精神分裂症治疗。2011; 2011: 325789.
精神分裂症患者前额皮质髓鞘纤维和少突胶质细胞超微结构的改变：一项死后形态计量学研究
,
* ,
,
和
娜塔莉亚·乌拉诺娃
俄罗斯莫斯科Zagordnoe shosse 2精神健康研究中心临床神经病理学实验室，邮编：117152
奥尔加·V·维克里瓦
俄罗斯莫斯科Zagordnoe shosse 2精神健康研究中心临床神经病理学实验室，邮编：117152
瓦伦蒂娜·拉赫曼诺娃
俄罗斯莫斯科Zagordnoe shosse 2精神健康研究中心临床神经病理学实验室，邮编：117152
戴安娜·奥洛夫斯卡娅
俄罗斯莫斯科Zagordnoe shosse 2精神健康研究中心临床神经病理学实验室，邮编：117152
俄罗斯莫斯科Zagordnoe shosse 2精神健康研究中心临床神经病理学实验室，邮编：117152
学术编辑：徐海云
接收日期：2011年1月15日；修订日期：2011年4月7日；2011年4月24日接受。
版权©2011 Natalya A.Uranova等人。 这是一篇根据知识共享署名许可证发布的开放存取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制原始作品，前提是正确引用了原始作品。
摘要
精神分裂症被认为是由神经元连接改变和髓鞘损伤引起的。然而，很少有直接证据表明精神分裂症患者的髓磷脂异常。我们对精神分裂症患者和正常对照组进行了有髓纤维和少突胶质细胞的电镜研究，以及灰质和白质前额叶皮质有髓纤维的形态计量学研究。精神分裂症患者发现六种类型的少突胶质细胞异常纤维和超微结构改变。在有髓纤维的面积密度方面未发现组间差异。年轻和老年精神分裂症患者以及以阳性症状为主的患者的灰质中病理纤维的频率显著增加。相反，在白质中，老年患者、以阴性症状为主的患者的白质纤维改变频率显著增加，并且与病程相关。精神分裂症患者白质中有髓纤维的进行性改变可能伴随着灰质中有髓鞘纤维的改变。
1.简介
来自神经影像学和尸检研究的越来越多的证据支持精神分裂症神经元连接改变与不同纤维束髓鞘形成障碍有关的观点[1–9]. 精神分裂症患者灰白质中少突胶质细胞的异常是最一致的发现。在神经影像学、神经细胞化学、微阵列和形态计量学研究中，精神分裂症患者出现了髓鞘和少突胶质细胞异常[1].
体内神经影像学研究显示前额叶皮层白质体积减少[10]. Buchsbaum等人[11]在PET研究中，发现精神分裂症患者白质的相对代谢率增加。据报道，精神分裂症患者的额叶-纹状体-丘脑白质束代谢异常[12]. 磁共振扩散张量成像（DTI）可以测量和可视化白质纤维束的组织体内精神分裂症患者白质的DTI研究表明，额叶分数各向异性（FA）显著降低，白质异常与精神分裂症症状之间的关系[13–16]. 目前尚不清楚观察到的异常是否反映了轴突数量减少、轴突直径减小、髓鞘变薄或纤维粘连性减弱。
形态计量学研究显示，包括精神分裂症患者前额叶皮层灰质和白质在内的不同脑区少突胶质细胞明显缺失[17–22]. 第一项体视学研究估计了精神分裂症患者整个大脑以及前额叶皮层中有髓神经纤维的长度，没有发现明显的组间差异[23]. 尸检电镜显示精神分裂症患者前额叶皮层第VI层有髓神经纤维的超微结构改变、少突胶质细胞的损伤和变性[24]. 这些细胞的功能障碍和增殖减少被认为是这些发现的原因。与正常对照组相比，少突胶质细胞被发现是精神分裂症和双相情感障碍中受影响最严重的细胞类型[24]前额叶BA10的第V层和第VI层以及下面的白质中发现少突胶质细胞缺失[21,22]. 然而，尚不清楚白质中有髓纤维的改变是否与灰质中的有髓纤维不同，髓鞘异常是否与衰老、精神分裂症和药物作用有关。
此前，我们报告了精神分裂症患者前额叶皮层V层有髓纤维的改变，使用的样本量较小[25]. 在这里，我们展示了（1）与正常对照组相比，使用相当大的样本量对精神分裂症患者前额叶皮层V层和邻近白质中有髓纤维的定性和形态计量学研究结果，以及（2）与正常对照组相比，精神分裂症患者灰质和白质中少突胶质细胞的定性研究结果。由于前额叶BA10灰质和以阴性症状为主的精神分裂症患者亚组的白质中均发现少突胶质细胞缺陷[21,22]我们预计，与以阳性症状为主的亚组相比，该亚组有髓纤维的改变更为严重。
本研究的目的是检测精神分裂症患者前额皮质灰质（第V层，BA10）和下伏白质中有髓纤维和少突胶质细胞的超微结构异常。我们的研究解决了以下问题：（1）有髓纤维和少突胶质细胞的超微结构异常与对照组有什么不同，特别是精神分裂症患者是否发生轴突变性和髓鞘丢失？（2） 灰质中有髓纤维的超微结构改变与白质中的不同吗？（3） 有髓鞘纤维的变化是否与年龄、性别、发病年龄和疾病持续时间有关？（4） 有髓鞘纤维异常与精神分裂症症状和抗精神病药物接触之间有联系吗？
2.材料和方法
2.1. 材料
这项研究是使用心理健康研究中心（MHRC）的大脑采集进行的。对40例精神分裂症患者和40例正常对照组进行了前额叶皮层（BA10，第五层）的研究。对12例精神分裂症患者和12例正常对照者的前额BA10下白质进行了研究。获得临床记录。ICD-10和DSM-IV-R诊断由MHRC的精神科医生作出。精神科医生使用阴性症状评定量表（SANS）和阳性症状评定量图（SAPS）对精神分裂症受试者最后一次住院期间的阴性和阳性症状进行评分。根据总分中阴性和阳性得分的百分比确定阴性和阳性症状的总分。基本人口统计和临床数据见病例编码用于形态计量学盲法研究。
表1
| 学科 | 每组人数 | 性别 | 年龄（岁） | PMI（小时） | 病程（年） | 发病年龄（年） |
|---|
| 灰质 |
|
| 控制 |
N个= 40 | 29 M，11 F | 55,5 ± 14,2 | 5,9 ± 1,2 | | |
| 精神分裂症 |
N个= 40 | 15米，25华氏度 | 58,7 ± 15,6 | 6,3 ± 1,8 | 25,1 ± 12,8 | 33,1 ± 14,8 |
| SPNS（SPNS） |
N个= 20 | 6米，14华氏度 | 59,7 ± 16,5 | 5,7 ± 1,4 | 27,4 ± 12,5 | 32,2 ± 14,8 |
| SPPS公司 |
N个= 18 | 8米，10华氏度 | 56,6 ± 15,2 | 6,7 ± 2,1 | 21.9±14.5 | 34.7±15.4 |
|
| 白色物质 |
|
| 控制 |
N个= 12 | 8米，4英尺 | 51,1 ± 14,0 | 6,5 ± 1,2 | | |
| 精神分裂症 |
N个= 12 | 7米，5华氏度 | 51,1 ± 19,0 | 6,5 ± 1,2 | 27,0 ± 12,8 | 24,1 ± 12,6 |
| SPNS（SPNS） |
N个= 6 | 4米，2英尺 | 55,5 ± 21,0 | 6,1 ± 1,0 | 30,0 ± 14,0 | 25,5 ± 13,5 |
| SPPS公司 |
N个= 6 | 3米，3英尺 | 46,7 ± 17,6 | 7,0 ± 1,3 | 24,0 ± 12,0 | 22,7 ± 12,7 |
2.2. 方法
2.2.1. 电子显微镜
在电子显微镜下，从BA10（左半球）灰质和下伏白质中垂直于皮质表面获得小组织块。用2,5%戊二醛和4%多聚甲醛的混合物浸泡在0,1中固定组织块 M磷酸盐缓冲液1周，然后在1%四氧化锇中固定1小时，用乙酸铀酰染色1小时，在乙醇系列中脱水，并嵌入Araldit环氧树脂中。切片用Reichert超薄切片机切割，半薄切片1 μ甲苯胺蓝染色的m切片用于皮层定位。在V层（大锥体细胞层）和相邻白质上修剪小锥体。切割超薄切片，放置在模板涂层的槽型网格上，用柠檬酸铅复染，并用电子显微镜Philips EM 420观察。
2.2.2. 光学显微镜
此外，所有病例均采用组织学标准方法：尼塞尔染色、血-伊红染色、范吉森染色、贝尔肖斯基染色和刚果红染色。未发现神经变性、炎症和缺血性疾病的组织学证据。
2.2.3. 形态测量学
进行形态计量学研究，以评估对照组和精神分裂症组每单位组织面积有髓纤维的数量以及正常有髓和病理有髓纤维频率。每例患者随机选择3个V层组织块和3个白质组织块。采用系统随机抽样来估计有髓轴突的数量。制作照片的起点被确定为该部分的向左顶部点。在40微米的距离处拍摄一系列照片，直到到达截面的右侧边缘。然后将相机向下移动40微米，并以相同的方式拍摄有髓鞘纤维的照片，直到到达切片的左侧边缘。重复此过程，直到对每名受试者的第五层中的45个采样场和白质中的48个采样场进行系统采样并在4000倍放大率下拍照。每个病例的平均样本面积为14850 μ米2灰质和15800 μ米2在白质中。对照组每例灰质中有髓纤维平均数为1495，精神分裂症组为1438；白质方面，对照组为4560，精神分裂症组为4056。将有髓纤维的EM图像叠加在放大机“美能达”上，得到最终放大倍数26000x。
为了量化有髓纤维，对横切的神经纤维进行了检查。评估有髓纤维的面积密度以及正常和病理有髓纤维出现的频率。有髓纤维的面积密度计算为每单位组织面积（1000 μ米2). 正常和病理有髓纤维的出现频率是指单位组织面积内正常或病理纤维的数量与单位组织面积中有髓纤维总数的百分比。
2.2.4. 统计分析
使用适用于Windows的STATISTICA 6软件包进行统计分析（StatSoft Inc，Tulsa，OK，USA）。分析有髓纤维的面积密度、正常和所有病理有髓纤维频率以及不同类型病理纤维的频率。
对对照组和精神分裂症组进行相关分析，以检查死亡延迟、年龄、病程、药物（根据Davis表示为氯丙嗪当量）的影响[26])以及测量参数之间的相关性。由于通过Kolmogorov-Smirnov检验获得了数据的正态分布，因此使用了皮尔逊相关系数。采用单因素方差分析（ANOVA）比较年轻（≤45岁）和老年（>45岁）对照组和接受Bonferroni矫正的精神分裂症患者的年龄效应。
研究了对照组与精神分裂症组、对照组与以阳性或阴性症状为主的精神分裂症患者的临床亚组之间的差异。同时对这些临床亚组进行了比较。
采用单因素方差分析进行组间比较。采用单因素方差分析（ANOVA），然后采用事后检验（post-hoc test），进行Bonferroni校正，对症状主要为阳性或主要为阴性的亚组之间的差异进行检验。采用双向方差分析和Bonferroni校正后的事后检验来检测性别效应。
3.结果
3.1、。灰色物质
3.1.1. 定性研究
定性研究表明，精神分裂症和对照组受试者有髓神经纤维的超微结构均得到良好保护。对有髓纤维的研究显示，精神分裂症患者和对照组有六种病理性纤维显示有髓纤维超微结构的改变(). 1型（P1）髓鞘纤维的特征是髓鞘板层的局灶性溶解，有时形成同心板层体。这类病理学通常与星形细胞突起密切相关或位于其内部(). 2型（P2）纤维在肿胀的轴突周围少突胶质突起中显示出来源不明的髓鞘样结构，尽管髓鞘保存完好。(). 3型（P3）纤维表现为轴突周围少突突肿胀，内轴突萎缩，髓鞘保留。这些类型的有髓纤维改变主要见于小口径有髓纤维，含少量髓鞘板层().
六种病理性有髓纤维。文本中的描述。比例尺=========================================================================================2 μ米。
此外，精神分裂症患者和对照组的灰质中很少见到三种退化的有髓纤维。他们显示有髓纤维（4型，P4）的暗变性()，髓鞘变性：髓鞘板层分裂和失活（5型，P5）()髓鞘板层之间的致密细胞质内含物和类似小胶质细胞细胞质的液泡（6型，P6）(). 值得注意的是，有髓纤维的所有这些病理改变都表明纤维变形(). P4-6纤维主要见于白质，在灰质中很少在精神分裂症和对照组中观察到，因此仅在白质中计数。
与对照组相比，精神分裂症患者有髓纤维的改变伴随着少突胶质细胞超微结构的显著改变(). 对照组少突胶质细胞的特征是具有电子透明染色质和细胞质小边缘(). 在精神分裂症患者中，少突胶质细胞表现出营养不良和破坏性改变。最显著的变化是染色质凝聚（图和)细胞质肿胀（图–). 对照组大脑中很少出现少突胶质细胞的破坏性改变。
对照组（a）和精神分裂症（b–d）受试者灰质中少突胶质细胞的电子显微照片。少突胶质细胞的营养不良改变，Ol，（b，c）和少突胶质的破坏性改变（d）。比例尺 = 2 μ米。
3.1.2. 形态测量学
（1） 疾病和年龄的影响-
形态计量学研究表明，有髓纤维的面积密度没有显著差异：（平均值±SEM）101±6.0/1000 μ米2对照组为105±6.4/1000 μ米2精神分裂症组。
与对照组相比，精神分裂症组所有病理性有髓纤维的频率显著增加(F类= 12.9,数据流= 1.78,对= .0006). P1纤维的频率与对照组无显著差异。两条P2光纤的频率显著增加(F类= 8.6,数据流= 1.78,对=0.004），并且与对照组相比在精神分裂症中发现P3纤维(F类=62.6，数据流=1.78，对< .0001). ().
灰质和白质中出现病理性有髓纤维的频率（平均值±SEM）。SPPS：以阳性症状为主的精神分裂症患者。SPNS：以阴性症状为主的精神分裂症患者*对< .05, **对< .01, ***对< .001.
对以阳性症状为主、以阴性症状为主的亚组和对照组的比较表明，所有病理性有髓纤维的频率存在显著差异(F类= 6.25,数据流= 2.75,对=0.003）以及P2光纤的频率(F类= 6.49,数据流= 2.75,对=0.0025）和P3光纤(F类= 30.3,数据流= 2.75,对< .0001). 事后研究表明，在以阳性症状为主的亚组患者中，所有病理性有髓纤维和P2纤维的频率显著增加(对= .002). 在以阳性症状为主的亚组中，P3纤维的频率增加(对=0.0001），与对照组相比，主要表现为阴性症状(对= .0001) ().
精神分裂症组P2纤维频率与P3纤维频率呈显著负相关(第页= −0.36,对<.05），而对照组没有发现显著相关性(第页= −0.06,对= .7).
精神分裂症组和对照组的估计参数和年龄无相关性。然而，年轻（≤45岁）和老年（>45岁）精神分裂症患者与年轻和老年对照组的比较表明，年轻和老年精神分裂症病人与两个对照组的P3纤维频率不同(). 其他类型纤维的年龄亚组之间没有显著差异。
直方图显示了年轻和老年患者亚组中3型病理性有髓鞘纤维频率与年轻和老年对照组的比较结果。（a） 灰质，（b）白质（平均值±SEM）。
我们没有发现性别对对照组或精神分裂症组的影响。有髓纤维参数与精神分裂症发病年龄或病程无相关性。
（2） 其他混淆变量的影响-
我们没有发现死后延迟和服用抗精神病药物对有髓纤维频率的影响。
3.2. 白质
3.2.1. 定性研究
灰质中详细描述的三种有髓纤维在白质中也可见(). 此外，在白质中观察到有髓纤维变性，并显示有髓纤维的暗变性（4型，P4）()和两种类型的髓鞘变性：髓鞘板层分裂（5型，P5）()髓鞘板层（6型，P6）之间的致密细胞质内含物，内含类似小胶质细胞细胞质的空泡(). 超微结构病理表现主要见于大中型有髓纤维。
对照组白质中的髓鞘纤维大小不同()和精神分裂症的大脑（图–). 然而，在精神分裂症患者的大脑中，髓鞘都很薄()髓鞘局灶性溶解的轴突()以及一些髓鞘异常厚的轴突()与对照组相比，经常观察到。第二个重要发现是，在精神分裂症患者中，有髓纤维通常与许多肿胀的星形细胞突起紧密相连（图和)与未观察到这种肿胀过程的对照组相比().
对照组（a）和精神分裂症患者（b–d）大脑白质的电子显微照片。髓鞘薄（b，c）和髓鞘局灶性溶解的轴突（d）以及髓鞘异常厚的轴突()与对照组相比，在精神分裂症患者中观察到。Ap：星形细胞过程，Mg：小胶质细胞。Ol：少突胶质细胞。比例尺=2 μ米。
精神分裂症患者脑白质中有髓神经纤维的改变伴随着少突胶质细胞的显著营养不良改变，而对照组则没有。与对照组相比，精神分裂症患者的少突胶质细胞看起来肿胀和空泡化（图和). 在精神分裂症或对照组的脑白质中均未发现少突胶质细胞的破坏性变化。在对照组中，小胶质细胞通常与少突胶质细胞紧密并列()以及精神分裂症患者()与精神分裂症患者的有髓纤维相对应(). 含有内陷细胞核和空泡状细胞质的活化小胶质细胞与含有膜碎片的肿胀星形胶质细胞突起紧密相连(). 精神分裂症患者小胶质细胞参与髓鞘膜碎片吞噬(). 在对照组中未发现小胶质细胞的这种激活。
对照组（a）和精神分裂症（b–d）受试者白质中少突胶质细胞和小胶质细胞的电子显微照片。少突胶质细胞营养不良改变，Ol，（b）。精神分裂症患者大脑中活化的小胶质细胞与含有髓磷脂碎片的肿胀星形细胞突起（Ap）紧密相连（c）小胶质细胞参与精神分裂症中髓磷脂膜碎片的吞噬作用（d）。比例尺=2 μ米。
3.2.2. 形态测量学
（1） 疾病和年龄的影响-
形态计量学研究表明，精神分裂症患者有髓纤维的面积密度无显著下降（-7%）：323±29.07/1000 μ米2与正常对照组相比：345±31,1/1000 μ米2.
与对照组相比，精神分裂症患者所有病理性有髓纤维的频率增加(F类= 5.33,数据流= 1.22,对= .03). 其中，P1纤维频率无显著增加，P2和P3纤维频率显著增加()，P4纤维的频率趋于增加(对=0.08），P5和P6纤维的频率显著增加(). 无论是精神分裂症组还是对照组，P2纤维的频率与P3纤维的频度均不相关，而灰质与这些参数显著相关。
对以阳性症状为主、以阴性症状为主的亚组和对照组进行比较，发现P3的频率存在显著差异(F类= 3,6,数据流= 2,21,对<.05），第5页(F类= 11.05,数据流= 2.21,对<.001）和P6(F类= 5.45,数据流= 2.21,对=.01）纤维。事后调查显示P5的频率显著增加(对=0.004）和P6有髓纤维，在主要具有阴性症状的亚组中(对= .006) (). 此外，与以阳性症状为主的亚组相比，以阴性症状为主的子组P5纤维的频率明显较高(对= .005).
精神分裂症组P1和P6纤维的频率与年龄显著相关(第页= 0.74,对< .01,第页= 0.62,对分别<.05）但对照组没有，因为只有P5的频率与年龄显著相关(第页= 0.6,对< .05). 没有发现有髓纤维与年龄的其他相关性。年轻和老年对照组患者的年轻（≤45岁）和老年（>45岁）亚组的比较显示，与灰质参数的显著变化相比，P3纤维亚组之间没有显著差异(). 在其他类型纤维的年龄亚组之间没有发现显著差异。病变纤维的频率与发病时的年龄无关。
在研究组中未发现性别的影响。
（2） 其他混淆变量的影响-
我们没有发现死后延迟和服用抗精神病药对有髓纤维参数的影响。然而，发现了疾病持续时间的影响。病理性有髓纤维（P1、P4-6）的频率与病程呈显著正相关().
白质中病理性有髓纤维的频率与精神分裂症病程的相关性。
4.讨论
本研究为精神分裂症患者前额皮质与对照组相比少突胶质细胞和有髓神经纤维的改变提供了证据。灰质和白质少突胶质细胞和有髓神经纤维的比较研究显示精神分裂症灰质和白质之间既有相似之处，也有不同之处。精神分裂症患者在灰质中观察到少突胶质细胞的营养不良和破坏性变化，而在白质中，精神分裂症仅发现少突胶质的营养不良变化。形态计量学研究显示，与对照组相比，精神分裂症患者的髓鞘纤维受损，包括少突胶质细胞/轴突相互作用和髓鞘/轴突完整性改变、轴突萎缩和灰质髓鞘局灶性损伤。精神分裂症患者的白质也有同样的变化。此外，白质髓鞘退化的频率显著增加，而灰质髓鞘很少出现。在白质中，星形细胞突起和小胶质细胞都参与了精神分裂症变性髓鞘的吞噬作用。由于髓磷脂由少突胶质细胞产生，这些数据表明精神分裂症中有髓神经纤维的病理可能是由于少突胶质异常所致。这些数据与我们之前报道的精神分裂症患者前额叶BA10下层和邻近白质中少突胶质细胞的超微结构变化和缺陷的研究结果一致[21,22,24]精神分裂症患者背外侧前额叶皮质灰白质少突胶质细胞明显缺失[17,18]尽管Segal等人[27]精神分裂症患者扣带束内少突胶质细胞分布或密度无明显差异。然而，在精神分裂症中检测到的灰质和白质异常之间差异的来源仍然不确定。
我们没有发现精神分裂症患者灰质或白质中有髓鞘纤维的面积密度有显著变化。重要的是要注意钩束中纤维的数量和密度没有差异[28]以及整个大脑和前额叶皮层中有髓鞘神经纤维的长度[23]精神分裂症报告。
青年和老年精神分裂症患者灰质中正常纤维的频率降低，病理纤维的频率显著增加。相反，老年患者白质中病理纤维的频率显著增加。这些数据表明，精神分裂症患者白质中有髓纤维的改变可能伴随着灰质中有髓鞘纤维的改变。
有髓纤维的改变在疾病过程中有进展吗？在精神分裂症患者的白质中，病理性有髓纤维的频率与病程显著相关。这一结果与精神分裂症患者在慢性疾病阶段预后不良时进行性额颞灰质减少和额顶白质扩张相一致[29]Mori等人[30]发现白质中FA与病程呈显著负相关。进行性白质丢失可能是慢性疾病的后果[31–33]. 我们认为，本研究中白质的变化可能是慢性疾病的结果，包括少突胶质细胞和髓鞘的营养不良和退化过程。在大中型有髓纤维中发现髓鞘变性，提示皮质-亚皮质和皮质-皮质纤维可能参与精神分裂症有髓纤维的变性过程。
髓磷脂的改变有助于精神分裂症的症状吗？本研究表明，在以阳性症状为主的亚组患者中，灰质中病理纤维的频率显著增加。相反，在以阴性症状为主的受试者中，白质中含有退化髓鞘的有髓纤维的频率显著增加。值得注意的是，根据我们以前的数据，以阴性症状为主的病例显示，精神分裂症患者第六层异染色质的体积分数显著增加，前额叶BA10第五层毛细血管周围少突胶质细胞显著缺失，邻近白质少突胶质上皮细胞缺失[21,22,24]. 这些结果还表明，精神分裂症患者少突胶质细胞和有髓纤维的改变之间存在联系。
我们的数据与神经影像学研究的结果一致，即前额叶白质FA与消极症状、冲动性和攻击性相关[34,35]. 前额叶白质减少可能与精神分裂症阴性症状有关[36]. Wible等人[37]据报道，阴性症状评分高的精神分裂症患者双侧白质体积明显小于阴性症状评分低的患者。前额白质减少与较高水平的阴性症状有关[38]与非缺陷组和对照组相比，缺陷组背外侧前额叶皮层间质白质神经元密度增加[39]精神分裂症患者中有报道。阴性症状可能包括额叶-皮层下连接中断[40].
白质可能在精神分裂症患者产生认知障碍中起作用[6]. 精神分裂症患者的认知缺陷与前额叶皮层功能障碍相关[38,41]. 髓鞘神经纤维变性在年龄相关性认知功能下降的发病机制中起作用[42]. 在猴的46区，有髓纤维的年龄相关变化与认知损伤指数显著相关[42]. 有人提出，髓鞘改变的频率与认知损伤之间存在年龄相关性，因为沿着受影响神经纤维的传导速度降低，从而导致神经回路中正常的时序中断[42–45]. 我们的研究发现，年龄与对照组（P5有髓纤维）和精神分裂症组（P6有髓纤维[46]尽管疾病持续时间的影响更为明显。这些数据表明，本研究中发现的白质髓鞘变性可能与精神分裂症的认知障碍有关。
精神分裂症患者少突胶质细胞与松质细胞的关系受到干扰。我们的结果支持Mitterauer的假设[47]少突胶质细胞轴突系统的分解可能是精神分裂症出现语无伦次（思维障碍等）症状的原因。我们的研究检测到少突胶质细胞的显著营养不良改变，包括精神分裂症患者灰质和白质中的肿胀，以及精神分裂症患者灰质中少突胶质细胞的破坏性变化。这些数据与精神分裂症患者P3有髓纤维最显著的变化一致，表现为轴突周围少突胶质细胞突起肿胀和有髓纤维内轴突收缩。此外，精神分裂症组灰质中P2纤维的频率与P3纤维频率呈显著负相关，而对照组则无显著相关性。这些数据表明P2和P3类型的病理有髓纤维是相互关联的。它们可能表现为一种常见的有髓纤维改变，可能导致轴突萎缩。P3有髓纤维体积小，髓鞘薄。数据表明，这种病理性有髓纤维可能主要属于结合纤维或中间神经元的轴突。据报道，在前额叶和视觉皮层的上层，这种髓磷脂病理的发生频率显著增加[48]，在海马体中[49]在尾状核[25]精神分裂症患者。结果与海马少突胶质细胞的超微结构损伤一致[49]在尾状核[24]精神分裂症患者。数据表明，精神分裂症患者大脑中受损的少突胶质细胞-松质相互作用导致了广泛的轴突病变。这些有髓纤维的改变可能导致传导速度的改变，并可能导致精神分裂症患者前额叶皮层突触前轴突终末的萎缩[50]并可能导致精神分裂症患者的连接性改变[51].
Haroutunian等人[52]据报道，精神分裂症患者受影响的一些基因与轴突接触的调节、轴突口径和信号传播中功能元件的完整性有关。在KCC3基因敲除小鼠（胼胝体发育不全与周围神经病变相关的动物模型）中，一些纤维在轴突周围积聚液体。肿胀的病理学表现为成年神经的轴突和髓鞘变性，导致神经传导速度降低[53]. 为了保持轴突的完整性，哺乳动物的髓磷脂形成细胞需要表达一些胶质特异性蛋白，包括CNP、PLP和MAG，以及完整的过氧化物酶体，而这些都不是髓磷脂组装所必需的。少突胶质细胞支持的丧失会导致进行性轴突变性和可能的局部炎症，这两者都可能导致中枢和外周神经系统的各种神经疾病[54]. 轴突相互作用是离子通道和细胞粘附分子聚集的基础，调节基因表达并控制细胞存活。Rasband等人[55]据报道，缺乏髓磷脂蛋白环核苷酸磷酸二酯酶（CNP）表达的Cnp1-null小鼠破坏了中枢神经系统的轴胶质相互作用。然而，Mitkus等人[56]在精神分裂症患者的灰质或白质中未发现MAG、CNP和OLIG2的表达改变。
贝内斯[57]精神分裂症患者前额叶皮质的假定延迟髓鞘形成。精神分裂症患者额叶皮质髓鞘形成异常体内MRI和尸检寡突胶质细胞蛋白分析[2,58–62]. 胶质基因表达减少震动（QKI）据报道，在精神分裂症患者的大脑中，编码髓鞘形成所必需的RNA结合。这些数据支持了精神分裂症患者大脑中发生髓鞘异常的观点。
对慢性精神分裂症患者以及治疗前第一次发作患者的MRS研究表明，包括前额叶皮层在内的神经元膜生物化学发生了变化[63]. 代谢组学和蛋白质组学研究的结果都指向能量代谢和脂质生物合成[64]，游离脂肪酸、磷脂酰胆碱和神经酰胺的改变[65]，细胞骨架、少突胶质细胞、能量代谢和细胞信号蛋白在精神分裂症中受损[66]. Tkachev等人[67]为精神分裂症患者前额叶皮质髓磷脂生物合成改变和谷氨酸能功能障碍提供证据。脑白质由含髓磷脂的少突胶质细胞组成，对谷氨酸兴奋毒性高度敏感，老年精神分裂症患者中NMDA受体亚单位异常表达[68]. NMDA受体已被证明在介导钙2+少突胶质细胞和髓鞘的依赖性损伤。总之，这些数据表明少突胶质细胞和髓鞘异常可能是精神分裂症神经生物学的主要组成部分。
5.结论
精神分裂症患者有髓纤维的异常包括少突胶质细胞/轴突相互作用和髓鞘/轴突完整性的改变、轴突萎缩、灰质和白质髓鞘损伤以及白质有髓鞘变性。精神分裂症患者有髓纤维的改变伴随着少突胶质细胞的营养不良和破坏性改变。在以阳性症状为主的病例中，灰质有髓纤维受损。以阴性症状为主的精神分裂症患者在病程中出现白质有髓鞘退化。精神分裂症患者白质中有髓纤维的损伤可能伴随着灰质中有髓鞘纤维的改变。精神分裂症患者有髓纤维和少突胶质细胞的改变可能导致精神分裂症的神经元连接异常。
本研究几乎没有局限性。首先，对于白质研究而言，样本量较小，有必要使用较大的样本量重复白质研究。其次，我们没有发现服用抗精神病药对精神分裂症患者髓鞘异常的影响。然而，影像学数据表明，服用抗精神病药会影响精神分裂症患者的白质。需要使用大样本进行进一步研究，以估计髓鞘的大小和小、中、大有髓纤维的频率，研究星形胶质细胞和小胶质细胞的作用以及药物治疗对精神分裂症白质改变的影响，更好地理解精神分裂症的病理过程和白质再生的存在。
本研究的结果为精神分裂症髓磷脂异常的形态学基础提供了证据，这可能有助于更好地理解精神分裂症的病理生理学和发病机制，解释神经影像数据，开发新的、，更精确的白质可视化神经成像技术，并针对精神分裂症的髓鞘异常创建新的治疗策略。
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作者与与本文有关的任何商业或其他协会没有利益冲突。
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