肾移植中的无类固醇维持性免疫抑制：是时候将其视为标准治疗了吗？

摘要

自肾移植开始以来，类固醇已成为任何免疫抑制疗法的一部分，因为类固醇具有抗炎和免疫抑制的特性，以及逆转急性排斥反应的能力。^1–4然而，人们很快认识到，长期使用类固醇会产生广泛的不良反应，即使是在相对较低的剂量下。⁵这些不良影响包括高血压恶化、血脂异常恶化、新发糖尿病、骨质疏松症、缺血性坏死、感染易感性等。其中许多是导致肾移植患者心血管风险负担持续升高，从而导致死亡率过高的原因。⁶事实上，对类固醇相关副作用的认识使过去三十年来避免类固醇用于免疫抑制治疗的努力得以延续。^7–9随着20世纪80年代初环孢素（CsA）的引入，20世纪90年代中期他克莫司（Tac）和霉酚酸酯（MMF）的引入以及各种诱导剂的可用性，人们对保留类固醇的兴趣越来越浓厚。这导致了多次关于随机和/或无随机临床试验经验的报告。

早期甾体抗炎经验

20世纪80年代末和90年代初，CsA被广泛用作主要的免疫抑制剂，无论是单独使用还是与硫唑嘌呤（AZA）联合使用，首次系统地尝试让肾移植患者停用类固醇。格里芬等.¹⁰进行了一项早期的随机对照临床试验，比较CsA单药治疗与CsA加低剂量维持性类固醇治疗，发现CsA单一治疗组的肾脏结局相同，但CsA肾毒性发生率较高。CsA单药治疗组患者的感染和美容并发症显著降低。然而，超过50%的患者最终恢复了含类固醇的治疗方案。舒拉克等.⁹介绍了他们在接受抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A和AZA治疗的患者中早期停用类固醇的经验。虽然患者和移植物存活率没有差异，但停用类固醇的患者确实经历了更频繁和更严重的急性排斥反应。辛克莱¹¹报告了一项多中心随机试验的经验，该试验对523名接受CsA维持方案的肾移植患者进行了低剂量类固醇与安慰剂的比较。尽管两组患者在最初500天内的移植物存活率相似，但经过6年多的随访，未使用类固醇的患者移植物存活情况明显较差。安慰剂组对试验药物的依从性也较差，超过一半的患者最终退出了指定的研究药物方案。

Hricik进行的两项荟萃分析等.⁸20世纪90年代初，由Kasiske等.¹²2000年初总结了20世纪80年代末和90年代初类固醇戒断的经验，主要是基于CsA的免疫抑制。一个病例中的7项不同研究和另一个病例的10项不同研究的数千名患者的结果证实了个别研究的结果。停用类固醇与更大比例的急性排斥反应患者相关，并且在随访5年或更长时间后，停用类固酮的患者移植失败的相对风险要高出40%。

因此，这些早期观察清楚地表明，停用或未服用类固醇的患者急性排斥反应的发生率增加。最初停用类固醇的患者中，高达50%不得不重新使用类固醇。这可能是停用类固醇的一个严重缺点，因为移植失败的长期风险增加可能会抵消停用类固酮的任何潜在益处。由于这些发现，移植界的许多移植医生和外科医生对无类固醇免疫抑制的兴趣受到抑制。

甾体类药物撤药的近期经验

随着20世纪90年代引入更有效的免疫抑制剂，如MMF、Tac、西罗莫司和新的诱导剂，如抗胸腺细胞球蛋白和抗IL2受体抗体，在这段时间内，接受含甾体类免疫抑制剂治疗的患者的急性排斥总发生率下降。^13–16与此同时，人们对无类固醇免疫抑制又有了新的热情。移植手术后出院时，接受无类固醇免疫抑制治疗的患者人数持续增加，这表明了这一点(图1).¹⁷

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图1

2000年至2006年间美国移植中心出院时使用无甾体免疫抑制剂的趋势。

阿桑等.¹⁸介绍了一项多中心、随机、双盲的类固醇停药试验的结果，该试验在接受CsA和MMF联合治疗的患者中于移植后3个月进行。尽管患者和移植物存活率在1年时没有差异，但急性排斥反应或治疗失败率显著增加（9.8%使用类固醇，30.8%不使用类固酮，对<0.001). 特别是，黑人（39.6%）的治疗失败风险远高于非黑人（16.0%）。此外，成功停用类固醇的患者血清肌酐较高。Vanrenterghem公司等.¹⁹在欧洲进行了一项类似的试验，涉及500名患者，其中一半患者在3个月内停用了类固醇。类固醇戒断组在6个月时发生生物免疫性急性排斥反应的比率较高（分别为23%和14%，对=0.008）和12个月（分别为25%和15%），尽管12个月时移植物损失相似（分别为5%和4%）。这两项研究均未涉及抗体诱导的普遍应用。

在20世纪90年代末，人们越来越认识到移植后晚期类固醇撤药与某些受体急性排斥反应的发生率增加有关。人们还认识到，长期使用类固醇可能通过上调细胞因子受体在表面膜上的表达而使淋巴细胞致敏，因此在后期退出可能会刺激这些淋巴细胞。²⁰最后，晚期停用类固醇可能无法预防类固醇相关并发症，至少在某些方面如此。考虑到这些因素，马塔斯等来自明尼苏达大学的。进行了一项初步研究，在前5天内迅速停止使用类固醇。胸腺球蛋白是诱导剂；CsA和MMF是维持药物。²¹与未使用诱导剂的CsA/AZA/P和CsA/MMF/P方案的历史对照组相比，1年患者和移植物存活率没有差异。只有10%的患者发生了生物病理学证实的急性排斥反应，与历史对照组无差异。然而，25%的患者在移植后5至17个月恢复使用类固醇。

Vincenti报道的多中心随机早期类固醇戒断试验等诱导剂为抗IL2受体抗体，维持方案为CsA和MMF。在12个月时的急性排斥反应发生率方面，其结果与含类固醇方案的结果相当（20vs 16%，无显著性差异）。²²两组患者和移植物的存活率相似，但在移植后6个月，类固醇戒断组中有28%的患者恢复了类固醇治疗。

最近，Freedom试验将无类固醇和早期类固醇戒断与使用抗IL2受体抗体作为诱导剂并结合CsA/MPA作为维持治疗的标准慢性类固醇治疗方案进行了比较。²³在12个月时，无类固醇组和停药组发生生物病理性急性排斥反应的频率和时间明显增加，且更早（无类固酮组为31.5%，停药组为26.1%，标准甾体组为14.7%，对=0.007和对=无类固醇组和类固醇停用组与标准类固醇组分别为0.046）。各组患者和移植物存活率无差异。肾功能没有不同。

另一方面，CsA和西罗莫司联合使用的经验表明，不使用类固醇可以降低急性排斥反应的发生率。拉贾布等.²⁴报告了他们在301例原发性肾移植患者中使用这种联合用药的经验。无类固醇组第一年急性排斥反应的发生率为4.9%，而采用含类固醇方案的原发性肾移植患者的历史队列为9.4%(对<.05). 患者和死亡受检移植物1年存活率分别为93.1%和98.1%。

自从Tac被引入维持性免疫抑制药物的治疗领域以来，一些临床试验表明，与CsA方案相比，Tac的急性排斥反应发生率更低。^25–28罗斯坦等.²⁹报道了一项欧洲多中心研究的结果，该研究比较了Tac和MMF加用和不加用维持性类固醇的方案。随访6个月后，两组急性排斥反应的发生率相同，为16.5%，共涉及538名患者。急性排斥反应的严重程度也是相同的。然而，类固醇戒断组接受了抗IL2受体抗体的诱导治疗，而类固醇组没有。这项研究的主要缺点是随访时间太短以及诱导剂的差异使用。

在最初报告了他们在CsA和MMF治疗的患者中快速停用类固醇的试点经验后，Matas等.^30,31进一步将他们的经验扩展到包括Tac和西罗莫司在内的一大批患者。尽管不是随机的和不受控制的，但他们的经验清楚地表明，使用诱导治疗，早期类固醇撤药在患者和移植物存活率以及5年研究期间的急性排斥反应发生率方面产生了可接受的短期和中期结果。此外，与历史对照组相比，类固醇戒断患者与长期使用类固醇有关的并发症（如白内障、新发糖尿病、缺血性坏死和骨折）显著减少。

古玛等.^32,33报告了他们在移植后2天停用类固醇的经验，使用抗IL2受体抗体作为诱导剂，Tac联合MMF或西罗莫司作为维持方案。超过一半的患者是非洲裔美国人。在移植后的1个月、6个月、12个月、24个月和36个月对所有患者进行监测活检。3年时患者和移植物存活率相似。在1年内，14%接受类固醇治疗的患者和16%停药患者被诊断为临床急性排斥反应(对=NS）。监测活检确诊的亚临床急性排斥反应和慢性移植物肾病在两组中均较高。然而，类固醇治疗和类固醇戒断3年以上患者之间没有差异。类固醇戒断患者的体重增加和新发糖尿病发病率显著降低（体重指数在3年内的变化分别为0.3和4.4，对=0.04，3岁时，新发糖尿病（NODAT）分别为4%和21%，对<.01). 同样，类固醇戒断组需要住院治疗的严重感染发生率较低（18比35%，对=0.05).

非裔美国人肾移植患者传统上被认为是免疫并发症的高危人群。这组患者的类固醇撤药通常因较高的排斥率和较低的移植物存活率而复杂。^18,34然而，非裔美国人可能从类固醇撤除相关的心血管风险降低改善中受益更多，例如降低了新发糖尿病的发病率和体重增加。通过使用Tac和西罗莫司的组合，Hricik等.³⁵研究表明，类固醇可以成功停用，且急性排斥反应发生率较低。格鲁伯等使用Tac和MMF的组合获得了类似的结果。³⁶

最近，Woodle等.³⁷发表了他们在接受Tac和MMF的患者中早期停用类固醇的经验。他们的研究涉及多个中心的386名患者，随机分为快速类固醇戒断组（191名患者）和慢性低剂量类固醇组（195例患者），随访5年。他们排除了高度致敏患者（pPRA≥50%和/或cPRA≥25%）。移植后7天内完成类固醇的撤药。使用诱导，但药物的选择，抗IL2受体抗体或胸腺球蛋白，由各个中心决定。经过5年的随访，他们发现两个研究组在死亡、移植物丢失和中重度急性排斥反应的复合主要终点方面没有差异。然而，经活检证实的急性排斥反应在类固醇戒断组中较高（卡普兰-迈耶分析，log-rank显示，5年内分别为17.8%和10.8%对=0.042). 当进行亚分析以确定所用诱导剂的效果时，接受抗IL2受体抗体的患者的急性排斥反应差异更大（类固醇戒断组为24.2%，慢性类固醇使用组为11.9%，对=0.105）高于接受胸腺球蛋白治疗的患者（停用类固醇组为14.4%，慢性类固醇组为10.3%，对=NS）。5年后，两组之间的肾功能无差异。严重感染事件在慢性类固醇使用者中更常见（16.4%对9.4%，对=0.04).后hoc分析确实表明，在5年内，类固醇戒断组的慢性移植物肾病增加了5.8%（9.9vs4.1%，对=0.028). 然而，最后的观察结果需要谨慎解释，因为基线检查和方案活检都不是研究方案的一部分。因此，不能排除先前存在供者疾病和/或过度检测偏差的可能性，因为类固醇戒断组中接受活检的患者比例更大（分别为46.1%和32.8%，对=0.009). 慢性移植物肾病对预后的影响尚不清楚。较长的随访可能有助于进一步描述这一方面。

最后，Tan等.³⁸报告了他们在阿仑单抗诱导下进行无甾体Tac单药治疗的3年经验。他们报告的3年患者和移植物存活率分别为93.3%和86.3%。第一年内急性细胞排斥的发生率较低（9.0%）。然而，移植后3年内，急性细胞排斥的累积发生率高达24%。急性细胞排斥反应的延迟发生，尤其是在第二年内，对患者和移植物的存活尤其不利。重要的是要指出，除了不含类固醇外，他们的方案还包括Tac的间隔断奶。

关于所有这些临床试验，无论是否随机，仍存在两个重要问题。首先，类固醇戒断患者急性排斥反应发生率的增加对长期移植物和患者生存率的影响是什么？第二，经历过急性排斥反应的患者与在停用类固醇后没有经历过急性排异反应的患者是否存在系统性差异？许多中心制定了选择无类固醇免疫抑制患者的特定标准。随着经验的积累，一些中心的标准变得更具包容性。^23,31,33,39无类固醇治疗方案与含类固醇方案患者急性排斥反应的危险因素相似。某些开始接受无类固醇治疗的患者一旦出现急性排斥反应，就会从类固醇中受益。^40,41

无类固醇免疫抑制可行性的流行病学证据

截至2006年，美国超过32%的新肾移植患者在其记录的免疫抑制药物中没有使用类固醇制剂就完成了首次移植。我们利用国家注册数据对2000年至2006年间进行的肾移植的结果进行了分析。¹⁷这项研究在国家层面上提供了一幅关于无类固醇免疫抑制的使用及其对结果的影响的全景图。共有16491名患者在移植手术后未使用类固醇进行免疫抑制治疗而出院。在免疫抑制方案中，这些患者与那些接受类固醇治疗的患者在系统上有所不同，这表明选择过程决定了患者在各个中心接受无类固醇免疫抑制治疗。由于存在这样的选择偏差，经过4年的随访，接受类固醇治疗和不接受类固酮治疗的患者的移植物存活率和患者存活率是相当的(图2a和b). 校正多个混杂因素后，Cox回归分析显示，接受无甾体免疫抑制治疗的患者在1岁和4岁时，移植物衰竭和患者死亡的风险降低。此外，美国各中心在采用无类固醇治疗方案方面存在很大差异，这种差异似乎会影响结果。事实上，当移植中心根据使用类固醇出院患者的百分比进行分组，并将其用作替代模型中单个类固醇使用指标的协变量时，在35%至80%的患者使用无类固醇方案出院的中心中，移植物衰竭的风险降低最大。这再次表明了患者选择无类固醇方案以达到预期结果的重要性。

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图2

2000年和2006年肾移植患者出院时使用和不使用类固醇的结果

(一)调整移植物和(b)2000年和2006年期间使用和不使用类固醇出院的肾移植患者的患者生存率。

无类固醇免疫抑制潜在益处的证据

无类固醇免疫抑制最令人信服的理由是减少肾移植患者长期接触心血管疾病的风险。^6,42一些临床试验已经显示出降低心血管风险的潜力，而其他试验则没有显示出这样的益处。在一些研究中，总胆固醇和甘油三酯的平均血浆浓度有所改善，但在其他研究中没有改善。这可能与选择类固醇以外的维持方案有关。^{18,19,23,24,29,37}同样，在一些但不是所有的研究中，血压控制得到改善和/或抗高血压药物的用量减少。^18,19,23,43

新发糖尿病是肾移植术后常见并发症之一，与主要心血管事件增加和患者生存率降低相关。^44–46自肾移植早期以来，类固醇的致糖尿病作用已得到广泛认可。^47–49钙调神经磷酸酶抑制剂CsA和Tac的使用也增加了新发糖尿病的风险，Tac比CsA更容易导致糖尿病。⁴⁴由于Tac是无甾体方案中最常用的钙调神经磷酸酶抑制剂，因此Tac更强的致糖尿病作用可能抵消了无甾体制对新发糖尿病的潜在益处。最近的大多数无类固醇临床试验表明，新发糖尿病和/或血糖控制的发病率有所改善，尽管大多数研究都涉及少数患者。^29,31,33,37在大范围内，我们观察到2004年至2006年期间，在美国接受无类固醇免疫抑制治疗的肾移植患者中，与接受含类固醇的免疫抑制治疗患者相比，新发糖尿病的发病率降低了（分别为15.5%和10.2%，Luan等.，未发布的数据）。最近的两项临床研究也表明，停用类固醇可减少心血管事件和代谢综合征。^50,51

结论和未来方向

尽管在过去三十年里，肾脏移植中无类固醇免疫抑制取得了进展，但仍存在一些挥之不去的问题和担忧。我们许多人担心的事实是，总的来说，接受无类固醇免疫抑制治疗的患者的急性排斥反应发生率仍然高于接受含类固醇治疗的患者。使用无类固醇免疫抑制方案的急性排斥反应患者的长期移植物存活率尚不清楚。传统心血管疾病风险因素的改善对患者生存的真正影响尚未显示。在美国，超过50%的肾移植丢失，超过30%的肾移植患者在移植后10年内死亡，这一事实凸显了我们努力确定最佳免疫抑制方案的重要性。⁵²主要的挑战仍然是确定哪些患者可能无法从无类固醇免疫抑制方案中获益。在此之前，应将无类固醇免疫抑制视为仅对精心挑选的患者进行护理的标准。

致谢

脚注

参考文献