciferase表达。用p800-核糖核酸酶报告子（0.5μg）、pCS2-Myc-Smad3（20 ng）、pCMV-p300（0.5μg/）和pcDNA3.1-N（0.5μg.）联合转染HPL1细胞。B类，E1A抑制TGF-β和N蛋白诱导的p800萤光素酶表达。用p800-核糖核酸酶报告子（0.5μg）、pCS2-Myc-Smad3（20 ng）、pCS2-FLAG-Smad4（0.5μg/）、pXF2F-FLAG-E1A（0.5μg.）和pcDNA3.1-N（0.5μg-）联合转染HPL1细胞。C，N蛋白促进Smad3-p300复合物的形成。HEK293T细胞与pCS2-Myc-Smad3（4μg）、pCMV-p300（4μg）、pCMCV-ca-TβRI-HA（2μg）和pcDNA3.1-N（2或4μg。收集细胞进行抗Myc免疫沉淀，抗p300免疫印迹显示Smad3相关p300(*上部面板*). 总细胞裂解物的免疫印迹证实了该蛋白的表达。D类，N蛋白与PAI-1启动子相关。用200p处理HPL1-V和HPL1-N细胞米然后使用抗Smad3、抗Smad4、抗p300或抗N抗体进行2 h TGF-β1的ChIP分析。对PAI-1启动子（-733/-484）进行PCR扩增，以检测与蛋白质结合的DNA。兔免疫前血清作为阴性对照。这个星号表示统计上的显著差异（*，第页< 0.05;^**,第页< 0.01).RLU（RLU）：相对荧光素酶单位。

图6
**N蛋白损伤TGF-β诱导的HPL1细胞凋亡。**A类，N蛋白抑制TGF-β诱导的HPL1细胞凋亡。如图所示，HPL1细胞共转染GFP质粒（0.1μg）、pCS2-Myc-Smad3（1μg），pCS2-FLAG-Smad4（1μg）、pSUPER-siRNA抗Smad4基因（0.5μg）和pcDNA3.1-N（1μg/）。通过FACS筛选出GFP阳性细胞进行DNA含量分析。子G的百分比₁计算GFP阳性细胞总数中的细胞数。每个实验重复三次，数据代表三个独立实验的平均值±S.D。B类和C、内源性mRNA水平比姆和*Bax公司*实时PCR分析HPL1-V和HPL1-N中的蛋白。GAPDH起到了装载控制的作用。这个星号表明HPL1-V和HPL1-N细胞之间存在统计显著性差异（*，第页< 0.05;^**,第页< 0.01).D类在SASR患者的肺中，N蛋白阳性细胞与活性caspase-3阳性凋亡细胞没有共存。凋亡细胞由抗裂解caspase-3抗体检测，并由四氯化二氨基联苯胺培养(一). 用异硫氰酸荧光素标记的抗N蛋白抗体检测SARS-CoV感染细胞，并用荧光显微镜拍摄图像。病毒感染的细胞是绿色(b).白色箭头表明细胞凋亡*c（c）*.比例尺：50微米。E类，一个工作模型描述了严重急性呼吸系统综合征冠状病毒N蛋白在调节转化生长因子-β/Smad3诱导的纤维化和细胞凋亡中的作用。这个星号表示统计上的显著差异（*，第页< 0.05;^**,第页< 0.01).

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1. Rota P.A.、Oberste M.S.、Monroe S.S.、Nix W.A.、Campagnoli R.、Icenogle J.P.、Penaranda S.、Bankamp B.、Maher K.、Chen M.H.、Tong S.、Tamin A.、Lowe L.、Frace M.、DeRisi J.L.、Chen Q.、Wang D.、Erdman D.D.、Peret T.C.、Burns C.、Ksiazek T.G.、Rollin P.E.、Sanchez A.、Liffick S.、Holloway B.、Limor J.、McCustland K.和Olsen-Rasmussen M.、。，Fouchier R.、Gunther S.、Osterhaus A.D.、Drosten C.、Pallansch M.A.、Anderson L.J.、Bellini W.J.科学。2003;300:1394–1399.-公共医学
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[7] Kopecky-Bromberg S.A.、Martinez-Sobrido L.、Frieman M.、Baric R.A.、Palese P.J.Virol。2007;第81:548–557页。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Kopecky-Bromberg S.A.、Martinez-Sobrido L.、Frieman M.、Baric R.A.、Palese P.J.Virol。2007;第81:548–557页。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Surjit M.、Liu B.、Jameel S.、Chow V.T.、Lal S.K.Biochem。J.2004年；383:13–18.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Surjit M.、Liu B.、Jameel S.、Chow V.T.、Lal S.K.Biochem。J.2004年；383:13–18.-项目管理咨询公司-公共医学

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