从克雷布斯到临床：谷氨酰胺代谢与癌症治疗

摘要

介绍

奥托之后，葡萄糖一直是癌症代谢研究的核心Warburg在有氧糖酵解方面的开创性工作¹，而对其他营养素的研究，如谷氨酰胺一直处于癌症代谢文献的边缘，直到最近。汉斯·克雷布斯，以三羧酸（TCA）的表征而闻名1935年研究了动物的谷氨酰胺代谢，并记录了其在生物体内稳态中的重要性。随后，谷氨酰胺在细胞中的作用生长和癌细胞生物学慢慢得到重视(图1(时间表))并且已经成为几个全面审查^2,3考虑到大量的能源产生和谷氨酰胺在生长细胞中的生物合成作用，已讨论并更新在这篇综述中，抑制谷氨酰胺分解有可能有效地靶向癌细胞。

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图1

哺乳动物谷氨酰胺代谢和癌症关键发现时间表

α-KG，α-酮戊二酸；GLUD，谷氨酸脱氢酶。

有九种氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、，苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、苏氨酸和赖氨酸）人类无法合成因此被认为是必需氨基酸。五种氨基酸（丙氨酸、，天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和丝氨酸）被认为是可有可无的，因为它们很容易合成。谷氨酰胺属于一组氨基酸这是有条件的必要条件，特别是在分解代谢应激条件下例如术后、受伤或败血症，其中谷氨酰胺的消耗肾脏、胃肠道和免疫室急剧上升⁴.肠道细胞粘膜特别依赖谷氨酰胺，并迅速坏死谷氨酰胺耗尽后⁴.这些观察结果反映了生长中的癌细胞对谷氨酰胺的依赖性⁵一些癌细胞死亡谷氨酰胺缺乏时迅速⁶.

循环谷氨酰胺是最丰富的氨基酸（~500μM）⁷，弥补血液中20%的游离氨基酸和肌肉中40%的游离氨基酸⁸.而饮食可以作为谷氨酰胺的来源是通过小肠吸收消化食物中的谷氨酰胺内皮细胞保留高达30%的膳食谷氨酰胺，谷氨酰胺可以被认为是生物体水平上的非必需氨基酸肌肉和其他器官合成谷氨酰胺作为氨的清除剂由其他氨基酸的代谢产生⁹事实上，谷氨酰胺在循环中的恒定水平，可能是由于从头开始骨骼肌、肺和脂肪组织的合成和释放^3,10,11.肾脏释放谷氨酰胺合成氨维持酸碱平衡¹²和肝脏和肾脏消除过剩氮素以尿素的形式从谷氨酰胺通过尿素循环得到，这是另一个过程Krebs首次确认¹³.英寸快速分裂的细胞，如淋巴细胞、小肠的肠细胞，以及尤其是癌细胞，谷氨酰胺被大量消耗并用于这两种能量生物量积累的碳和氮来源¹⁴.

谷氨酰胺代谢

维持血液中高水平的谷氨酰胺为支持生物合成、能量学和细胞的碳和氮来源癌细胞可能利用体内平衡来驱动肿瘤生长。谷氨酰胺是通过多种转运体之一进入细胞¹⁵例如经过大量研究的溶质载体家族1中性氨基酸转运体成员5（SLC1A5；也称为ASCT2；图2)¹⁶，然后可以用于生物合成或输出通过反转运蛋白来交换其他氨基酸，如亮氨酸L型氨基酸转运蛋白1（LAT1，SLC7A5和SLC3A2的异二聚体）反转运蛋白¹⁷.谷氨酰胺衍生谷氨酸也可以通过xCT（SLC7A11和SLC3A2；图3)胱氨酸的反转运蛋白在细胞内迅速还原为半胱氨酸¹⁸.

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图2

谷氨酰胺的主要代谢和生物合成命运

谷氨酰胺通过诸如SLC1A5（也包括称为ASCT2）¹⁵.谷氨酰胺自身可促进核苷酸生物合成和二磷酸尿苷N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）合成用于支持蛋白质折叠和贩卖人口²¹⁰，或是谷氨酰胺酶（GLS或GLS2）转化为谷氨酸²⁸.谷氨酸有助于谷胱甘肽的合成¹¹⁰,在细胞中还有许多其他的代谢命运，这些代谢命运影响着几个先天的代谢错误，最近综述²¹¹.谷氨酸转化为α-酮戊二酸（αKG）通过两组酶之一，谷氨酸脱氢酶（GLUD1或GLUD2，以下统称为GLUD）或转氨酶³⁰.而GLUD的副产品是NH₄⁺，副产品转氨酶反应的反应是其他氨基酸。请注意，转氨酶可能存在于细胞质或线粒体中。α-酮戊二酸进入三羧酸（TCA）循环并能为电池提供能量。退出TCA循环的苹果酸可以产生丙酮酸和NADPH用于减少当量³¹草酰乙酸（OAA）可以转化为天冬氨酸支持核苷酸合成³⁴。这两条路径在中有更详细的说明图4.或者，α-KG可以在TCA循环中向后推进，这一过程称为还原羧基化（RC）生成柠檬酸盐，支持乙酰辅酶A的合成和脂质⁸⁷.

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图3

谷氨酰胺对氨基酸库和活性氧的控制

谷氨酸作为氮供体参与生产“可有可无的氨基酸”丙氨酸、天冬氨酸和丝氨酸通过谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT）、谷氨酸丙酮酸转氨酶（GPT）和磷酸丝氨酸转氨酶1（PSAT1），分别是。谷氨酰胺还可以通过以下途径作为天冬酰胺的氮供体天冬酰胺合成酶（ASNS）。在与转氨作用无关的反应中，脯氨酸可以通过谷氨酸转化为吡咯啉-5-羧酸盐来合成（P5C）通过吡咯烷-5-羧酸合成酶（P5CS；也称为醛脱氢酶18家族成员A1，（ALDH18A1）），然后通过吡咯烷-5-羧酸还原酶1（PYCR1）和PYCR2。谷氨酰胺也有助于三肽谷胱甘肽（由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸），中和ROS H₂O（运行）₂ ¹¹⁰。中的第一步谷胱甘肽的合成是谷氨酸和半胱氨酸通过谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL；图中未显示）。谷氨酰胺输入直接有助于生产半胱氨酸和甘氨酸谷胱甘肽。谷氨酸可以交换为胱氨酸通过xCT反转运蛋白（一种异二聚体SLC7A11和SCL3A2），已证明其在多种癌症，并被视为药物靶点^18,212.接下来通过谷胱甘肽合成酶（GSS；不是如图所示）。此外，谷氨酸可以通过以下途径生成甘氨酸PSAT1转氨成磷酸丝氨酸（pSer）和α-酮戊二酸（αKG）和随后通过丝氨酸转化为甘氨酸羟甲基转移酶（SHMT；图中未显示）作为许多研究表明，单碳代谢途径对癌症代谢至关重要，也在本期焦点文章中由Dr。凯伦·沃斯登^139,140,213GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶；谷氨酸脱氢酶；OAA，草酰乙酸。

除转运外，癌细胞还可以通过断裂获得谷氨酰胺在缺乏营养的条件下向下运动的大分子。大胞饮症，可以在正常生物学中发挥作用，并在大多数非癌细胞中活跃¹⁹，可被致癌物刺激RAS系统²⁰允许癌细胞清除细胞外蛋白，这些蛋白随后被降解为氨基酸，包括谷氨酰胺，为生存提供代谢物^21,22。此过程必须严格控制²³，作为过量的RAS可以过度激活大量胞饮作用，导致细胞死亡以前被误认为是自噬细胞死亡²⁴谷氨酰胺之间的复杂关系代谢和自噬在下文中讨论，但值得注意的是一些RAS转化的癌细胞从细胞内蛋白质的自噬降解^25,26.

谷氨酰胺和ATP：还有什么？

蛋白质合成、贩运和应激途径抑制

谷氨酰胺的几种代谢命运直接支持蛋白质合成和贩运，并抑制两人的压力反应相关通路、综合应激反应（ISR）和内质网织物（ER）应激途径(图4).因此，谷氨酰胺输入支持细胞的全部氨基酸库抑制ISR，否则在氨基酸缺乏的情况下，ISR被激活氨基酸感应激酶GCN2（由EIF2αK4) (图3). GCN2对eIF2α的磷酸化抑制通过ISR合成cap依赖性蛋白，但诱导cap依赖合成激活转录因子4（ATF4），进而诱导增加ER相关伴侣转录的途径cap依赖性翻译，最终导致细胞死亡⁹⁶谷氨酰胺缺乏会直接导致tRNA不带电，或导致下游产品耗竭例如天冬酰胺间接导致不带电的tRNA，所有这些都可以激活GCN2并诱导ATF4翻译。谷氨酰胺抑制ISR输入已被证明对几种癌细胞的存活至关重要肿瘤类型包括神经母细胞瘤和乳腺癌^65,97,98。也观察到GCN2在小鼠中被激活，以应对天冬酰胺酶⁹⁹，其中经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）并可能耗尽血清天冬酰胺和谷氨酰胺^100–102.

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图4

谷氨酰胺对综合应激反应、蛋白质折叠和贩卖人口和ER压力

GCN2，一种丝氨酸-三氢嘌呤激酶，具有结构上的调节域与组氨酸-tRNA合成酶类似，通过不带电的氨基酸缺乏（包括谷氨酰胺缺乏）的tRNA激活综合压力响应（ISR）^96,214,215.谷氨酰胺罐通过对氨基酸库的贡献来抑制GCN2的活化氨基转移酶^65,97–99.控制内质网（ER）体内平衡，谷氨酰胺通过其尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）作为己糖生物合成途径。谷氨酰胺是谷氨酰胺的底物果糖-6-磷酸氨基转移酶（GFAT）是关键的限速因子己糖途径中的酶，下游产物UDP-GlcNAc是通过O-键进行O-键糖基化的底物β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）。因此，谷氨酰胺缺乏可以导致蛋白质折叠和伴侣作用不当以及内质网应激²¹⁰。两个ISR和内质网应激激活转录因子4（ATF4），它是通过真核翻译下游的cap依赖性翻译诱导起始因子2α（eIF2α）通过GCN2或其他途径磷酸化激酶⁹⁶.α-KG，α-酮戊二酸；GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶。

谷氨酰胺也有助于合成二磷酸尿苷N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）是己糖生物合成途径的一部分，糖基化、正确的ER-Golgi贩运所需的，以及抑制内质网应激途径，也是ATF4诱导的上游(图4). 异常表达和活动O-连接的β-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）UDP-GlcNAc与蛋白质结合，对存活和乳腺癌、前列腺癌和慢性淋巴细胞癌的进展白血病^103–105因此，谷氨酰胺输入通过以下途径直接维持翻译、蛋白质贩运和生存抑制ISR和ER应激途径^106,107.

活性氧控制：谷胱甘肽和还原当量

当处于生理状态时，ROS介导的细胞信号可能是致癌的水平¹⁰⁸，但什么时候浓度过高，活性氧会对大分子造成严重破坏¹⁰⁹.ROS生成于包括线粒体电子传递链在内的多种来源将电子泄漏到氧气中生成超氧化物（O）₂⁻). 因此，增加谷氨酰胺氧化可以与ROS生成增加相关¹⁰⁸然而，几个谷氨酰胺代谢途径导致直接控制ROS水平的产品；因此，谷氨酰胺代谢是对细胞ROS稳态至关重要。最著名的途径谷氨酰胺通过谷胱甘肽的合成来控制活性氧。谷胱甘肽是一种三肽（Glu-Cys-Gly），用于中和过氧化物自由基。它长期以来，人们一直认为谷氨酰胺输入是谷胱甘肽合成¹¹⁰,和，如所示图3，谷氨酰胺是直接和间接负责谷胱甘肽。众所周知，谷胱甘肽水平与肿瘤发生和癌症的耐药性¹¹¹，对这一途径的更深入理解可能有助于更好的癌症治疗策略。事实上，一些研究表明癌症患者接受放射治疗或化疗通过增加谷胱甘肽合成减少治疗毒性^112,113.谷氨酰胺也影响ROS体内平衡通过GLUD生产NADPH¹¹⁴，以及至少两个其他相关机制^31,34出口TCA循环衍生的天冬氨酸或苹果酸转移到细胞质，然后转化为丙酮酸盐，通过苹果酸酶，提供谷胱甘肽的还原当量。图5详述了两条谷氨酰胺衍生途径，一条其中由致癌K-RAS介导³⁴.

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图5

谷氨酰胺衍生的TCA循环中间产物可通过两种途径用于产生NADPH并通过苹果酸酶中和ROS

还原型谷胱甘肽（GSH）中和H₂O（运行）₂与谷胱甘肽过氧化物酶和氧化谷胱甘苷（GSSG）被NADPH和谷胱甘肽还原酶再生GSH。在第一条路径中，谷氨酰胺衍生苹果酸从线粒体中运输出来被苹果酸酶1（ME1）转化为丙酮酸，减少一个NADP+到NADPH。在苹果与羽毛球相关的第二条通路中，在突变的KRAS转化细胞中发现，由GOT2产生的天冬氨酸谷氨酰胺衍生草酰乙酸（OAA）的介导转氨作用被转运天冬氨酸在胞浆中被转换回OAA通过GOT1，然后通过苹果酸脱氢酶1（MDH1）转化为苹果酸，MDH1反过来ME1加工成丙酮酸，生成一个NADPH分子³⁴谷氨酰胺衍生物的命运丙酮酸盐与葡萄糖衍生的丙酮酸盐相似，因为它的大部分被排出作为乳酸³¹.α-KG，α-酮戊二酸；TCA，三羧酸；GOT，草酰乙酸谷氨酸酯转氨酶。

mTOR的调节

TOR途径感应氨基酸并广泛促进生物合成蛋白质翻译和脂肪酸合成等途径，同时抑制自噬等降解过程¹¹⁵因此，必须严格控制mTOR活动防止不适当的细胞生长，谷氨酰胺通过以下途径调节这种活性几种机制(图6). 氨基酸有效性刺激mTOR活性，与激活mTOR无关人类癌症中常见的通路突变¹¹⁵，因此必须保持突变状态。谷氨酰胺和其他支持mTOR活性的氨基酸不需要来自氨基酸转运蛋白，因为大胞饮作用衍生的氨基酸酸也可以支持mTOR活化²³相反，mTOR本身可以调节谷氨酰胺通过细胞类型特异性机制进行代谢，或通过抑制线粒体SIRT4，从而减轻GLUD的抑制^69,73,116，或改为抑制GLUD表达同时上调转氨酶表达¹¹⁷，如前所述下面进一步介绍。这些发现的重要含义是mTOR通路本身负调控因子的直接突变，如结节性硬化1蛋白（TSC1；也称为hamartin）和TSC2（也称为如块茎蛋白），增加谷氨酰胺的吸收和代谢癌症也可能强烈刺激mTOR活性。mTOR的调节氨基酸的可用性，包括谷氨酰胺，是一个丰富且不断发展的领域，以及要完全理解这一错综复杂的现象，还需要取得更多进展过程¹¹⁵.

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图6

谷氨酰胺控制mTOR活性

氨基酸刺激mTOR途径，氨基酸库依赖谷氨酰胺得到维护。具体来说，精氨酸和亮氨酸是两种可以通过激活RAS相关的GTPase（RAG）复合体，它反过来将mTORC1招募到溶酶体并刺激其活性^72,133,216.谷氨酰胺有助于通过交换必需氨基酸激活mTORC1，包括亮氨酸，通过大的中性氨基酸转运体1（LAT1；异二聚体SLC7A5和SLC3A2）运输车¹⁷这种依赖RAG的mTOR调节可能依赖于在运输谷氨酰胺的溶酶体氨基酸转运蛋白SLC38A9上，精氨酸和亮氨酸作为底物^129,132,133以及亮氨酸传感器轴2（图中未显示）^217,218.尽管机制尚不清楚，α-酮戊二酸（α-KG）可能调节谷氨酰胺代谢下游的RAGB活性和mTOR活化²¹⁹.几个谷氨酰胺调节mTOR的RAG非依赖性途径已确定。谷氨酰胺促进mTOR定位到溶酶体（因此活性）通过RAS家族成员ADP核糖基化因子1（ARF1）机制以及TTT-RUVBL1/2复合物（未显示在图）^128,130GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2、，肝型谷氨酰胺酶；GLUD，谷氨酸脱氢酶。

α-酮戊二酸的发散途径

癌症中谷氨酰胺代谢的一个可能未被研究的方面是谷氨酸转化为谷氨酸的两条不同途径的后果α-酮戊二酸及其衍生氮的后续命运谷氨酸盐(图7). 不同的途径30多年前首次被确认³⁰，该领域在GLUD与转氨酶的“方式”和“内容”利用率，但在“何时”或““为什么”。具体来说，该字段仍必须处理相对每种途径对癌细胞生理学的贡献，以及这两种途径的不同之处途径的利用取决于组织的起源、增殖状态、细胞健康或压力、肿瘤演化阶段和肿瘤基因型。

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图7

α-酮戊二酸的两条道路

谷氨酸可以通过两种不同途径之一转化为α-酮戊二酸（α-KG），以及哪种途径是受癌基因输入、细胞增殖和代谢状态的影响。GLS，肾脏型谷氨酰胺酶；GLS2，肝型谷氨酰胺酶；GLUD、谷氨酸脱氢酶；ISR，综合压力反应；活性氧物种。

通过GLUD或转氨酶的反应导致产生α-酮戊二酸，但有不同的副产物。除了α-酮戊二酸和铵，GLUD可以产生NADH和NADPH不同动力学¹¹⁴，其中支持TCA循环、生物能量学、ROS水平控制和脂质合成。在相反，转氨酶的副产物是α-酮戊二酸以及其他氨基酸，如丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺天冬氨酸，有助于多种细胞功能，如核苷酸ISR的生物合成、氧化还原控制和抑制^{65,84,85,97,98,139–141}.丝氨酸基因组扩增的乳腺癌生物合成基因磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH公司)，PSAT1为谷氨酰胺依赖性α-酮戊二酸的主要来源，通过转氨作用和乳腺癌细胞PHGDH公司成长之后表现不佳PHGDH公司与正常水平相比的消耗¹⁴²，强调这些反应在某些肿瘤类型中的重要性。丙氨酸是某些肿瘤类型高度分泌的转氨酶^30,141，这可能可以安全地处理不含氨的氮气生产。虽然一些肿瘤对转氨酶抑制剂敏感氨基氧乙酸（AOA）^65,143，这是一个广谱抑制剂，因此对个别转氨酶的特异性抑制需要评估它们在癌症中的具体作用。

潜在的癌基因型对这两种途径有不同的影响可能与癌基因对细胞的代谢需求有关。MYC公司上调GLUD和转氨酶¹⁴⁴，似乎需要两种途径，具体取决于上下文^67,145相反，致癌突变体KRAS活性增加转氨酶并降低GLUD mRNA表达³⁴.mTOR在谷氨酰胺中的作用代谢在小鼠胚胎成纤维细胞中具有高度的环境和细胞类型特异性（MEFs）和结肠癌和前列腺癌细胞，mTOR支持GLUD活性的增加通过抑制SIRT4^69,73,116而在小鼠乳腺3D培养模型和人类中乳腺癌，mTOR反而抑制GLUD的表达，同时促进表达转氨酶，尤其是PSAT1型 ¹¹⁷值得注意的是，mTOR需要恒定的氨基酸输入¹⁴⁶而KRAS导致大胞饮症²²因此，谷氨酰胺的途径选择这两种途径的分解代谢可能反映出不同的代谢需求我们还没有完全理解。尽管如此，这些研究确实表明具有强烈PI3K-AKT-mTOR、KRAS或MYC途径激活的转化细胞增加谷氨酸到α-酮戊二酸的流量，以进行代谢和生物合成。

从谷氨酸到α-酮戊二酸可能值得进一步研究。最引人注目的是，除了GLS释放氨，GLUD释放额外的铵离子和转氨作用没有。虽然氨通常被认为是一种有毒的副产品，但癌症可以利用氨诱导自噬并中和细胞内pH值^137,138,147，GLUD可以也产生NADPH¹¹⁴减少谷胱甘肽和导致活性氧水平降低¹¹⁴这些途径结合在一起可以减少细胞应激和提高某些癌症患者的生存率¹⁴⁸GLUD催化可逆反应；然而高K_米氨限制了谷氨酸脱氨基反应除肝脏外的大多数组织^66,149相反，转氨酶是自由可逆的，因此可以提供更多的代谢对依赖它们的某些癌细胞的可塑性。此外，GLUD导致氨中氮原子的处理，而转氨酶支持更多可以更好地支持快速生长的癌细胞的生物合成表型。在事实上，最近的一项研究表明，快速分化的乳腺上皮细胞培养以及高度增殖的人类乳腺癌上调转氨酶与下调GLUD公司表达¹¹⁷。作者表明细胞将谷氨酰胺中的氮合成非必需氨基酸细胞生长，而该氮则会通过GLUD活性进行处理¹¹⁷.这进一步表明谷氨酸到α-酮戊二酸的利用途径是高度依赖于单元格。

癌基因与谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺代谢被许多致癌损伤和突变上调(表1). 本节重点介绍和对其中一些进行了扩展。这个MYC公司致癌基因可能是与谷氨酰胺代谢上调有关。MYC公司是第三个人类癌症中最常见的扩增基因¹⁵⁰以及发现MYC转化细胞对外源性谷氨酰胺的依赖促使人们对谷氨酰胺代谢^6,31.MYC被发现上调谷氨酰胺转运体和诱导GLS在mRNA和蛋白水平的表达^48,145，并驱动以谷氨酰胺为燃料的TCA循环低氧时谷胱甘肽的产生¹⁵¹.MYC驱动细胞中的谷氨酰胺可用于判定元件新生代脯氨酸合成⁸²或产生肿瘤代谢物2-羟基戊二酸乳腺癌¹⁵²，尽管后一项发现尚未得到独立证实。腺病毒感染或卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）均增加MYC表达和谷氨酰胺代谢^153,154在KSHV的情况下可能是早期肿瘤发生的一部分，最终导致卡波西氏病肉瘤。MYC还可以介导谷氨酰胺代谢下游的重编程激活其他致癌途径，包括mTOR¹⁵⁵和与HER2（也称为ERBB2）和雌激素受体（ER）在乳腺癌中的作用¹⁵⁶所有这些发现都支持以下观点：在大多数情况下，谷氨酰胺分解是MYC驱动肿瘤发生的主要组成部分。

癌基因KRAS驱动的转化诱导对谷氨酰胺的依赖新陈代谢^108,119,157然而，不同的KRAS突变会产生不同的影响；例如，携带KRAS-G12V突变的肺癌细胞要少得多与G12C或G12D突变的患者相比，谷氨酰胺依赖性更强因为这个还不清楚¹⁵⁸.英寸除诱导依赖谷氨酰胺驱动的核苷酸代谢外¹¹⁹，突变型KRAS可增加通过下调GLUD对转氨酶的依赖，驱动力增加产生NADPH以再生还原型谷胱甘肽并控制ROS水平³⁴(图5).

血管化不良和缺氧诱导HIF1α稳定或HIF2α¹⁵⁹，其中将谷氨酰胺导向不需要氧气的生物合成命运。HIFα的稳定调节基因表达程序，促进葡萄糖转化为乳酸，使其脱离TCA循环^159,160。进入TCA循环的葡萄糖减少可能是以谷氨酰胺为燃料生产TCA循环中间产物进行补偿α-酮戊二酸¹⁵¹.然而，这种α-酮戊二酸主要通过还原在某些细胞类型中进行羧基化以产生柠檬酸盐、乙酰辅酶A和脂质^89–91相反，谷氨酰胺在人B细胞淋巴瘤模型细胞在低氧条件下通过正向TCA培养循环，只有少量进行还原羧基化¹⁵¹HIFα稳定罐肿瘤中由于与缺氧相关的因子突变而独立发生HIFα亚单位的降解（如von Hippel-Lindau肿瘤抑制剂（VHL））¹⁵⁹或通过增加通过mTOR翻译¹⁶¹，以及谷氨酰胺本身也可以增加HIFα的稳定性^162–164我们怀疑，随着更多基因和组织的研究，谷氨酰胺代谢将被发现通过调节上述路径(表1)和通过新的直接机制。

临床中的谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺的使用：整形与患者

而谷氨酰胺代谢在癌细胞中的关键作用在里面体外已经确定，但谷氨酰胺在其中的作用尚不清楚肿瘤体内，可能面临营养和氧气短缺⁷毫不奇怪，肿瘤除了葡萄糖和谷氨酰胺，包括脂类和醋酸盐^187–189，以及也可以利用大胞饮作用来支持氨基酸库²²然而，在何种情况下大量胞饮作用占主导地位体内有待确定。作为肿瘤代谢复杂性的一个例证，肺癌细胞品系通常依赖谷氨酰胺在体外，但最近的一项研究K-RAS驱动的小鼠肺肿瘤表明，葡萄糖而非谷氨酰胺优先用于向TCA循环提供碳，通过丙酮酸羧化酶¹⁹⁰.此外，最近的两项初级人类代谢组学和代谢流量研究肺癌在谷氨酰胺进入TCA循环方面几乎没有变化，相反提示人类肺癌可以从TCA循环合成谷氨酰胺^120,191人和小鼠胶质瘤的发病率很高葡萄糖分解代谢，积累但不大量代谢谷氨酰胺¹⁶⁸，并且不依赖于循环谷氨酰胺维持癌症生长，但利用葡萄糖谷氨酰胺合成酶合成谷氨酰胺支持核苷酸生物合成^169–171因此，还需要做更多的工作定义营养素的使用体内，指导选择临床代谢疗法。

然而，谷氨酰胺代谢被证明对特异性肿瘤发生与肿瘤生存体内模型^{151,173,192,193}，各有不同代谢谱取决于肿瘤基因型。复杂性在里面活泼地通过一项利用小鼠模型比较代谢驱动因素和来源组织对肿瘤代谢的影响¹⁷⁷(图8). MET驱动的肝肿瘤表达谷氨酰胺合成酶等大概是从葡萄糖通量中产生自己的谷氨酰胺，因此不需要服用从环境中提取谷氨酰胺。同样，MYC驱动的肺肿瘤上调了两者GLS和谷氨酰胺合成酶，与最近的研究表明MYC一致间接诱导谷氨酰胺合成酶^177,178相反，MYC驱动的肝肿瘤上调GLS和SLC1A5，并大量消耗和分解代谢谷氨酰胺^173,177(图8). 事实上，在同样的MYC驱动肝癌模型中一份GLS公司减缓肿瘤生长和药理GLS抑制延长生存期¹⁷³表明谷氨酰胺的重要性某些癌症环境下的代谢。谷氨酰胺代谢的异质性由MYC和MET驱动的肝脏显示的同一组织类型的肿瘤模型，反映在人类乳腺癌研究中，表明急诊室⁺乳腺癌细胞系对谷氨酰胺的依赖性较低比三重阴性乳腺癌细胞系^18,54,176。这一发现得到了初级急诊研究⁻显示高肿瘤中谷氨酰胺与谷氨酸的比值，表明谷氨酰胺增加分解代谢¹⁹⁴.

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图8

癌基因和组织对谷氨酰胺的不同需求原产地

癌蛋白MET和MYC导致对谷氨酰胺的不同依赖性不同的癌症类型，部分受差异表达的影响谷氨酰胺合成酶（GLUL）或谷氨酰胺酶（GLS）。α-KG，α-酮戊二酸；草酰乙酸；插图取自主视图数据最初以尤涅瓦表示等。¹⁷⁷.

谷氨酰胺代谢改变可与肿瘤微环境相互作用令人惊讶的方式。乳酸增加，可能存在于微环境中癌细胞糖酵解增加的后果⁷，已证明促进了谷氨酰胺代谢通过HIF2和MYC依赖机制¹⁹⁵，可能为将肿瘤自身“重新编程”以增加谷氨酰胺水解。同样，如上所述，谷氨酸分解增加会导致暴露细胞分泌氨和自噬增加^137,138事实上，一项与乳腺癌细胞共同培养的研究成纤维细胞显示，乳腺癌细胞释放的氨刺激成纤维细胞自噬释放额外的谷氨酰胺，然后服用癌细胞向上代谢¹⁹⁶然而，氨对周围细胞有毒，并且由于参与谷氨酰胺分解的肿瘤可能会分泌大量氨尚不清楚周围的非转化细胞如何对这种氨解毒。最后，一些肿瘤，尤其是脑和肺的肿瘤^{120,169–171,191}，可以合成和排泄谷氨酰胺，目前尚不清楚这是如何增加谷氨酰胺在微环境可能影响邻近细胞的生理。了解肿瘤微环境、起源组织和致癌驱动因素之间的相互作用可能是解开谷氨酰胺在不同肿瘤中潜在作用的关键类型。

结束语

90年前，沃伯格发现了许多动物和人类肿瘤表现出对葡萄糖的高亲和力，葡萄糖通过有氧糖酵解。Warburg还认为癌症是由基因改变引起的代谢和线粒体功能丧失。这些教条主义观点随着致癌物的出现，在过去几十年中被取代和改进代谢的改变，线粒体氧化重要性的认识在癌症生理学中，谷氨酰胺在肿瘤细胞中作用的重新发现生长除了葡萄糖的关键作用外。在这里，我们提供了一个更新的谷氨酰胺在癌症中的代谢综述及代谢复杂性的探讨再布线与肿瘤基因型和微环境的关系这增加了发现的异质性体内.在某些类型的癌症，如MYC引起的癌症，肿瘤细胞似乎依赖谷氨酰胺，以及因此，以谷氨酰胺代谢为药物靶点可能被证明是有益的。相反，不同的致癌因素可能导致肿瘤细胞绕过谷氨酰胺的需要。然而，对一些致癌因素的靶向抑制据报道，使细胞重新对谷氨酰胺产生依赖性，因此具有靶向性抑制剂可以通过抑制谷氨酰胺代谢而达到综合致死作用。总的来说，癌症代谢领域在了解癌症的替代燃料来源，包括谷氨酰胺可以利用特定情况进行治疗。

致谢

词汇表

传记

脚注

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