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精神分裂症研究。作者手稿；PMC 2016年1月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
《精神分裂症研究》，2015年1月；161(1): 113–118.
2014年8月10日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.schres.2014.07.031
预防性维修识别码：项目经理4277709
NIHMSID公司：NIHMS620701
PMID：25126717

慢性精神分裂症神经炎症和白质恶化的MRI弥散标志物程度

Ofer Pasternak公司,a、，b条 卡尔·弗雷德里克·威斯汀,b条 布莱恩·达尔本,一 Sylvain Bouix公司,一和马雷克·库比奇a、，b条
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

在之前的一项研究中，我们使用一种称为自由水成像的新型扩散MRI分析证明，精神分裂症的早期更可能与神经炎症反应相关，而与白质恶化或脱髓鞘过程相关的可能性较小。目前尚不清楚神经炎症和白质恶化是如何随着疾病的进展而变化的。在这项研究中，我们对29名慢性精神分裂症受试者进行了自由饮水测量，并与25名匹配的对照组进行了比较。我们的目的是比较慢性受试者的自由水成像异常程度与之前在第一次精神病发作时获得的受试者自由水成像的异常程度。我们发现，慢性受试者的细胞外间隙体积表现出有限程度的异常增加，这表明相对于精神分裂症患者而言，神经炎症反应范围较小。同时，与之前的研究相比，慢性精神分裂症受试者的分数各向异性降低的程度更大，这表明白质随着疾病的进展而恶化。我们的发现证实了神经炎症在疾病早期的作用，以及神经变性在慢性期恶化的影响。

关键词：精神分裂症、神经炎症、游离水、变性、白质

1.简介

扩散MRI的发展及其最常用的分析方法扩散张量成像（DTI）(Basser等人，1994年)，使得研究精神分裂症白质病变的影像学相关性成为可能。许多DTI研究发现分数各向异性（FA）降低，一些研究发现不同人群的精神分裂症受试者的平均扩散率（MD）增加（参见Fitzsimmons等人（2013）以获取最新评论。）尽管FA和MD测量不具有特异性，但DTI结果通常被认为是白质病理的证据，可能与脱髓鞘有关(Kubicki等人，2007年). 组织病理学研究也推断出髓磷脂相关缺陷(Uranova等人，2011年)和遗传学研究(Davis等人，2003年). DTI结果的另一种解释是，这些异常与神经炎症反应有关，细胞因子水平增加、PET测定的小胶质细胞活化、遗传关联和炎症通路上调进一步支持了这一解释（见Najjar和Pearlman（印刷），精神分裂症神经炎症相关发现的最新综述。）

神经炎症和变性之间存在相互的因果关系，长期的炎症反应可能导致恶化，另一方面，炎症可能由细胞退化触发(斯特雷特，2006年). 因此，区分神经炎症和恶化对理解精神分裂症的病因和更好地针对潜在治疗很重要。最近，自由水成像(Pasternak等人，2009年)被提出作为扩散MRI的一种分析方法，该方法可以区分在细胞外空间中自由扩散的水分子的贡献和在组织膜附近扩散的水分子的贡献。因此，游离水成像有助于区分预计会影响细胞外空间含水量的神经炎症和预计会影响组织本身的白质恶化。

在我们之前的自由水成像研究中，诊断为精神分裂症的患者在第一次精神病发作（FE）后进行扫描(Pasternak等人，2012年). 研究发现，定期DTI分析将FE组与匹配的对照组进行比较，结果显示FA普遍减少，MD重叠增加。然而，应用自由水成像分析表明，这些组之间的大多数差异可以解释为细胞外空间增加，组织的各向异性差异仅限于额叶的病灶区域。对两组之间差异来源的歧义消除后得出的结论是，精神分裂症早期更可能与神经炎症反应相关，而与白质恶化或脱髓鞘过程相关的可能性较小。

目前尚不清楚神经炎症和白质恶化是如何随着疾病的进展而变化的。如果精神分裂症有神经退行性成分，随着疾病的进展，预计恶化程度会增加。此外，目前尚不清楚神经炎症是否在精神分裂症的慢性阶段也起作用。为了解决这些问题，在本研究中，我们将自由水成像方法应用于一组慢性精神分裂症（CHR）患者，并将恶化和神经炎症的程度与之前获得的FE患者的情况进行比较。

2.方法

2.1受试者

受试者为29名CHR患者，25名对照组，年龄、性别、惯用手、PSES和病前智商匹配。CHR患者从住院、日间治疗、门诊和寄养计划中招募。DSM-IV诊断基于SCID-P访谈和患者病历信息。如果CHR受试者在诊断后至少1年即被纳入，但该队列的平均病程为15年（参见表1). 采用阳性症状评定量表（SAPS）和阴性症状评定量图（SANS）评价精神分裂症患者的阳性和阴性症状(安德烈森，1983年,1984). 使用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估临床症状的严重程度(Kay等人，1987年). 在我们的队列中，SANS平均得分为10.8分，SAPS平均得分为10.2分，PANSS阳性平均得分为22.9分，PANSS阴性平均得分为21.7分，一般PANSS平均得分为42.4分。通过当地报纸上的广告招募对比受试者（年龄、性别、惯用手（爱丁堡惯用手量表）和父母社会经济状况（PSES）与患者进行分组匹配），并通过SCID-NP访谈进行测试。如果所有受试者符合以下标准，则将其纳入研究：年龄在18岁至55岁之间，无神经疾病史，过去5年内无酒精或药物依赖，过去一年内无滥用，右手习惯，以及配合手术的能力和意愿。对正常对照受试者进行筛查，以排除患有I轴障碍的一级亲属。有关患者和对照组的人口统计信息，请参见表1。该研究得到了当地IRB委员会的批准。所有受试者在参与研究前签署知情同意书。

表1

临床和实验参数

控制精神分裂症
n个2529
女性的54
男性的2025
CPZ（mg/天）451 ± 273
病程（月）15 ± 10.5
智商98.92 10.12101.1 14.7p=0.64
PSES公司2.79 1.382.81 0.94p=0.96
年龄（年）43.68±7.6246.59 ± 9.504p=0.30
教育程度（年）14.35 ± 1.84313.75 ± 2.51p=0.16
运动（mm）0.777 ± 0.130.786 ± 0.184p=0.84

CPZ=氯丙嗪当量日剂量；PSES=父母的社会经济地位

2.2 MRI采集

所有受试者均在单个3特斯拉通用电气Signa系统（GE Medical Systems）上进行扫描。使用与我们之前扫描FE患者相同的扫描仪和方案对该队列进行扫描(Pasternak等人，2012年). 然而，当前队列的扫描是在软件升级后获得的，这可能略微改变了测量结果。因此，在本文中，我们避免对FE受试者之前获得的结果与CHR受试者在此报告的结果进行定量比较，而是比较研究结果的空间范围。完整的MRI采集在之前的出版物中有报道(Pasternak等人，2012年). 简而言之，此次收购包括高分辨率1.7x1.7x1.7毫米三扩散MRI序列，51个梯度方向，b=900 s/mm2，以及八个额外的b=0图像，以及其他几个解剖采集。

2.3自由水成像

分析管道复制了中报告的分析(Pasternak等人，2012年)，包括运动和涡流伪影校正以及扩散MRI的掩蔽。通过将对齐的扩散MRI数据与自由水模型拟合，获得自由水成像图(Pasternak等人，2009年). 该模型包括两个隔间，一个自由水隔间和一个组织隔间。自由水隔室解释了自由扩散的水分子（仅可能在细胞外空间中发现），并由单个参数描述，即自由水的分数体积（FW）。第二个隔室负责接近组织膜的水分子，这也是自由扩散水分子消除后留下的信号。组织室使用扩散张量建模，张量通过计算其特征值分解转换为标量度量。自由水模型可以通过传统的扩散MRI采集进行估计，在这种情况下，对连续性实施额外的数学限制，以允许对两个隔间进行估计。该模型以及连续性约束形成了一个成本函数，拟合是使用一个迭代过程完成的，该迭代过程同时最小化了所有自由参数的该函数，即FW参数和代表组织室的扩散张量。因此，针对自由水（FA）校正了FA的体素贴图T型)除了体素FW贴图外，还获得了。本FAT型参数相当于常规的FA参数，但由于来自细胞外空间的信号被衰减，FAT型对组织中发生的几何变化更加敏感和特异(Metzler-Baddeley等人，2012年)。

2.4统计分析

为了进行组间比较，我们首先应用了基于轨迹的空间统计（TBSS）方法(Smith等人，2006年)它使用来自所有受试者的FA图像共同注册到公共空间（MNI），并生成公共白质骨架。不同的标量测量（FW和FAT型)然后投射到骨架上。使用基于排列的测试（随机，FSL）进行组间比较，无阈值聚类增强，充分考虑了家族错误(Smith和Nichols，2009年). 排列测试包括年龄、性别和运动作为协变量。使用二维FSL软件包（TBSS-fill和FSLview）可视化得到的体素意义图。

在白质骨架上定义的选定感兴趣区域（ROI）中进行进一步分析。对ROI中所有体素的扩散率值进行平均。此外，使用Pearson相关性计算平均值与SANS或SAPS总分的相关系数。在二次分析中，我们分别观察了每个SANS或SAPS组，并使用t检验比较了有症状（得分>0）和无症状（得分=0）患者的平均扩散率值。

3.结果

比较精神分裂症患者和对照组的FW测量结果显示FW局部增加(图1). 左半球2.7%的白质骨架（绿色）上发现FW显著增加的体素（蓝色p<0.05），而右侧没有发现。与FE患者左半球41%和右半球38%的广泛FW增加相比，这一程度要小得多(Pasternak等人，2012年). 根据图谱，CHR患者表现出FW显著增加的脑区位于左侧额叶、顶叶和颞叶白质(Mori等人，2005年荷兰（2005）），作为前、上、后放射冠，以及胼胝体膝和脾的部分（小镊子和大镊子）。对照组显著体素中的平均FW为0.18，CHR组为0.22。CHR组的这些平均值与任何总结的临床测量值均无关。二次分析显示，具有以下阳性症状的受试者的FW显著高于无症状受试者：嗅觉幻觉、环境、言语压力、叮当声和不当情绪。

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FW中的组差异。与对照组相比，慢性精神分裂症患者的FW增加具有统计学意义（p<0.05），在白质骨架上以蓝色显示（绿色）。左半球骨骼的FW增加了2.7%。所示为MNI模板上z=58mm至z=-37mm等距的轴向切片。

比较FAT型各组之间的测量结果显示FA降低T型(图2; 患者组右半球白质骨骼的2.1%和左半球骨骼的4.3%。与FA降低的1.65%和1.25%体素相比，这是范围的增加T型FE报告的左右半球骨骼上(Pasternak等人，2012年). FA下降的区域T型CHR患者的左半球FW增加的区域与CHR患者大体重叠，但右半球放射冠也有FW增加。此外，还存在FA降低的区域T型在双侧丘脑放射和SLF的部分区域，左侧外囊和左侧小脑中脚。

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FA中的组差异T型.FA下降，具有统计学意义（p<0.05）T型（红色）与健康对照组相比，慢性精神分裂症患者的右半球骨骼占2.1%，左半球骨骼占4.3%。

图3比较FA降低的程度T型对于FA降低程度的CHR受试者（桃子）T型之前报道的FE患者（青色）和大脑中两个报告重叠的区域（红色）。两个结果之间有5.3%的小重叠（右侧7.5%，左侧2.3%），即只有5.3%的体素显著降低了FAT型FE患者的FA也显著降低T型对于CHR患者。为了进一步比较两份报告的结果，我们定义了两个感兴趣的区域：ROI-CHR由显示FA降低的所有体素组成T型CHR患者中（红色和桃色图3); ROI-FE由显示FA降低的所有体素组成T型在之前的第一次发作患者报告中（红色和青色图3)。

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减少的FA的比较T型FA降低的慢性精神分裂症患者T型首发精神分裂症患者。之前报道的体素具有较低的FAT型在第一集中以青色显示，而此处报告的体素FA较低T型慢性精神分裂症患者的数值以桃子表示。重叠（即FA所在的区域T型在两个种群中均显著减少）。

平均FAT型对照组ROI-CHR为0.578，CHR患者为0.534。绘制每个受试者的年龄值(图4)显示组间差异是由年龄较大的受试者引起的。此外，在ROI-CHR中，FA与T型CHR受试者的年龄（R=−0.38；p=0.0409），而对照组的年龄（R=−0.06；p=0.7580）。平均FAT型ROI-CHR与SANS测定的阴性症状呈负相关（R=-0.47；p=0.014）(图5)与一般精神病理学PANS量表呈趋势水平负相关（R=-0.34；p=0.086）。二次分析未显示有症状和无症状受试者在SANS或SAPS评分方面存在任何显著的群体差异。

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ROI-CHR与年龄的相关性。平均FA时T型总体减少FAT型体素（中的红色和桃色图3)慢性精神分裂症（CHR）患者与年龄呈负相关，而对照组与年龄无负相关。年龄较大的受试者群体差异最大。

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与阴性症状相关。平均FAT型总体减少FAT型对于慢性精神分裂症（CHR）患者，体素与SANS呈负相关。

图6介绍FAT型ROI-FE中测量的值(Pasternak等人，2012年). 在这里，对于CHR受试者，在这个ROI中，FA的减少T型与对照组相比不再显著（p=0.102；t（49）=-1.66）。平均FAT型对照组为0.3931人，CHR患者为0.3835人。在ROI-FE中，CHR患者与FA呈负相关T型和年龄（R=-0.42；p=0.022）。对照组与该ROI内年龄的相关系数在统计学上不显著（R=-0.28；p=0.18）。

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ROI-FE与年龄的相关性。平均FAT型之前显示FA降低的体素T型首次发作患者（青色和桃色图3)慢性精神分裂症患者和健康对照组均与年龄呈负相关。

4.讨论

我们的结果表明，自由水成像可以识别精神分裂症慢性期的异常。大脑中自由水含量增加的区域有限，而FA含量降低的区域较大T型综合以往对精神分裂症早期受试者的研究结果，我们的研究结果表明，在精神分裂症慢性期，白质恶化可能比神经炎症发挥更大的作用。

对于典型的DTI设置，例如这里使用的设置，自由扩散的水分子需要大于几十微米的空间，这不太可能在脑细胞内发现，因为脑细胞通常尺寸较小(Kandel等人，2013年). 因此，FW对比度提供了细胞外部分体积的体素测量，预计由于调节血脑屏障通透性，细胞外部分容积在神经炎症中会增加(Whitney等人，2009年). 我们在这里报告，与我们之前的报告中的FE患者相比，CHR患者FW异常增加的程度要低得多(Pasternak等人，2012年)这表明神经炎症在精神分裂症慢性期的程度有所减轻。这与其他研究的结果一致，在这些研究中，神经炎症主要发生在疾病发作的附近（纳贾尔和皮尔曼，印刷品）或精神病发作期间(Steiner等人，2008年). 然而，在对慢性病患者的尸检研究中也发现了神经炎症的迹象(Fillman等人，2013年). 有趣的是，精神分裂症早期也发现了外周炎症，这可能表明慢性炎症疾病不仅影响大脑(Dickerson等人，2012年). 在我们的结果中，我们没有发现FW与阳性和阴性症状总分之间的相关性，但我们确实发现具有特定阳性症状的患者FW增加。

神经炎症是一个可逆的过程；神经炎症是由先天免疫系统触发的一种反应，是大脑防御机制以及损伤或侮辱愈合过程中的重要组成部分，通常是自主解决的(斯特雷特，2006年). 在精神分裂症中，最近的一个假设假设神经炎症是被触发的，但不是终止的，就像自身免疫性疾病中的免疫反应一样(Najjar等人，2013年;斯特雷特，2006年). 因此，神经炎症过程中释放的毒素会对周围组织造成间接损伤(Whitney等人，2009年)可能导致细胞退化。另一方面，也发现许多精神病药物具有很强的抗炎特性(Sommer等人，2012年)这可以减轻对药物反应良好的受试者的神经炎症。在我们的队列中，所有CHR受试者都接受了药物治疗，目前没有精神病发作。因此，药物治疗可能是FW从第一次发作期到慢性期增加程度降低的一种可能解释。

FA下降的程度更大T型与之前报道的FE患者的范围相比，本文报道了CHR患者(Pasternak等人，2012年). 此外，异常FA的位置T型在CHR受试者中，已从最初仅在FE的额叶扩散到双侧的额叶、颞叶和枕叶。这些发现与预期的神经退化模式相符，随着疾病的进展，更多的脑区受到影响(Keshavan，1999年;利伯曼，1999年). 有更多的足总T型大脑左侧和额叶区域的发现以及FW发现。由于FE结果更加对称，我们可以假设在精神分裂症的后期，左半球出现更多恶化。这与许多其他研究的结果一致，显示CHR患者有更多左额异常的倾向(Ellison-Wright和Bullmore，2009年;Fitzsimmons等人，2013年). 进一步支持神经退行性模式的是FA减少T型与年龄和阴性症状相关，与FA的程度相关T型随着病程及其严重程度的增加而减少(Voineskos等人，2013年). 传真T型然而，对于任何特定的阴性症状，没有显示出组间差异。

只有5.3%的体素降低了FAT型FE患者（ROI-FE）的FA也降低T型CHR患者（ROI-CHR）。重叠区域包括额叶中显示类似FA的相对较小区域T型FE和CHR群体的差异。英国足总T型CHR人群ROI-FE中观察到的值似乎随着年龄的增长而逐渐减少，并且低于FE人群中报告的值。这些FAT型值也低于FAT型相同CHR人群的ROI-CHR值。综上所述，这表明ROI-FE可能指向精神分裂症早期退化过程开始的区域。另一方面，ROICHR区域包括更大的脑区，可能与疾病的后期阶段有关。然而，由于精神分裂症患者的临床症状和白质差异在个体之间存在差异，因此也可能是由于人群的不同而存在位置差异(Melonakos等人，2011年). 此外，由于CHR受试者的年龄、病程和用药时间高度相关，因此不可能明确说明FA降低的原因T型以及神经炎症与白质恶化的关系。因此，重要的是要在纵向设计中复制我们的发现，即在疾病的不同阶段对相同人群进行比较，而不是像这里使用的横断面设计。

我们注意到，在之前的研究中，灰质中也发现FW增加(Pasternak等人，2012年). 体积灰质变化(Honea等人，2005年)以及功能性MRI异常(Gur和Gur，2010年)通常在CHR受试者中报告。然而，使用自由水成像研究CHR人群的灰质更具挑战性，因为灰质中FW增加（数据未显示）受到灰质萎缩的严重影响。未来的工作将从FW测量中分离出萎缩的影响，这可能对慢性精神分裂症的灰质研究有用。此外，还需要更直接地验证自由水测量与神经炎症的相关性。我们的发现也促进了在精神分裂症前驱期寻找自由水成像异常的必要性，以便更好地了解神经炎症和白质恶化在精神分裂病病因中的作用。

致谢

这项工作的部分资金来自NIH的拨款（编号：R01MH102377-01、R01MH074794、R01NH082918、P41RR013218和P41EB015902）。OP的部分资助来自脑与行为研究基金会的NARSAD（全国精神分裂症和抑郁症研究联盟）青年研究员拨款。

资金来源的作用

确定的资金来源在研究设计中没有作用；数据的收集、分析和解释；在撰写报告时；并决定将论文提交出版。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

贡献者

Ofer Pasternak和Marek Kubicki设计了这项研究。Sylvain Bouix和Marek Kubicki收集了数据。Ofer Pasternak和Carl-Fredrik Westin使用算法工具分析数据。帕斯捷尔纳克、布莱恩·达尔本和西尔万·布伊克斯处理了这些数据。Ofer Pasternak和Brian Dahlben进行了统计分析。Ofer Pasternak写了手稿的初稿。所有作者都参与并批准了最终手稿。

利益冲突

所有作者都声明，不存在竞争、财务或潜在的利益冲突。

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