介绍
表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶(RTKs)ErbB家族的成员,已被确定为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的治疗靶点,几种EGFR靶向药物已在HNSCC临床试验中开发和测试。在第二和第三阶段临床研究中,对EGFR靶向治疗药物的临床反应虽然不太明显,但仍具有显著意义,抗EGFR抗体西妥昔单抗(Erbitux,C225;Imclone Systems,Branchburg,New Jersey)于2006年被FDA批准用于治疗HNSCC。增加临床反应的努力导致了双特异性和泛-ErbB抑制剂以及靶向治疗药物组合的开发和测试。
有许多潜在的组合方法,选择最可能的组合进行经验测试将需要更多地了解复杂的分子途径和单个靶向药物的功能后果。大多数头颈癌表达EGFR,EGFR靶向治疗已证明临床疗效。出于这些原因,考虑将靶向治疗药物与EGFR-靶向药物结合使用是合乎逻辑的。基于目前对分子信号通路和可用药物的理解,ErbB家族靶向和Src家族靶向药物代表了进一步探索的策略。ErbB家族成员可以同二聚体和异二聚体形成信号复合物。EGFR抑制后,EGFR分子失活并下调,这表明其他ErbB受体的信号传导可能对肿瘤生存和生长至关重要。Src家族激酶可以介导EGFR激活的信号、EGFR依赖的通路,甚至可以作为EGFR的上游激活剂。下面,我们总结了针对HNSCC的EGFR和Src靶向治疗的临床和临床前研究结果,并为寻求EGFR双重特异性抑制剂以及EGFR与Src联合治疗HNSCC提供了分子信号背景和理论基础。
ErbB受体家族与头颈癌
ErbB家族的I型受体酪氨酸激酶在上皮、间充质和神经元起源的许多组织中表达,对发育、生长和分化非常重要。ErbB家族成员EGFR、ErbB2/HER2/Neu、HER3和HER4形成配体依赖的同源和异源二聚体,导致受体胞质残基的酪氨酸磷酸化,激活与增殖、存活、运动和血管生成有关的多种信号转导途径。
EGFR在包括HNSCC在内的许多癌症中过表达。据报道,肺癌中存在EGFR激活突变(1)这些突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应相关(2). 然而,EGFR激酶的激活突变在头颈癌中很少见(三,4). HNSCC中EGFR的过度表达是增强EGFR信号的重要机制,因为EGFR mRNA在高达90%的HNSCC过度表达(5). 一些评估EGFR过度表达与生存之间关系的研究报告称,免疫组织化学(IHC)评估的肿瘤EGFR蛋白表达增加与HNSCC生存率降低相关(6–8)放射治疗反应较差(9). 通过放射配体结合分析评估HNSCC EGFR水平的研究也报告了EGFR肿瘤表达增加导致生存率显著降低(10–12). 最近,在两项独立研究中,EGFR基因扩增和拷贝数改变与HNSCC生存率降低有关(13) (14). 值得注意的是,在一份报告中发现EGFR基因扩增与EGFR mRNA水平或EGFR蛋白水平无关(13). EGFR有七种已知配体,包括TGF-α、两性调节蛋白和表皮生长因子(EGF)(15). 据报道,87%的HNSCC中TGF-αmRNA过度表达(5). 因此,大多数HNSCC表现出自分泌/旁分泌EGFR刺激。
HER2在多种肿瘤中过度表达,包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC),是治疗乳腺癌的重要靶点(16). 据IHC评估,几个组的HER2蛋白在17%至53%的HNSCC中存在(17–19). 这些研究的一个子集发现HER2肿瘤表达与生存率降低相关(19) (17). 虽然还没有确定HER2的配体,但HER2能够与EGFR、HER3和HER4形成异二聚体。据报道,HNSCC中HER2蛋白水平与口腔鳞癌中EGFR水平相关(20). 这些研究表明HER2在HNSCC中发挥作用,尤其是作为EGFR的信号通路伙伴。HER3和HER4对头颈癌的重要性尚不明确。据报道,在111例口腔鳞癌中,35%存在HER3,HER3肿瘤蛋白水平与EGFR蛋白显著相关(20); 然而,一项独立研究发现,HER3和HER4在口腔鳞状细胞癌中的表达水平与正常上皮中的表达没有区别(21).
靶向EGFR治疗HNSCC
开发EGFR靶向治疗HNSCC的理论基础包括:1)EGFR在许多头颈癌中高度表达,2)在一些独立研究中,HNSCC中EGFR过度表达与生存率降低有关,和3)HNSCC临床前模型中EGFR-靶向显示抗肿瘤疗效(22–24). 几类EGFR-靶向治疗目前正在临床应用和/或正在积极研究治疗HNSCC。抗-EGFR抗体识别EGFR的配体结合域并干扰受体激活,而EGFR-TKI结合到EGFR的细胞质区域并干扰配体结合诱导的信号事件。最近发表的两篇综述描述了EGFR-针对头颈癌的临床治疗研究(25,26). 下文概述了HNSCC中已发表和正在进行的EGFR-靶向研究。
抗EGFR抗体治疗
Cetuximab(Erbitux,C225;Imclone Systems)是一种人源化小鼠抗EGFR IgG1单克隆抗体,已获得美国联邦药物管理局(FDA)的批准2006年3月,在对424名接受西妥昔单抗联合放射治疗(RT)的HNSCC患者进行了第三阶段HNSCC临床试验后,联合放射治疗治疗无法切除的HNSCCC,与单独接受RT的HNSC患者相比,该试验显示接受西妥昔单抗联合放疗(RT)患者的生存率显著提高(27,28). 两组患者的总生存期中位数分别为49.0个月和29.3个月(28). 一项单独的HNSCC III期临床试验表明,与安慰剂加CT相比,西妥昔单抗联合化疗(CT)治疗的受试者的客观缓解率(定义为完全缓解率和部分缓解率)显著提高,但存活率无显著差异(29). 一项涉及442名复发和/或转移性HNSCC患者的随机III期研究报告,与仅接受铂类化疗的患者相比,除了铂类化疗、顺铂或卡铂加5-氟尿嘧啶外,使用西妥昔单抗治疗的患者的生存益处(30). 两个研究组的中位生存时间有显著差异,西妥昔单抗联合铂基CT研究组为10.1个月,而单用铂基CT的研究组为7.4个月(30). 总的来说,西妥昔单抗联合铂类药物治疗复发或转移性癌症的客观有效率在6%到26%之间(29,31,32). 最近的一项开放标签、多中心II期临床试验评估了西妥昔单抗作为单一药物治疗CT失败的复发和/或转移性HNSCC患者(n=103)的客观有效率为13%(33).
西妥昔单抗相关毒性通常仅限于皮疹,一项研究报告称,西妥昔单抗治疗后出现皮疹的患者生存率有所提高(34). 值得注意的是,尚未发现西妥昔单抗的治疗反应与HNSCC中EGFR肿瘤蛋白水平呈正相关。尽管很少有关于西妥昔单抗的HNSCC临床研究报道EGFR肿瘤蛋白水平的分子相关性(28,34)EGFR肿瘤水平升高与西妥昔单抗的临床疗效之间缺乏相关性,与结直肠癌的报道相似(35,36).
其他更广泛的人源化或完全人源化抗EGFR抗体已经和/或目前正在HNSCC的II/III期临床试验中进行评估,包括帕尼通单抗(ABX-EGF,Amgen,千橡,加利福尼亚),这是FDA批准用于EGFR表达的转移性结直肠癌CT治疗后疾病进展(37)、zalutumumab(Hu-Max-EGFr,ZF8;Genmab,Copenhagen K,Denmark)和nimotuzumab(h-R3;YM Biosciences,Inc.,Mississauga,Ontario,Canada)(). 帕尼妥单抗阻断配体结合并导致受体内化,正在进行一项HNSCC双臂多中心II期试验,评估多西他索和顺铂联合CT联合帕尼妥单抗和不联合帕尼妥单抗作为转移性或复发性HNSCC患者的一线治疗(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00454779”,“term_id”:“ncT0045477”}}NCT00454779号,ClinicalTrials.gov)和一项CT随机III期试验,在转移性和/或复发性HNSCC(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00460265”,“term_id”:“ncT00460256”}}NCT00460265型,ClinicalTrials.gov)。Zalutumab,阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性在体外(38)目前,正在进行一项随机III期临床试验,对标准铂基CT(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00382031”,“term_id”:“ncT0038203”}}NCT00382031号,ClinicalTrials.gov)。扎鲁图木单抗也正在进行一期/二期临床试验,作为一线治疗方案,结合放化疗(CRT)治疗HNSCC(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00401401”,“term_id”:“NCT00401401”}}NCT00401401号,ClinicalTrials.gov)。在一项I/II期研究中,HNSCC患者对尼莫曲单抗的剂量反应没有相关的皮肤毒性(39).
表1
代理人 | 赞助商 | 同位素 | 组件 | 癌症一二期或三期临床研究 | FDA批准(日期) | HNSCC临床阶段一 | 工具书类 |
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西妥昔单抗 | Imclone公司 | IgG1 | 嵌合人/鼠 | 肺、乳房、前列腺、结肠、肝脏、颈部、卵巢、胰腺、头部和颈部 | 结肠癌(2004年2月)和头颈癌(2006年3月) | 二/三 | [27] |
帕尼单抗 | 安进 | 免疫球蛋白G2 | 人类 | 前列腺、结肠、头部和颈部 | 结肠癌(2006年9月) | 二/三 | [36] |
扎鲁图姆阿布 | Genmab公司 | IgG1 | 人类 | 肺、头和颈 | --- | 二/三 | |
马妥珠单抗 | EMD制药 | IgG1 | 人性化小鼠 | 肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、, | --- | 我 | |
尼妥珠单抗 | YM生物科学 | IgG1 | 人性化小鼠 | 结肠 | --- | 我 | |
EGFR-目标TKI
两种可逆竞争性EGFR-选择性TKI,Gefinitib(Iressa,ZD1839;阿斯利康制药,威明顿,Deleware)和Erlotinib(Tarceva,OSI_774;Genetech,南旧金山,加利福尼亚)(),已被评估为复发和/或转移性HNSCC患者的单一疗法,治疗有效率为4–10%(40–42). Erlotinib已被批准用于治疗至少一次先前CT治疗失败的局部晚期非小细胞肺癌患者,以及用于联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌(Gemzar,Eli Lilly and Company,Indianapolis,Indiana)(43)已经并正在联合基于铂的CT和/或RT治疗HNSCC的临床试验中进行评估。一项联合厄洛替尼和顺铂治疗复发或转移性HNSCC患者的I/II期试验报告,意向治疗有效率为21%(10-30%,95%置信区间)(44)这表明埃洛替尼联合CRT或RT治疗转移性或复发性HNSCC可能更有效。需要进行第三阶段试验,以确定厄洛替尼或吉非替尼与标准治疗相比是否能提高生存率。目前正在进行一项III期试验,以评估厄洛替尼联合CRT或RT治疗切除的HNSCC(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00412217”,“term_id”:“NCT00412217}}NCT00412217号临床试验(ClinicalTrials.gov)和II/III期试验评估厄洛替尼联合标准铂基CT治疗晚期HNSCC(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00448240”,“term_id”:“ncT0044824”}}NCT00448240型,ClinicalTrials.gov)。吉非替尼于2005年6月被美国食品和药物管理局批准贴上新标签,以限制在两项临床试验未能显示生存益处后的指示使用(45)目前正在进行局部晚期HNSCC联合CRT和吉非替尼辅助治疗的II期试验(46). 在这项研究中,91%的可评估受试者报告有完全缓解,77%的受试者在两年内没有进展性疾病(46). 一项涉及486例复发性HNSCC患者的III期研究报告,与单独甲氨蝶呤治疗相比,甲氨蝶啶治疗中添加吉非替尼250 mg/天或500 mg/天,总体生存率没有改善,客观缓解率也没有改善(47). 目前正在进行一项III期研究,评估多西紫杉醇联合或不联合吉非替尼治疗转移性或局部晚期复发性HNSCC(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00088907”,“term_id”:“NST0088907”}}NCT00088907号,ClinicalTrials.gov)。
表2
代理人 | | 赞助商 | 目标(IC-50)一 | 不可撤销 | 取消b条二期或三期临床研究 | FDA批准I(日期) | HNSCC临床阶段一 | 裁判。 |
---|
埃罗替尼 | Tarceva、CP 358774、OSI 774、NSC 718781、R 1415 | OSI制药 | 表皮生长因子受体(2 nM) | 不 | 肺、前列腺、乳腺、结肠、肝脏、膀胱、肾脏、大脑和中枢神经系统、胰腺、头部和颈部 | 2004年11月肺癌和2005年11月胰腺癌 | 三 | [40] |
吉非替尼 | ZD1839艾瑞莎 | 阿斯利康 | 表皮生长因子受体(33 nM) | 不 | 肺、前列腺、乳腺、结肠、肝脏、膀胱、肾脏、胰腺、颈部、卵巢、头部和颈部 | 肺癌(2005年6月新标签) | 三 | [39] |
拉帕替尼 | {“类型”:“entrez-notide”,“属性”:{“文本”:“GW572016”,“term_id”:“289151303”}}GW572016 | 葛兰素史克 | 表皮生长因子受体(10.8 nM);HER2(9.3毫微米) | 不 | 乳房、前列腺、结肠、肾脏、卵巢、颈部、大脑和中枢神经系统、头部和颈部 | 乳腺癌(2007年3月) | 三 | [51] |
达萨提尼布 | BMS-354825型 | 布里斯托尔-迈尔斯施贵宝 | 锶(0.50 nM);Abl(<1.0 nM);c-Kit(5.0 nM);PDGF(28 nM); | 不 | 结肠 | 慢性粒细胞白血病(2006年6月) | 我 | [70] |
AZD0530型 | | 阿斯利康 | 锶(1-5 nM);Abl(30 nM) | 不 | 胰腺的 | --- | 我 | [98] |
EGFR-靶向反义
已有多篇关于EGFR-靶向核苷酸在临床前治疗中的疗效报告体内作为单一疗法的HNSCC模型(23)并与细胞毒性药物联合使用(48,49). 迄今为止,HNSCC临床试验中尚未公布实施EGFR-靶向核苷酸治疗的报告。然而,我们小组最近进行了EGFR反义(AS)I期临床试验,招募了17名复发性HNSCC的患者,这些患者对标准治疗(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00009841”,“term_id”:“ncT0000984”}}NCT00009841号,ClinicalTrials.gov)。5名受试者,包括2名完全应答者和3名部分应答者,获得了临床应答(29%;10-56%,95%C.I.)(未发表的观察结果)。尽管研究人群规模较小,但我们确实观察到,在类似患者群体中,EGFR靶向疗法的疗效高于其他单一疗法的疗效。此外,未观察到3/4级或剂量限制性毒性(未公布的数据)。该试验的分子相关生物标记物表征目前正在进行中。
HNSSC中的EGFR和c-Src信号
四种主要信号通路与介导EGFR信号传导有关。这些途径先前已被描述为包括以下途径:(1)Ras丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),(2)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt,(3)磷脂酶-Cγ(PLC-γ)-蛋白激酶C,以及(4)信号转导子和转录激活子(STAT)途径(56). 这些活化途径的整合导致细胞增殖、存活、血管生成、迁移和粘附。重要的是,据报道在许多EGFR水平较高的癌症中激活的Src激酶已被证明增强EGFR信号(57,58). c-Src增强EGFR生长已被证明与EGFR受体的c-Src-依赖性磷酸化以及c-Src和EGFR之间的复合物形成有关(57,58). 除了参与粘附和迁移调节的黏着斑激酶(FAK)外,PI3K和STAT3也是c-Src的底物(59).
除EGFR外,c-Src在许多其他受体酪氨酸激酶(RTK)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子-(IGF-)1受体(IGF-1R)等以及G蛋白偶联受体(GPCR)、细胞因子、整合素、细胞粘附复合物等的刺激下被激活(60). 由于c-Src在刺激除EGFR外的其他几种受体酪氨酸激酶和类固醇受体后被激活,因此PI3K-Akt和STAT通路可能在EGFR抑制后以Src依赖的方式被激活().
Src介导通路的EGFR-依赖性和非依赖性激活受体酪氨酸激酶(RTK)、G蛋白偶联受体(GPCR)和整合素可以激活Src激酶,而不依赖于EGFR的激活。Src激酶介导的主要途径包括信号转导子和转录激活子(STAT)途径和PI-3激酶(PI3K)-Akt轴,以及黏着斑激酶(FAK)的激活。介绍了主要途径成分、相关抑制剂和激活的细胞后果。箭头表示直接或间接激活
PI3K通路参与细胞增殖、生长、存活、侵袭和迁移,许多癌症中都有异常的PI3K-Akt通路激活(61). PI3K在肌醇环3'位置磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2),将PIP2转化为PIP3;PIP3将Akt招募到质膜上,Akt在质膜上被磷酸化激活(61,62). 激活的Akt通过磷酸化FOXO家族叉头转录因子的促凋亡转录因子来抑制凋亡,导致其滞留在细胞质中(61). 此外,Akt通过糖原合成酶激酶3(GSK3)的磷酸化和失活促进细胞周期进程。GSK3失活导致细胞周期蛋白D1和myc稳定,促进细胞周期进展(63,64). 除了GSK3和叉头转录因子外,Akt磷酸化许多其他因子,包括I-κB激酶,从而促进细胞生存、细胞周期进展和生长(61).
许多人类癌症和细胞系,包括头颈癌,被发现具有组成性激活的STAT蛋白,这些STAT蛋白驻留在细胞质中,直到被细胞因子、生长因子或激素信号事件激活。在7种已鉴定的STAT蛋白中,STAT1、STAT3和STAT5在许多不同组织中被激活,在胚胎发生中发挥作用,是细胞周期进展和凋亡的重要调节器,并有助于肿瘤发生。STAT蛋白在EGFR刺激后被特定的磷酸化事件激活,形成同源和异源二聚体,转位到细胞核,并激活参与分化、增殖、细胞存活、凋亡和血管生成的基因的转录。已发现STAT3是EGFR-刺激HNSCC生长的Src依赖性介质在体外减少细胞凋亡,增加肿瘤生长体内(65,66) (67).
研究表明,除了调节RTK的信号外,Src激酶还通过GPCR刺激后RTK配体的释放,在RTK的激活中发挥作用,导致自分泌或旁分泌HNSCC刺激(68,69). Src激酶还可以通过引导活性多蛋白信号复合物的形成来调节RTK活性。最近一项使用乳腺癌细胞系的研究报告称,c-Src引导HER2与HER3异源二聚,导致形成Src激酶依赖的活性信号复合物(70). 由于Src激酶在许多致瘤和肿瘤进展过程中起着关键作用,并且已经证明可以增强EGFR信号传导,并独立于EGFR介导关键致瘤途径,因此Src可能是HNSCC靶向治疗的候选药物。
头颈癌中的Src激酶
八个Src家族非受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)成员c-Src、c-Yes、Fyn、Blk、Fgr、Hck、Lck和Lyn在哺乳动物中表达。c-Src、c-Yes和Fyn广泛表达,而Blk、Fgr、Hck、Lck和Lyn主要在造血细胞系中表达(71). 在Src家族激酶中,c-Src最常与癌症有关。尽管Src在癌症中很少突变(72–74),Src激酶,尤其是c-Src,在上皮性和非上皮性癌症中经常过度表达和/或异常激活(75). 活化的c-Src常见于结直肠癌和乳腺癌,在许多人类癌症中,包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和头颈癌,也有报道称c-Src-蛋白和/或c-Src-激酶活性升高(75,76).
Src激酶与许多正常细胞功能有关,包括细胞粘附、迁移、增殖、存活、血管生成、分化,如果调控不当,会导致肿瘤发生、肿瘤进展和/或转移(71,76). 在HNSCC中,Src激酶在EGFR刺激后被激活(77),与EGFR相关(77)并且在使用EGFR抑制剂治疗后活性降低在体外(78). FDA尚未批准Src抑制剂用于治疗包括HNSCC在内的实体瘤。然而,已经使用临床前模型对几种Src抑制剂进行了评估,包括达沙替尼(Sprycel;Bristol-Myers Squibb,纽约,纽约),它是一种小分子、ATP-竞争性Src家族激酶抑制剂BCR-Abl、c-Kit和PDGFR(79). 达沙替尼已被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(80)目前正在进行HNSCC临床试验(). 据报道,达沙替尼可减少HNSCC的迁移和侵袭在体外同时抑制Src和细胞粘附的下游介质,包括粘着斑激酶(FAK)(81).
其他实体瘤恶性肿瘤中的Src激酶
对HNSCC中Src功能的进一步了解可以从其他实体瘤类型的研究中获得,在这些实体瘤类型中,Src已被更广泛地研究,并且发现Src激活或过度表达有助于血管生成、增殖和生长以及运动和侵袭(76). 一些使用不同实体肿瘤模型的研究报告称,在c-Src抑制或下调c-Src表达后,血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)的表达降低(82–84). 这些研究也报告减少了体内治疗后血管生成抑制Src活性,因此表明c-Src在这一过程中发挥重要作用。
Src调节机制
Src活性受分子内和分子间相互作用和磷酸化事件的调节。Src激酶包含以下结构域:1)Src同源性(SH)4结构域,15个氨基酸含有指示脂质修饰的信号,促进膜结合(85),2)独特区域,3)SH3结构域,一个参与蛋白质内和蛋白质间相互作用的50个氨基酸结构域,识别P-X-X-P的核心一致氨基酸序列,4)SH2结构域,主要识别磷酸酪氨酸肽的模块结构域,5)SH1,催化结构域和包含自磷酸化位点的区域,和6)羧基末端负调控尾(71). Src家族激酶具有广泛的序列同源性,除了在独特的区域内。SH1结构域内的自磷酸化位点是完整激酶活性所必需的。负调控尾、SH2和SH3结构域参与调节Src激酶活性。调控尾中调控酪氨酸的磷酸化导致磷酸化调控酪氨酸和SH2结构域之间以及SH3结构域和包含SH3结合共识序列的SH2催化结构域链接器中的肽序列之间存在分子内相互作用的闭合构象状态P-X-X-P型(86,87). 这种封闭的构象导致底物无法进入激酶结构域。除了磷酸化事件外,与诸如黏着斑激酶(FAK)和血小板衍生生长因子受体(PDGF)等蛋白质的相互作用也会破坏这些导致Src活化的Src分子内相互作用(88,89).
C-末端Src激酶(CSK),已被证明对小鼠鳞状上皮的发育和维持至关重要(90)已知其同源物CHK通过Src负调控酪氨酸的磷酸化负调控Src激酶(91,92). 据报道,外源性CSK在高转移鼠细胞系中的过度表达可下调Src激酶活性并减少转移体内在两项独立研究中与亲本细胞系进行比较(93,94). 结肠癌和肝细胞癌相关研究表明,CSK的下调可能是癌细胞Src活性增强的机制(95,96). 通过蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)在乳腺癌细胞中去除Src调节酪氨酸中的磷酸盐在体外和体内(97). 其他蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)也可能参与Src激酶的激活(92). 迄今为止,CSK或Src-调节磷酸酶在HNSCC中的作用尚未确定。
靶向Src治疗HNSCC
Src-靶向化合物已经在临床前模型中进行了评估,目前正在临床开发用于实体肿瘤的药物,包括HNSCC,包括达沙替尼和AZD-0530(阿斯利康,特拉华州威明顿)。达沙替尼和AZD-0530都是双Src/Abl抑制剂。然而,与达沙替尼不同,达沙替尼可抑制一系列激酶(79),AZD-0530对c-Src和Abl更具选择性() (98).
达沙替尼已在NSCLC和HNSCC临床前模型中进行了评估,发现其可抑制迁移并诱导细胞凋亡(81). 在肺癌细胞系中,达沙替尼治疗仅在表达吉非替尼敏感突变型EGFR的细胞系中诱导凋亡(99). AZD0530在HNSCC模型中的临床前研究尚未报道。然而,我们小组发现,与溶媒对照组相比,AZD0530治疗的HNSCC细胞株的激活Src水平降低,细胞增殖和侵袭性降低(未发表的观察结果)。AZD0530已在抑制细胞迁移和侵袭表型的乳腺癌临床前模型中进行了评估(100,101)并废除乳腺癌衍生细胞系的非凤尾鱼依赖性生长在体外(102). 在在体外利用肺癌细胞系进行的研究表明,在所评估的5个细胞系中,有4个细胞系检测到了基础Src磷酸化,在三个具有基础Src-磷酸化的细胞系中发现AZD0530治疗可以阻止细胞生长(103).
两种Src抑制剂的I期临床研究已经完成和/或正在进行中。在一项针对健康男性受试者的I期临床研究中,AZD0530单剂量耐受性最高可达500 mg,多剂量耐受性为20 mg,每日一次(104). 在一项针对81名可评估患者的I期研究中,发现AZD0530可降低肿瘤中Src底物FAK的磷酸化(105). 目前正在进行两项AZD0530 I期临床研究以评估:1)AZD5530联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者,这些患者的手术治疗效果不佳(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00265876”,“term_id”:“ncT0026587”}}NCT00265876号AZD0530与血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂AZD2171(Recentin,AstraZeneca)联合治疗晚期实体瘤(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00475956”,“term_id”:“ncT0047595”}}NCT00475956号,ClinicalTrials.gov)。
达沙替尼目前正在实体肿瘤的I期临床试验中进行评估。在对26名患者进行的I期剂量递增研究中,毒性通常较低,未发现最大耐受剂量,未观察到任何客观反应;然而,6名受试者在2到10个月内出现了稳定的疾病(106). 几个一期临床试验正在进行中,包括美国的两个试验,正在评估达沙替尼对晚期实体瘤患者的疗效。一种是将达沙替尼与吉西他滨合用(I.D.NCT0049234,ClinicalTrials.gov),另一种是匹兹堡大学的一项研究,评估达沙替尼与西妥昔单抗(I.D。{“类型”:“临床试验”,“属性”:{“文本”:“NCT00388427”,“term_id”:“ncT003884287”}}NCT00388427型).
联合靶向治疗HNSCC
结合EGFR和Src靶向治疗HNSCC的研究结果尚未报道。然而,与单独使用他莫昔芬耐药的MCF7乳腺癌细胞中的两种药物相比,将Src抑制剂AZD0530与吉非替尼联合使用对细胞生长、迁移和侵袭具有额外的抑制作用(107). 此外,据报道,达沙替尼联合西妥昔单抗对达沙替尼耐药的结肠癌细胞株具有协同生长抑制作用(108). 结合EGFR和Src靶向治疗HNSCC的理论基础是对HNSCC和之前讨论的其他癌症临床前模型中阐明的信号转导途径的一般理解。理想情况下,治疗药物组合的选择将基于单个肿瘤分子谱的分子特征。临床试验相关研究正在协同努力,以收集和分子分析肿瘤标本,并评估与靶向治疗药物临床反应的相关性。我们预计,通过这些相关研究,我们对HNSCC中EGFR和Src信号通路的一般知识将得到扩展。通过这种方式,我们对EGFR和Src信号抑制后果的一般理解将为我们临床标本的分子分析和个体化靶向治疗选择规范提供一个框架。