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神经科学杂志。2012年11月28日；32(48): 17365–17372.
数字对象标识：10.1523/JNEUROSCI.2904-12.2012
PMCID公司：项目经理3549332
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院424809
PMID：23197727

细胞外容量过大揭示精神分裂症发病时的神经退化模式

Ofer Pasternak公司,通讯作者1 卡尔·弗雷德里克·威斯汀,2 Sylvain Bouix公司,1 拉里·塞德曼,4,6 吉尔·M·戈尔茨坦,1,三，4 Tsung-Ung W.Woo（宗吴）,5 特蕾西·彼得里森,6,7,8 Raquelle I.Mesholam-Glety公司,4 罗伯特·麦卡利,4,9 罗恩·基基尼斯,2 玛莎·E·申顿,1,9和马雷克·库比奇1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

磁共振弥散成像已成功识别精神分裂症患者白质异常的存在体内然而，这些异常在精神分裂症病因中的作用尚不清楚。影像学、组织学、遗传学和免疫化学研究积累的证据支持轴突变性和神经炎症的参与，这是神经退行性疾病的普遍组成部分，是这些异常的潜在病理学。然而，目前的影像学方法无法区分神经炎症和轴突变性，因此在病理生理学进展以及是否与神经变性过程相关方面提供很少的特异性。自由水成像是一种对细胞外空间中扩散的水分子敏感的新方法。细胞外体积过大是神经炎症的替代生物标志物，可以将其分离出来，以揭示影响组织扩散特征的异常，如轴突变性。我们对首次精神病发作的精神分裂症诊断人类受试者的扩散MRI数据进行了自由水成像。我们发现白质和灰质的细胞外体积显著增加。相反，轴突变性的显著征象仅限于额叶白质的局部区域。我们的研究结果表明，在精神分裂症早期，神经炎症比轴突变性更为突出，这揭示了许多神经变性疾病的共同模式，即长期炎症导致轴突变性。这些发现促进了早期诊断精神分裂症患者的抗炎治疗。

介绍

扩散张量成像（DTI）的扩散MRI方法及其检测微观结构变化的独特能力体内(Basser和Pierpaoli，1996年)为精神分裂症患者的白质异常提供了大量证据(Kubicki等人，2007年). 然而，推断白质异常的潜在病理生理学，或其与精神分裂症病因的关系，是具有挑战性的，因为DTI指数对大量可能的病理学敏感(阿萨夫和帕斯捷尔纳克，2008年). 在组织学、遗传学、免疫化学和其他影像学发现的背景下，当考虑DTI导致精神分裂症时，出现了两种可能的病理：（1）髓鞘改变形式的轴突变性(Davis等人，2003年；Kubicki等人，2005年；Uranova等人，2007年)（2）神经炎症(Muller和Schwarz，2006年；Potvin等人，2008年；van Berckel等人，2008年；Doorduin等人，2009年；Laan等人，2009年). 这两种病理学是神经退化过程的标志(Weiner和Selkoe，2002年)然而，为了开发靶向药物并了解精神分裂症的病因和进展，需要区分两者。

髓鞘改变影响轴突附近水分子的扩散各向异性(Song等人，2003年). 相反，神经炎症预计会影响间质神经元外间隙，在这里小胶质细胞和其他免疫反应细胞介导神经炎症(Schwartz等人，2006年)，从而增加各向同性扩散的细胞外含水量(Sykova和Nicholson，2008年). 然而，尽管存在这些微观结构差异，但主要DTI指数，如分数各向异性（FA）和平均扩散率（MD），对FA减少和MD增加的两种病理反应相似(Alexander等人，2007年)这是许多精神分裂症患者DTI研究中的常见报告(Kubicki等人，2007年).

为了区分精神分裂症患者的轴突变性和神经炎症，我们应用了之前介绍的自由水成像(Pasternak等人，2009年). 该方法明确估计了自由扩散水分子的贡献(Pierpaoli和Jones，2004年；Pasternak等人，2009年)预计随着神经炎症的加重(Wang等人，2011年). 自由水的贡献可以被消除，剩下的信号提供了组织内扩散分数各向异性（FAT型) (Pasternak等人，2009年)与FA相比，FA对组织改变更具特异性(Metzler-Baddeley等人，2011年,2012). 我们将第一次精神病发作的患者样本与匹配的健康对照组进行比较，以确定精神分裂症的早期病理学。

在首次发作患者的DTI研究中，许多报告显示广泛的白质异常(Kyriakopoulos和Frangou，2009年；Peters等人，2010年)，与其他DTI研究中通常更集中的发现形成对比(Kubicki等人，2007年)重要的是，在组织学研究中(Uranova等人，2007年)慢性病患者。如果精神分裂症是一种神经退行性疾病，那么这种退行性病变预计将呈现渐进和恶化的模式(利伯曼，1999年；安德烈森，2010年)与当前DTI调查结果形成对比。使用游离水成像，我们测试了区分神经炎症和轴突变性的影响是否可以解释精神分裂症患者发病时的发现程度。

材料和方法

学科。

受试者为首次精神病发作的18名患者和20名匹配的健康对照。第一次发作的患者在第一次住院期间或出院后立即接受精神病评估。包括有持续精神病症状或抗精神病药物治疗不超过1年的患者精神疾病诊断和统计手册第四版（DSM-IV），精神分裂症、分裂情感障碍或精神分裂样障碍的诊断，基于DSM-IV文本修订的结构临床访谈（DSM-IV-TR）。这些患者要么没有服用药物（三名患者），要么服用典型/非典型抗精神病药物(表1). 其中13名患者还服用了一种或多种非抗精神病药物的精神病药物，包括抗胆碱能药物（4名患者）、情绪稳定剂（3名患者），抗抑郁药（6名患者）和抗焦虑药物（3名病人），以及β受体阻滞剂（1名患者）。健康对照组来自与第一次发作组相同的地理基础，年龄、性别、教育程度、种族和民族具有可比性(表1). 没有对照组符合当前任何主要DSM-IV-TR轴I障碍或任何精神病史、严重抑郁症（复发）、双相情感障碍、强迫症、创伤后应激障碍或发育障碍的标准。对照组也被排除在任何精神病住院史、前驱症状、精神分裂型或其他A类人格障碍、患有精神病的一级亲属或任何当前或过去使用抗精神病药物的情况之外。所有受试者都符合附加的排除标准，该标准旨在排除神经系统并发症和药物滥用。所有受试者都是作为波士顿干预发展和应用研究中心项目的一部分招募的。当地机构审查委员会批准了所有方案，所有受试者在参与之前都给出了知情的书面同意。

表1。

临床和实验参数

控制第一集t吨测试
受试者人数2018
女性54
男性1514
年龄（岁）24.05 ± 3.9921.61 ± 4.34t吨(36)= −1.88;第页= 0.07
教育程度（年）13.78 ± 2.5114.17 ± 1.65t吨(36)= 0.55;第页= 0.59
运动（mm）0.70 ± 0.260.68 ± 0.26t吨(36)= −0.22;第页= 0.83
TE（毫秒）85.84 ± 1.3685.73 ± 1.28t吨(36)= −0.26;第页= 0.80
信噪比（原始）12.06 ± 1.4712.12 ± 1.58t吨(36)= 0.12;第页=0.91
SNR滤波13.05 ± 1.1413.22 ± 1.18t吨(36)= 0.46;第页= 0.65
头孢菌素（mg/d）472.24 ± 651.33
病程（月）6.19 ± 4.27
用药时间（月）4.04 ± 3.58
抗精神病药物（典型/非典型/两者/无）1/12/2/3

这个t吨测试柱保持t吨统计（带自由度）和显著性值，第页，对于未配对的两个样本t吨测试。

成像参数。

在波士顿的Brigham and Women's Hospital使用3特斯拉通用电气信号系统（GE Medical Systems）进行MRI扫描。MR序列具有较高的空间分辨率，包括3D T1加权[反转恢复破坏梯度回忆（SPGR）]、3D T2加权（CUBE）和扩散采集。IR-SPGR序列的重复时间（TR）为7.8 ms，回波时间（TE）为3 ms，反转时间为600 ms，翻转角度为10°，视野（FOV）为256×256 mm，矩阵大小为256 x 256，176个切片，切片厚度为1 mm。3D T2加权序列的TR为3 s，TE为90 ms，翻转角度为90°，视野为256×256 mm，矩阵大小为256 x 256，176个切片，切片厚度为1 mm。高分辨率扩散采集进行了两次重新聚焦，TR为17s，翻转角度为90°，FOV为240×240 mm，矩阵尺寸为144×144，85个切片，1.7 mm切片厚度，51个梯度方向，b值为900 s/mm2和八个额外的非扩散加权(b条0)图像。我们使用了适当的GE DTI序列，在3特斯拉GE扫描仪上，每个受试者的TE最小。两组的平均TE值均为86 ms(表1). 然而，由于TE直接影响图像质量，我们将其作为协变量纳入统计分析。

绘制DTI和自由水域地图。

通过仿射配准参考体积[FLIRT；英国牛津FMRIB软件库（FSL）]和Rician去噪，对扩散数据进行运动和伪影校正(Aja-Fernandez等人，2008年). 对扩散梯度进行旋转补偿。从变换矩阵估计相对运动参数(Ling等人，2012年). 通过手动注释标签图，屏蔽图像以排除非大脑区域，标签图是使用软件3DSlicer中实现的Otsu方法初始化的(网址：www.slicer.org). 需要额外的手动步骤，以确保高质量的跨学科注册不受掩蔽错误的影响。为了考虑可能的采集或滤波偏差，计算了原始信号和滤波信号的信噪比（SNR）值b条0使用公式SNR=μ/σ的图像，其中μ是平均值，σ是重复b条0图像。使用t吨测试，没有发现显著差异(表1).

使用3DSlicer计算每个体素的FA和MD贴图。自由水和FAT型通过在每个体素中拟合以下模型来计算贴图(Pasternak等人，2009年):A类问(D类,（f）) =（f）经验（−bq公司T型Dq（数字）) + (1 −（f）)经验（−bd公司水)，其中A类问是建模的衰减信号（通过b条0)对于应用的扩散梯度问、和b条是b值。第一个术语反映组织隔间，其中D类是这个隔间的扩散张量（f）是隔间的分数体积。第二项反映了各向同性自由水隔室，分数体积为1−（f）、和d日水是扩散系数，设置为水在体温下的扩散率（3×10−3毫米2/s） ●●●●。值得注意的是，在典型的扩散MRI采集中，自由水扩散率决定了几十微米范围内的平均分子位移，即信号来自足够大的水袋，而大脑中的水袋只能出现在细胞外空间。因此，自由水分数体积与细胞外体积成正比(Wang等人，2011年). 另一方面，组织室的信号来自所有其他水分子。这些分子受到细胞结构（例如膜和髓鞘）的阻碍或限制，其中包括所有细胞内分子和一些接近细胞限制的细胞外分子。因此，将张量拟合到组织室可以更好地估计组织中发生的过程(Metzler-Baddeley等人，2011年)从而减少细胞外隔间的部分体积效应(Metzler-Baddeley等人，2012年).

该模型使用类似于以下算法的正则化最小化过程进行拟合Pasternak等人（2009年）并更新为对张量距离使用欧几里德度量(Pasternak等人，2010年,2012). 正则化包含一个基于张量的算子(Gur等人，2009年)这适用于各向同性张量和各向异性张量，适用于灰质和白质。正则化对于稳定模型拟合是至关重要的，在使用传统的单壳临床DTI数据采集（如此处使用的数据采集）时，模型拟合是不适定的。这种正则化方法可以产生与更先进的多壳捕获协议类似的结果，其中正则化可以放松(Pasternak等人，2012年).

自由水分数体积和组织室扩散张量的估计，与DTI张量的估算很相似，可能会受到各种变量的影响，例如图像分辨率、扩散协议参数、采集噪声和潜在的T1或T2松弛(Pasternak等人，2009年). 交叉光纤也可能影响参数的估计。然而，初步结果表明，当考虑交叉纤维时生成的自由水映射与使用此处描述的方法生成的映射类似(Baumgartner等人，2012年). 因此，在比较各组之间自由水衍生参数时，最佳实践是验证潜在偏差参数在各组之间没有差异，或将这些参数作为控制变量纳入统计分析。在估算模型后，通过绘制体素线值1−，生成自由水域地图（f）; FA公司T型通过计算拟合张量的FA生成地图，D类，在每个体素中。这些体素覆盖了整个被遮蔽的大脑，包括白质、灰质和脑脊液。

白质骨架分析。

使用基于区域的空间统计（TBSS）软件，将所有受试者的FA图合并以构建白质骨架(Smith等人，2006年). 单个FA、MD、自由水和FAT型地图被投影到骨架上。基于非参数置换的检验(尼科尔斯和霍姆斯，2002年)根据预测数据（随机，FSL）在第一次发作组和对照组之间进行。无阈值簇增强（TFCE）(Smith和Nichols，2009年)用于避免定义任意的聚类阈值和平滑级别。这些数据是根据每种对比度的5000个排列生成的经验零分布进行测试的，因此提供了针对空间多次比较的完全修正的统计图。修正值为第页<0.05被认为是显著的。该测试对运动、年龄和TE进行了线性调整，并将其作为协变量。众所周知，这三个协变量会影响扩散测量，并被纳入其中，以防止对其中一组的系统性偏见，尽管各组之间的平均年龄、运动和TE没有显著差异(表1). 绘制修正后的统计图第页使用二维FSL可视化数值（TBSS-fill和FSLview）。使用3DSlicer进行体绘制。根据年龄、运动和TE进行基于Voxelwise置换的偏相关测试（Randomize，FSL）调整，以建立自由水或FA之间的相关性T型值，另一方面，氯丙嗪（CPZ）等效日剂量值、用药持续时间、简明精神病评定量表（BPRS；疾病严重程度的测量）评定(文丘拉等人，2000年)或病程。多重比较的相关性显著性阈值设置为0.05。

大脑分割分析。

每个解剖T1图像都是通过手动注释由大脑提取工具（FSL）创建的标签图来屏蔽的，以包括大脑并排除颅骨。然后使用FreeSurfer将蒙面图像自动分割为白色和灰色部分(surfer.nmr.mgh.哈佛edu). 我们比较了所有受试者一致识别出的70个灰质部分（每个半球35个）和68个白质部分（每半球34个）。通过将遮罩的T1图像与遮罩的T2图像（刚性配准、FLIRT、FSL）配准，然后将T2图像与蒙罩的b条0图像（非线性配准、FNIRT、FSL）。平均MD、FAT型，并在每个截面内计算自由水值。通过t吨分别对每个部分进行测试（Matlab），同时调整年龄、运动和TE协变量。错误发现率（FDR）校正用于解释不同ROI之间的多次比较。符合FDR标准的测试结果被视为重要。不符合FDR标准但具有显著性水平的结果第页<0.05被认为是趋势水平的发现。与应用于白质骨架的基于TFCE的统计方法相比，FDR标准应用了更严格的多重比较校正。因此，与TBSS分析相比，FreeSurfer ROI分析可能具有更多的II类错误（假阴性），即使ROI分析的比较次数更低。然而，FreeSurfer分析允许对灰质进行调查，而TBSS分析中不包括灰质。此外，它避免了受试者之间的配准问题，这些问题在皮层区域极不准确，因此提供了一种比基于体素的ROI分析更稳健的方法来比较受试者组。

FreeSurfer部分进一步合并为四个全球感兴趣区域（ROI）：右半球和左半球白质，右半球和左半球灰质。每个ROI的平均自由水值计算为各部分体积加权的平均值（通过体素数估计）。使用t吨测试（Matlab），同时调整年龄、运动和TE协变量。将描绘心室的所有FreeSurfer ROI聚集在一起，形成了额外的ROI。计算每个受试者心室ROI的平均MD值，并通过t吨测试。

结果

白质骨架扩散张量成像指数异常

使用传统DTI模型分析扩散数据，得出每个受试者FA和MD的体线图。首次发作组与对照组的比较仅限于将地图投影到白质骨架上，以减少因心室大小等总体积变化引起的登记错误(Douaud等人，2007年). 第一次发作组的FA值普遍显著低于对照组。FA异常在全球范围内分布，遍及大脑的大部分部位(图1)占左半球白质的30.85%，右半球白质占30.98%。此外，第一次发作组在空间重叠和延伸超过FA值变化的区域显示出明显较高的MD值(图1)右半球占53.61%，左半球占48.78%。

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首发患者DTI值异常。轴向切片（底部）和3D渲染（顶部）显示了整个白质骨架（绿色）中FA值显著降低（红色到黄色）和MD值显著增加（蓝色到深蓝色）的全局模式。FA图绘制在MD图的顶部和骨架的顶部。

白质骨骼游离水成像指标异常

使用自由水方法分析扩散数据得出FAT型map测量组织中水的分数各向异性，以及自由水map测量细胞外水的分数体积，即不受细胞膜或其他细胞微观结构限制的分子。英国足总T型和自由水地图被投影到用于DTI分析的相同白质骨架上。

第一次发作组FA显著降低T型与对照组相比，在有限的脑区，覆盖1.25%的左半球白质和1.65%的右半球白质(图2). 受累区域包括仅位于额叶的神经元连接，位于双侧上纵束的部分区域；右额下枕束；以及胼胝体纤维与右上放射冠的交叉处。平均FAT型显示显著组间差异的区域内的值，并绘制该平均值与年龄的关系图(图3)研究表明，在这些大脑区域中，每个第一次发作的受试者都有较低的FAT型值大于相同年龄段的对照个体，这为两组之间提供了明确的区分。

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首发患者自由水值异常。轴向切片（底部）和3D渲染（顶部）显示了重要FA的局部模式T型穿过额叶的纤维的数值减少（红色到黄色）。在整个白质骨架（绿色）中发现了自由水值显著增加的全局模式（蓝色到深蓝色）。英国足总T型地图绘制在自由水域地图的顶部和骨架的顶部。

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FA中的个体差异T型每个第一次发作患者的FA较低T型与年龄匹配的对照组相比，在FA中显示出显著体线性组差异的区域内取平均值T型两组之间的明显分离表明FAT型在此区域测量（标记为红色至黄色图2)是精神分裂症的强大生物标志物。

第一次发作组的自由水值显著增加，显示出与MD和FA值变化在空间上重叠的全球模式（相比之下图1,​,2),2)占左半球白质的41.14%，右半球白质占38.08%。自由水成像测量（自由水和FA）之间没有显著相关的体素T型图）和以下变量：BPRS总评分、病程、CPZ等效每日剂量值和用药持续时间。

全脑分析

作为骨架分析的替代方法，为了将自由水指数的比较扩展到灰质区域，我们比较了平均自由水值和平均FAT型在四个全球ROI（右半球和左半球白质，右半球和左半球灰质）中，这些ROI来自于FreeSurfer部分。在所有这些ROI中，第一次发作组的平均自由水值显著高于对照组的平均游离水值(图4). 在这些ROI中，平均值的绝对差异是一致的(表2)，细胞外部分体积的增加差异在1.1%至1.6%之间。在对照组和第一次发作组中，比较四个ROI中的任何一个的左半球和右半球时，自由水值没有显著差异。

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自由水的全球差异。患者的自由水数值在全球范围内显著高于对照组的自由水值。在两个半球，白质和灰质的全球增长模式都很明显。黑线表示平均值和95%置信区间。

表2。

全球灰白质ROI

平均自由水
差异t吨（df）；第页
第一集控制
左侧灰质0.19910.18260.0165t吨(33)= 2.48;第页= 0.0184
右侧灰质0.20210.18850.0136t吨(33)= 2.23;第页= 0.0331
左侧白质0.11450.10310.0115t吨(33)= 2.54;第页= 0.0161
右白质0.11540.10420.0112t吨(33)= 2.55;第页= 0.0155

t吨（df）是t吨统计和自由度；第页是显著值。

我们进一步比较了第一次发作组和对照组的ROI体积（体素数），以揭示与萎缩相关的组间差异。左侧灰质的体积没有显著差异(t吨(33)= −0.71;第页=0.48），右侧灰质(t吨(33)=−0.62；第页=0.54），左侧白质(t吨(33)= −0.02;第页=0.99），或右白质(t吨(33)= −0.09;第页=0.93）投资回报率。

最后，我们比较了FreeSurfer ROI定义的心室平均MD值，以确定潜在的偏差，例如体温差异，这些偏差可能会影响扩散率的估计。然而，没有显著差异(t吨(33)= −0.99;第页=0.33）。

灰质中自由水成像指数的异常

我们观察了每一个灰质部分，看看是否在灰质中也发现了白质中的全局变化。与对照组相比，首发患者绝大多数灰质（70个灰质切片中的64个）的自由水值增加。在70个节段中，有6个节段显著增加（最小t吨(33)= 3.16;第页=0.0034），70个区段中有26个区段存在趋势水平组差异（最小t吨(33)= 2.07;第页= 0.046). 与白质分析类似，自由水的增加与更广泛的MD变化重叠，70个切片中有43个切片的MD显著增加（最小t吨(33)= 2.30;第页=0.028）和趋势水平增加的70个路段中的9个路段（最小t吨(33)= 2.03;第页= 0.05). 灰质切片中没有体积缩小的萎缩迹象，只有一个切片显示体积缩小，具有趋势性意义（左侧心包皮质；t吨(33)= −2.5951;第页= 0.014).

与自由水体积分数和MD变化相反，FA的全球变化T型在灰质中不明显。在70个第一集受试者中的39个灰质切片中，FAT型与对照组相比，数值下降，其中只有一个断面具有趋势水平的显著性水平（左吻侧前扣带回；t吨(33)= −2.54;第页= 0.016). 在70个灰质切片中剩下的31个中，FAT型值增加了，但只有在一个节段中，这种增加才具有趋势水平的显著性水平（右中颞皮质；t吨(33)= 2.63;第页= 0.013). 平均FAT型对照组左半球灰质的值为0.204，首发患者为0.200(t吨(33)=−0.52；第页=0.65），在右半球，对照组为0.206，首次发作患者为0.207(t吨(33)= 0.21;第页= 0.83). 这些值是各向同性的，但由于提取了纯各向同性的自由水分量，因此比FA值稍高。

讨论

与之前的报告一致，我们发现首发患者普遍存在白质异常。通过自由水成像，我们首次证明这些异常可以由两个微观结构上分离的成分来解释：细胞外体积和组织中水的扩散各向异性，FAT型这里的关键发现是，精神分裂症早期的大多数异常是由细胞外容量增加，而FA减少所解释的T型局限于额叶的病灶区域(图2). 假设神经炎症和轴突变性是精神分裂症中两种可能的白质病理，我们的研究结果表明，反映神经炎症而非变性的细胞外体积过大是发病时的主要病理。

神经炎症是鞘内免疫系统对有害刺激的动态反应(斯特雷特，2006年). 这种反应是由小胶质细胞和星形胶质细胞的活化引起的，它们会释放出化学物质，诱导血液中的水过度渗透到细胞外空间(Schwartz等人，2006年). 这种机制是细胞外空间相对体积增加的原因(Sykova和Nicholson，2008年)，反映为自由水值的增加，而组织本身，因此FAT型值保持不变。在慢性神经炎症中，细胞损伤的次要影响会影响周围组织(斯特雷特，2006年). 这被认为在神经退行性疾病的病因学中起着关键作用，例如多发性硬化，最初的损伤会导致炎症，最终会损伤少突胶质细胞、髓鞘，以及最终损伤轴突和神经元(Weiner和Selkoe，2002年). 这种白质损伤可以通过FA反映出来T型变化，这比传统的FA测量更具体地针对组织变化(Pasternak等人，2009年；Metzler-Baddeley等人，2012年).

我们在首发患者中发现的细胞外体积过大的程度表明，精神分裂症的病理生理学可能表现出类似的神经退行性模式，慢性神经炎症最终导致轴突退行性变和相关的认知能力下降。这种解释可以在纵向研究中得到证实，它不同于当前精神分裂症病因学的主流理论，其中神经炎症不被视为关键因素。如果确实，在疾病进展中，神经炎症先于退行性变，那么我们的研究结果表明，前额连接，即FA的减少T型值被发现，是第一个显示退化的纤维。这可能与这些纤维在青春期晚期和成年早期仍有髓鞘的事实有关(Tamnes等人，2010年)因此更容易受到损坏。

FA的减少T型额叶白质区的数值与文献发现相符，其中额叶病变被认为是精神分裂症的标志之一(Cerqueira等人，2005年). 事实上，在尸检研究中发现精神分裂症患者的髓磷脂相关异常大多位于额叶(Uranova等人，2007年). 此外，一项先前对精神分裂症患者DTI研究的荟萃分析报告称，左额叶和左颞叶区域的FA值持续下降，结论是有证据表明精神分裂症存在局部髓鞘缺乏(Ellison-Wright和Bullmore，2009年). 英国足总T型我们在这里报告的价值变化进一步支持了这一结论，因为两组之间的显著差异也是局部的。此外，绘制FA时T型随年龄变化的价值观(图3)组之间出现了显著的分离，这表明FAT型是精神分裂症的强大生物标志物。然而，我们在这里报告的自由水值差异为局部理论提供了一个重要补充，声称存在一个同时发生的全局细胞外过程（白质和灰质），并且可能先于局部轴突改变。

在最近对首发患者进行的许多DTI研究中，注意到了白质异常的全球模式(Kyriakopoulos和Frangou，2009年；Peters等人，2010年)也可能是由于成像和分析工具的不断改进(Kubicki和Shenton，2009年). 然而，先前的理论认为，这种模式反映了控制髓鞘形成的蛋白质途径中的遗传异常，导致广泛的髓鞘改变(Konrad和Winterer，2008年)，并没有解决慢性期的发现，而慢性期通常会显示局灶性变性模式(Ellison-Wright和Bullmore，2009年). 由于在这里我们能够区分轴突改变和细胞外改变的贡献，我们可以断言，在首次发作的患者中表现出的整体成分是细胞外来源，这与神经炎症的预期影响非常吻合，但与髓鞘改变的预期影响不符。

神经炎症的组织学证据的发现非常复杂，因为这一过程是动态的，可能在慢性病例中并不普遍(Connor等人，2011年). 然而，在精神病事件中自杀的受试者中有神经炎症痕迹的报道(Steiner等人，2008年). 先前的影像学研究表明，精神分裂症中神经炎症的参与与[11【抄送】(R（右）)-PK11195型(van Berckel等人，2008年)表明激活小胶质细胞的比率高于对照组。这需要PET扫描，与扩散MRI相比，PET扫描价格昂贵，具有侵入性，并且空间分辨率较差。重要的是，扩散MRI的优势使纵向研究成为可能。影像学测量间接提示神经炎症，如T2松弛增加(Pfefferbaum等人，1999年)，磁化传递比(Peters等人，2010年)和MD的变化(DeLisi等人，2006年；Garver等人，2008年). DTI测量对神经炎症的敏感性已在其他神经退行性疾病中得到证实，炎症通常是病因学的关键组成部分(Weiner和Selkoe，2002年；Cloak等人，2004年；Acosta-Cabroneo等人，2010年). 根据这些发现，我们报告了自由水值和MD值异常之间的重叠。然而，我们也表明MD和非校正FA值在空间上高度相关，因此不允许将自由水和FA区分为神经炎症和变性T型值提供。

以前在精神分裂症患者中也检测到了其他可以解释细胞外体积增加的病理学，但从未出现过全球模式。这些包括细胞膜破裂、异常低的细胞密度、低树突数量和体积(Selemon等人，2002年,2003；Segal等人，2009年). 会阴细胞外基质可能整体减少；然而，到目前为止，这只在内侧颞结构中有报道(Pantazopoulos等人，2010年). 可能会有膨胀的Virchow–Robin间隙，这可能会在心室周围空间积聚水袋(Wuerfel等人，2008年)然而，目前还没有关于精神分裂症的此类发现的明确报告。精神分裂症影像学研究中也经常报告萎缩；然而，这在我们的数据中并不明显。这可以用萎缩的进行性来解释（例如。，Whitford等人，2006年)这可能还没有在我们的第一次发作队列中表现出来。

年龄、性别和运动差异是其他可能的混淆因素，理论上可以解释精神分裂症患者扩散率的系统性增加。在我们的数据中，两组之间的年龄和性别分布没有显著差异，SNR或运动也没有显著差异(表1). 此外，在统计分析中添加了年龄和运动参数作为控制变量。T2弛豫增加也可能导致估计偏差；然而，高估自由水体积可能是由于细胞外相对体积增加，或由于细胞外池T2松弛增加。这两种选择都意味着细胞外空间的变化可能与炎症有关。因此，根据现有证据，神经炎症似乎是细胞外容量过大的最可能解释。

精神分裂症和许多其他神经退行性疾病的神经炎症来源仍在争论中。神经炎症可能是感染性疾病或自身免疫反应的结果(Streit等人，2004年). 它也可能是免疫系统对慢性精神压力状态的反应(Muller和Schwarz，2006年)或对药物的反应，尽管在这里我们没有发现自由水值的增加与抗精神病药物的剂量或持续时间之间的相关性。非精神病药物或非处方药物的作用仍然是一个可能的混淆。然而，许多精神病药物具有抗炎作用(Sommer等人，2012年)这可能解释了为什么炎症在慢性病例中不那么普遍。

因此，早期检测精神分裂症的炎症是揭示病因的一项重要任务，特别是因为神经炎症可以通过干预措施逆转，例如免疫抑制剂，这些药物在疾病早期可能更有效。我们的研究结果表明，游离水造影剂有望成为早期神经炎症生物标志物，这可能为抗炎治疗提供一个时间窗口，以最大限度地减少可能的神经退行性过程级联，从而可能最大限度地减少相关症状。该分析为进一步研究神经炎症和退行性变之间的关系提供了基础，如自由水和FA的进展所示T型参数。这种纵向分析对于进一步了解精神分裂症以及其他神经退行性疾病的病因非常重要。

脚注

这项工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health Grants）P50-MH080272、R01-MH074794、R01-MHz 050740、R01-M H082918、P41-RR013218和M01-RR01032的支持；退伍军人事务（VA）功绩奖、VA中心拨款和国家精神分裂症和抑郁症研究联盟（NARSAD）杰出研究员拨款（M.E.S）。O.P.部分得到了Fulbright奖学金（FulbrightCommission for Israel，the United States-Israel Educational Foundation）和脑与行为研究基金会NARSAD Young Investigator Grant的支持。

作者声明没有竞争性的经济利益。

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文章来自神经科学杂志由以下人员提供神经科学学会