Mammalian Tribbles homolog 3 impairs insulin action in skeletal muscle: role in glucose-induced insulin resistance

doi:10.1152/ajpendo.00467.2009

.2010年3月；298（3）：E565-76。

doi:10.1152/ajpendo.00467.2009年。 Epub 2009年12月8日。

哺乳动物Tribbles同源物3损害骨骼肌中的胰岛素作用：在葡萄糖诱导的胰岛素抵抗中的作用

刘嘉荣¹, 吴旭霞, 约翰·L·富兰克林, 约瑟夫·梅西纳, Helliner S山, 道格拉斯·R·默勒林, R格雷斯·沃尔顿, 米切尔·马丁, W蒂莫西·加维

附属公司

PMID： 19996382
预防性维修识别码：项目经理2838520
内政部： 10.1152/ajpendo.00467.2009

哺乳动物Tribles同源物3损害骨骼肌中的胰岛素作用：在葡萄糖诱导的胰岛素抵抗中的作用

刘嘉荣等。美国生理内分泌代谢杂志. 2010年3月.

.2010年3月；298（3）：E565-76。

doi:10.1152/ajpendo.00467.2009年。 Epub 2009年12月8日。

作者

刘嘉荣¹, 吴旭霞, 约翰·富兰克林, 约瑟夫·梅西纳, Helliner S山, 道格拉斯·R·默林, R格雷斯·沃尔顿, 米切尔·马丁, W蒂莫西·加维

附属

¹美国伯明翰阿拉巴马大学营养科学系，35294-3360。

PMID： 19996382
预防性维修识别码：项目经理2838520
内政部： 10.1152/ajpendo.00467.2009

摘要

发现三倍体同源物3（TRIB3）抑制胰岛素刺激的Akt磷酸化并调节啮齿类动物肝脏中的糖异生。目前，我们研究了TRIB3在骨骼肌胰岛素抵抗中的作用。对10例胰岛素敏感、10例胰岛素抵抗和10例未经治疗的2型糖尿病（T2DM）患者进行了高胰岛素-正葡萄糖钳夹的代谢特征研究，并进行了股外侧肌活检。还从啮齿类动物模型（包括链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠、db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠）中采集骨骼肌样本。最后，使用L6肌肉细胞检测葡萄糖对TRIB3的调节，并生成稳定的高表达TRIB3细胞系，以确定TRIB3诱导胰岛素抵抗的机制。我们发现：1）T2DM患者骨骼肌TRIB3蛋白水平显著升高；2）肌肉TRIB3蛋白含量与葡萄糖处理率呈负相关，与空腹血糖呈正相关；3） STZ糖尿病大鼠、db/db小鼠和Zucker脂肪大鼠的骨骼肌TRIB3蛋白水平升高；4）肌肉细胞中稳定的TRIB3高表达阻断胰岛素刺激的葡萄糖转运和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）移位，并损害胰岛素信号转导中Akt、ERK和胰岛素受体底物-1的磷酸化；和5）TRIB3 mRNA和蛋白水平因高糖浓度以及肌肉细胞中葡萄糖缺乏而增加。这些数据表明TRIB3诱导是人类胰岛素抵抗和糖尿病的一种新的分子机制。TRIB3作为一种营养传感器，可以调节糖尿病患者高血糖引起的胰岛素抵抗成分（即葡萄糖毒性）。

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数字

**图1。**
实时RT-PCR分析*毛球族*脂肪组织中同源物3（TRIB3）mRNA水平(n个=5），附录(n个=2），动脉(n个=7），膀胱(n个=4），冒号(n个=10），食道(n个=8），胆囊(n个=5），心脏(n个=8），肝脏(n个=5），肺(n个=10），淋巴结(n个=5），骨骼肌(n个=9），小肠(n个=8），脾脏(n个=2），胃(n个=8）和气管(n个=5）。数据为平均值±SE。

**图2。**
一个：实时RT-PCR分析从胰岛素敏感（IS）和胰岛素抵抗（IR）受试者以及2型糖尿病（T2DM）患者收集的人类骨骼肌中TRIB3 mRNA水平。B类：来自IS的人类骨骼肌中TRIB3蛋白水平(n个=10），红外(n个=10）和T2DM(n个=10）受试者。通过Western blotting检测TRIB3蛋白并通过密度测定法进行定量。数据为平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图3。**
肌肉TRIB3蛋白表达与空腹血糖的关系(顶部)和以瘦体重（GDR/LBM）标准化的葡萄糖处理率作为胰岛素敏感性的测量(底部). 免疫印迹法测定TRIB3蛋白水平。数据基于对广泛胰岛素敏感性个体的研究，包括IS、IR和T2DM受试者的亚组。相关系数(第页)和*P（P）*每个图都显示了值。

**图4。**
对照大鼠骨骼肌TRIB3蛋白表达水平(n个=5）和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠(n个=5）通过Western blotting测定。结果通过密度计进行量化，数据为平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图5。**
一个：瘦对照小鼠的平均体重和空腹血糖水平(n个=3）和3分贝/分贝老鼠(n个= 3).B类：瘦对照小鼠骨骼肌中TRIB3蛋白水平(n个=3）和来自*分贝/分贝*老鼠(n个=3）通过Western blotting测定。结果通过密度计进行量化，数据为平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图6。**
一个：使用或不使用吡格列酮治疗的瘦对照大鼠（白色条）和Zucker肥胖大鼠（灰色条）的血糖和血清甘油三酯浓度。数据为平均值±SE**P（P）*<0.05，与瘦肉对照组相比；*P（P）*与未经吡格列酮治疗的Zucker肥胖大鼠相比，<0.05。n个=6/组。B类：用吡格列酮治疗的瘦对照（白条）和Zucker肥胖大鼠的血清游离脂肪酸（FFA）和胰岛素浓度。数据为平均值±SE**P（P）*<0.05，与精益控制相比*P（P）*与未经吡格列酮治疗的Zucker脂肪大鼠相比，<0.05。n个=6/组。C类：TRIB3蛋白在瘦鼠骨骼肌中的表达(n个=6）和未经吡格列酮治疗的Zucker脂肪大鼠(n个=6）和吡格列酮治疗(n个=6）通过Western blotting测定。结果通过密度计进行量化，数据为平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图7。**
一个：L6-GLUT4中的基础（开杆）和最大胰岛素刺激（实心杆）葡萄糖转运率*myc公司*用慢病毒稳定转导的细胞*myc公司*表达载体作为对照或与慢病毒TRIB3表达载体结合。数据是3个单独实验的平均值±SE。2-DG，2-脱氧-d日-葡萄糖**P（P）*< 0.05.B类：细胞表面GLUT4的定量分析*myc公司*无论是否接受胰岛素治疗。开条表示基础条件下（未经胰岛素治疗）的细胞表面葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）；实心条代表胰岛素刺激的GLUT4易位到细胞表面。数据是3个单独实验的平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图8。**
一个：TRIB3高表达对胰岛素诱导L6肌肉细胞Akt磷酸化的影响。用慢病毒构建物稳定转染L6细胞，以实现*myc公司*作为对照组或TRIB3，然后用（+）或不使用（−）10 nM胰岛素治疗45分钟。通过Western blotting测量pAkt和总Akt。B类：TRIB3高表达对胰岛素诱导L6肌肉细胞ERK磷酸化的影响。C类：TRIB3高表达对L6肌肉细胞中胰岛素诱导的胰岛素受体底物-1（IRS-1）磷酸化的影响。显示了具有代表性的斑点，数据是3个单独实验的平均值±SE**P（P）*< 0.05.

**图9。**
TRIB3 mRNA水平的变化(一个)和TRIB3蛋白水平(B类)L6肌管对不同的d日-葡萄糖培养基浓度（0、2.5、5、10和15mM）。mRNA用实时RT-PCR测定，蛋白质用Western blotting分析并用密度计定量。显示了具有代表性的印迹，数据是3个单独实验的平均值±SE。C类：pAMPK蛋白水平在L6肌管中对不同d日-葡萄糖浓度（0、5和15 mM）和我-葡萄糖（15 mM）。显示了具有代表性的印迹，数据是3个单独实验的平均值±SE**P（P）*< 0.05.

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1. Bowers AJ、Scully S、Boylan JF.SKIP3是一种新型果蝇直系同源基因，在人类肿瘤中过度表达，并受缺氧调节。肿瘤基因22:2823–28352003-公共医学

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