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Br J癌症。2015年6月9日；112(12): 1882–1887.
2015年5月19日在线发布。 数字对象标识：10.1038/bjc.2015.166
预防性维修识别码：项目经理4580400
PMID：25989271

的纹理分析125I-A5B7抗CEA抗体SPECT鉴别转移性结直肠癌模型表型与抗血管治疗响应

V拉吉库马尔,1 V Goh公司,2 M西迪克,2 M罗布森,1 G拳击手,1 R B佩德利,1,三和G J R库克2,三，*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景：

我们旨在测试纹理分析区分空间的能力异质性125I-A5B7抗癌胚抗原抗体纳米光子发射计算机断层扫描（SPECT）的分布高分化（SW1222）和低分化（LS174T）肝脏combretastatin A1前后的转移性结直肠癌模型二磷酸盐抗血管治疗。

方法：

在尾静脉注射20 MBq125对照CD1裸鼠（LS174T，n个=3和SW1222，n个=4）和CA1P-处理小鼠（LS174T，n个=3; SW1222，n个=4）肝脏转移。灰度共生矩阵纹理特征（均匀性、，同质性、熵和对比度）在多达三个肝脏中进行计算对照组和治疗组14只小鼠的转移瘤。

结果：

治疗前，LS174T转移(n个=7）更多SW1222转移瘤的异质性(n个=12）（均匀性，P（P）=0.028; 同质性，P（P）=0.01; 相比之下，P（P）=0.045). CA1P、LS174T转移后(n个=8）显示出比未经处理的LS174T更少的异质性控制（均匀性，P（P）=0.021; 熵，P（P）=0.006). Combretastatin A1二磷酸处理的SW1222转移(n个=11）在纹理特征上没有差异与控制相比（所有P（P）>0.05).

结论：

支持新型成像生物标志物的潜力125I-A5B7 SPECT显示高分化（SW1222）和低分化之间的抗体分布治疗前分化型（LS174T）肝转移。以下抗血管治疗，LS174T转移，而非SW1222转移异质性较小。

关键词：单光子发射计算机断层扫描，125I-A5B7抗CEA抗体，结构分析，肿瘤异质性，肝转移

肿瘤内部和肿瘤之间结构和病理生理学的复杂性，以及临床图像中观察到的异质性得到了很好的识别。中的功能临床图像反映了潜在的细胞和分子肿瘤的特征包括细胞增殖和代谢、坏死、，纤维化、血流和血管生成的差异、缺氧和特异性受体和抗原(兰克斯特等,2007;亨芮科桑等, 2007;甘尼山等, 2013). 在任何医学图像，包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像、，正电子发射断层扫描、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和超声波，纹理特征，描述灰度级强度之间的关系以及像素的位置，可以提取、量化并链接到底层生物复杂性和异质性(卡斯特拉诺et（等）铝, 2004;阿塞林等,2012;达夫纳尔等, 2012;小鸡等, 2013). 生物图像异质性中反映的过程仍然是假想的，但正在增长纹理测量医学图像异质性的证据分析可以更好地描述组织特征、图像分割和预测治疗反应和生存率(阿尔·卡迪和沃森，2008;Eary公司等, 2008;于等, 2009;El公司纳卡等, 2009;吴等,2009;蒂克西尔等, 2011;吴等, 2011;库克等, 2013;帕里克et（等）铝, 2014). 基于二阶统计的技术最常用，反映体素值的局部空间分布，计算面内图像中每个体素的局部特征并推导来自局部特征分布的参数。许多纹理可以得出特征来衡量病变内部的异质性(哈拉利克等, 1973;蒂克西尔等, 2011;达夫纳尔等, 2012).

单光子发射计算机断层成像是成功的关键抗体靶向放射性核素成像和治疗的规划和监测（放射免疫治疗）。例如，使用111英特鲁单抗tiuxetan用于确定是否有足够且均匀的抗体肿瘤内滞留90Y-ibritumab tiuxetan放射免疫治疗，并最终决定治疗的资格。纵向SPECT成像也用于监测抗体的生物分布和例如，接受抗癌胚抗原（CEA）的患者的剂量测定131I-A5B7抗体与血管破裂剂联合使用（VDA），combretastatin A4-磷酸(迈耶等,2009). 纹理分析可以通过以下方式增强当前的方法利用成像技术非侵入性地量化抗原分布的异质性，治疗前后。这将在未来的临床试验中发挥作用，有可能深入了解某些肿瘤对抗原靶向的耐药性治疗并提供肿瘤表型和非侵入性成像生物标记物治疗反应。

在这项临床前研究中，我们开始评估CEA异质性的变化中的表达式125两个对比的I-A5B7 SPECT图像（高分化和低分化）人类结肠直肠癌肝转移模型，在VDA、combretastin A1二磷酸（CA1P、，OXi4503）。这种药物能迅速减少肿瘤血流量，导致24小时后出现大量中央坏死，但在可以继续增长。我们的假设是125SPECT的I-A5B7抗体分布可以揭示不同的两种对比肿瘤模型的特点及其在经治疗和未经治疗的肝转移瘤之间会存在纹理特征。因此，该研究的目的是测试纹理分析的区分能力空间异质性125I-A5B7抗CEA抗体分布高分化（SW1222）和低分化的纳米SPECT成像CA1P前后（LS174T）大肠癌肝转移模型抗血管治疗。

材料和方法

动物研究

英国癌症研究协调委员会福利指南实验性肿瘤动物和动物（科学程序）所有动物实验均遵循1986年法案(工人等, 1988). 这项研究是伦敦大学学院动物福利和道德审查机构审查和批准（AWERB）根据项目许可证70-309。有食物和水随意，含0.1%碘化钾的水阻止甲状腺对碘的吸收。

转移性肝脏模型

两个产生CEA的人大肠腺癌细胞系LS174T和SW1222型(埃米尔等, 2007)，是用于建立雌性裸鼠CD1小鼠的肝转移模型（6-8周龄，20-25克）从Charles River并在开始研究前适应了一周。小鼠被放置在无菌条件下的单独通风笼中，喂食标准的食物和水随意，并保持在22–24°C下的12小时自动光循环。这些选择模型以提供不同的病理生理学。LS174T是一种中度至低分化肿瘤，具有异质性CEA在血管周围肿瘤细胞上表达最强。这个SW1222肿瘤分化良好。癌胚抗原表达是主要局限于每个腺体周围细胞的腔表面呈现出比LS174T更均匀的图案(埃米尔等, 2007).

LS174T和SW1222细胞作为粘附培养物在Eagle's培养基中生长补充10%FCS的最低基本培养基，2毫摩尔升−1L-谷氨酰胺，1%非必需氨基酸（从PAA购买的所有培养基成分实验室，英国耶奥维尔）。对数生长中的次级融合细胞为胰蛋白酶化（胰蛋白酶-EDTA，PAA实验室），在在建立模型所需浓度下的无血清培养基。使用异氟烷麻醉小鼠，并使用氯己定。皮下注射丁丙诺啡镇痛剂本地。脾脏通过一个垂直的左腹壁肋下切口1–1.5 cm。细胞(1 × 1060.1 ml）。之后2–3分钟，用缝合线将脾血管捆扎脾脏被切除。内伤口用Vicryl-40针缝合外伤口用金属夹闭合，9天后取出天。三只LS174T和四只SW1222小鼠被用作未经治疗的小鼠控制。三只LS174T和四只SW1222荷瘤小鼠用VDA、CA1P。

药物管理

Combretastatin A1二磷酸，由OXiGENE（美国加利福尼亚州旧金山）提供，用无菌盐水和10 mg kg−1抗体给药前48小时腹腔注射。

抗体放射标记

A5B7是一种单克隆抗CEA抗体（UCB-Celltech，Slough，UK），用于生物分布研究。这种抗体及其片段是规则的临床前和临床应用，并已广泛用于临床放射免疫治疗和联合抗血管研究(埃米尔等, 2007;迈耶等, 2009). A5B7标记有125I（Perkin Elmer，波士顿，马萨诸塞州，美国）使用Iodogen方法如前所述（埃米尔等, 2007; 福拉林et（等）铝, 2010). 简要地，125I和A5B7按一定比例混合在碘多根管（英国拉夫堡皮尔斯）中以5:1的比例放置20分钟然后将混合物装入PD-10脱盐塔（GE Healthcare，用PBS洗脱放射性标记抗体。薄层使用色谱法评估放射性药物纯度（硅胶Si60，固定相和80%甲醇，流动相）。

小动物SPECT/CT成像

ls174吨(n个=3）和SW1222(n个=4）患有肿瘤CD1裸鼠作为未经治疗的对照。LS174T型(n个=3)和SW1222(n个=4）用CA1P治疗小鼠（10毫克千克−1i.p.）。48小时后给小鼠注射放射性标记抗体（0.1ml in无菌生理盐水，20 MBq，25μ克−1每只小鼠的蛋白质）。再过48小时，小鼠吸入氧气中2%的异氟醚进行麻醉并成像使用NanoSPECT/CT小动物成像仪（Mediso成像系统，匈牙利布达佩斯）使用多个吸入孔（9个针孔，孔径1.0 mm准直器和62 mm的横轴视野）。A类在一个256×256的矩阵中，用一个每个投影最少10000个计数。单光子发射使用Hi SPECT软件通过专用有序次期望最大化算法（Scivis，德国哥廷根）。计算机断层图像（240个投影，1个第二，55 kVp）在SPECT成像前采集。SPECT和使用的自动融合功能获得了CT融合图像InVivoScope软件（美国哥伦比亚特区华盛顿Bioscan Inc.）。

纹理分析

感兴趣的区域是围绕最大的三个区域手动绘制的在每一个横轴切片上，14只小鼠的肝转移125肿瘤可见的I-A5B7 SPECT图像。选择直径大于0.3 cm的转移瘤以最小化分析中潜在的部分体积效应。直径范围选定的病灶为0.31–1.02cm（平均值=0.51厘米）。二阶、基于统计的纹理特征根据灰度共生矩阵（GLCM）计算体素对的灰度分布(哈拉利克等, 1973). 此方法总结了相邻体素对在13个方向和2个方向上的分布方向，体素大小为0.3×0.3×0.3 mm。使用内部软件计算纹理特征在MATLAB（The MathWorks Inc.，Natick，MA，USA）下实现。体素值在肿瘤内对VOI进行重新取样，以产生32个离散的箱子。仔细斟酌的参数包括均匀性（也称为角二阶矩或能量）和同质性，反映相邻强度的相似性体素（均匀性参数）以及熵和对比度，反射体素分布的随机性和局部变化（非均质性参数）(哈拉利克等,1973)（请参见附录表1对于纹理特征细节）。这些最常用的二阶特征提供有关比较的体素之间关系的其他信息具有全球一阶特征，并已被证明在再现性和预测能力(霍沃思和Ruger，2004年;蒂克西尔等,2012). 在14只小鼠中，感兴趣区域的定义在一个转移瘤中再次进行参数测量评估测量可变性的单独时间点，表示为四种纹理中每种纹理的类内相关系数特征。

组织学分析和CEA染色

SPECT成像后，处死小鼠，并将含有转移性沉积物被切除并固定在10%中性缓冲液中加工前至少48小时使用福尔马林和石蜡嵌入。将4微米厚的肿瘤切片用苏木精和伊红用于评估一般肿瘤形态。癌胚使用生物素化版本的A5B7进行抗原免疫染色前面描述过(埃米尔等,2007). 肿瘤切片的高分辨率合成图像被Axioimager收购。Z2显微镜（英国剑桥卡尔蔡司）使用TissueFAXS软件（TissueGnostics，奥地利维也纳）。

统计分析

使用SPSS for Windows version 20（IBM，芝加哥，伊利诺伊州，美国）。未经处理的纹理特征值之间的差异LS174T和SW1222转移，以及未治疗和治疗转移之间，对于LS174T和SW1222转移模型，使用Mann-Whitney U检验，双尾显著性为5%。

结果

肿瘤大小和测量重复性

两组患者的平均病变直径无显著差异对照组（LS174T平均0.43 cm，SW1222平均0.54 cm，P（P）=0.06）或对照组和治疗组（治疗组LS174T平均0.49 cm，P（P）=0.82，处理过的SW1222平均值0.54厘米，P（P）=0.49).

观察者内变异性（组内相关系数，95%置信区间）各参数如下；对比度（0.94，0.83–0.98）、均匀性（0.98、0.93–0.99）、熵（0.98，0.93–0.99）和均匀性（0.98、0.94–0.99。

纹理特征分析

对照小鼠

在三只未经治疗的LS174T小鼠中，有7只转移瘤可被评估选择4只未经治疗的SW1222小鼠，12只转移瘤进行纹理分析分析。局部灰度共生矩阵测度穷人的同质性（均匀性和同质性）较低分化对照组LS174T转移率高于高分化对照组SW1222病灶(表1). 平均值LS174T病灶的均匀性是SW1222病灶的0.6倍（平均值分别为0.005和0.007，P（P）=0.028）和平均同质性是SW1222病灶的0.8倍（平均值分别为0.33和0.40，P（P）=0.01). 作为一个在异质性测量中，LS174T的GLCM对比度高1.7倍与SW1222病灶相比（平均值分别为31.2和18.7，P（P）=0.045). 灰度共生矩阵熵LS174T病变更大，但这种差异没有达到统计显著性（平均值分别为5.7和5.4，P（P）=0.068).

表1

未处理对照LS174T和SW1222的GLCM纹理特征转移
GLCM纹理特征 LS174T平均值 LS174T标准日期。 SW1222平均值 SW1222标准。 P（P） 价值
均匀性0.0050.0010.0070.0040.028
同质性0.330.040.400.070.01
对比度31.212.118.78.20.045
熵5.70.25.40.40.068

缩写：GCLM=灰度共生矩阵；s.d.=标准偏差。

CA1P处理小鼠

LS174T转移：对于三只患有LS174T肿瘤的小鼠，接受CA1P治疗的患者中，有8例可评估转移。在这些低分化病变，GLCM同质性特征较高治疗后的小鼠比未治疗的小鼠，尽管这没有达到均匀性参数的统计意义(表2). 平均均匀度为2.2倍与对照组病变相比，治疗组病变更大（平均值=0.01和分别为0.005，P（P）=0.021）和均匀性1.2倍对照病变的平均值分别为0.39和0.33，P（P）=0.07). 灰度共生矩阵特征治疗后病灶的异质性较低，尽管这只是熵具有统计学意义。处理后的平均熵病变是对照病变的0.9倍（平均值分别为5.3和5.7，分别是，P（P）=0.006），对比度是对照组病变（平均值分别为20.8和31.2，P（P）=0.11).

表2

CA1P治疗的LS174T转移瘤的GLCM纹理特征与控制
GLCM纹理特征 LS174T处理平均值 LS174T处理s.d。 LS174T控制平均值 LS174T控制s.d。 P（P） 价值
均匀性0.010.010.0050.0010.021
同质性0.390.10.330.040.07
对比度20.812.931.212.10.11
熵5.30.45.70.20.006

缩写：GCLM=灰度共生矩阵；s.d.=标准偏差。

SW1222转移瘤：对于四只患有SW1222肿瘤的小鼠，接受CA1P治疗的患者中，有11例转移瘤被选为纹理分析。在这些分化良好的病变中，经治疗的转移瘤肝转移瘤的质地无明显差异与控件相比(n个=12）对于任何GLCM功能(表3).

表3

CA1P治疗的SW1222转移瘤的GLCM纹理特征与控制
GLCM纹理特征 SW1222处理平均值 SW1222处理s.d。 SW1222控制平均值 SW1222控制s.d。 P（P） 价值
均匀性0.0070.0040.0070.0040.38
同质性0.390.090.400.070.41
对比度19.11018.78.20.79
熵5.40.45.40.40.98

缩写：GCLM=灰度共生矩阵；s.d.=标准偏差。

SW1222肝内转移瘤的典型SPECT图像和LS174T显示在图1.

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166f1.jpg

典型SPECT图像显示125I-A5B7抗CEA双控(A类)并进行了治疗(B类)SW1222和LS174T控制(C类)并进行了治疗(D类)肝内转移。视觉比较不揭示肿瘤类型之间的明显差异或治疗。

组织学分析

组织学分析证实对照组LS174T和SW1222切片显示了CEA表达的典型形态和模式(埃米尔等, 2007). SW1222肿瘤沉积物被组织成高度分化的活腺构筑物(图2A). 癌胚抗原表达仅限于每个腺体周围细胞的顶端表面并在整个肿瘤中均匀表达(图第二版). LS174T肿瘤表现为中度至较差分化几乎没有腺体结构的证据(图2摄氏度). CEA的表达呈异质分布在整个肿瘤中，其表达在血管周围肿瘤细胞(图2G). 治疗SW1222和LS174T肿瘤中的CA1P导致中央坏死核，周围只有活的肿瘤细胞剩余(图2B和D)，显示给CEA快递(图2F和H).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166f2.jpg

代表性苏木精和曙红(A类–D类)和抗CEA免疫组织化学(E类–H（H）)显微照片证明CA1P对活细胞分布的影响SW1222中的CEA(A类,B类,E类,F类)和LS174T(C类,D类,G公司,H（H）)肝内的转移。对照组SW1222转移瘤几乎完全可行（箭头，A类)，CEA的表达相对统一（箭头，E类). 用CA1P治疗后，表达CEA的活肿瘤细胞被限制在外围边缘（箭头，B类和F类). 在控制LS174T转移(C类)，CEA表达式（箭头，G公司)是比SW1222转移瘤更异质(E类). 治疗后带CA1P(D类)、活的和表达CEA的肿瘤细胞相似限制在外围边缘（箭头，D类和H（H）).

讨论

的SPECT图像纹理分析125I-A5B7抗CEA抗体显示在未经治疗的低分化细胞中，分布更不均匀人类结肠转移模型（LS174T）比具有分化良好的腺体结构（SW1222）。这个结果是一致的之前对LS174T和SW1222皮下模型的观察通过三维微血管腐蚀铸型测量异种移植，高分辨率多荧光显微镜和透射电子显微镜(埃米尔等, 2007;福拉林等, 2010;拉吉库马尔等, 2014)这表明血管供应，两者的肿瘤结构和抗原分布差异很大模型。

所有纹理参数的测量均显示出良好的组内再现性相关系数从0.94（对比度）到0.98（均匀性）不等，熵和同质性。

我们研究的最相关因素是抗原分布的差异在两个模型之间。在LS174T模型中，CEA分布非常广泛异质性，但在血管周围肿瘤细胞上表达最大，而在SW1222模型中，它仅限于细胞的管腔表面构成轮廓分明的腺体，并呈现出更加均匀的模式比LS174T中看到的要多。相关的是，CEA分布的差异这两种模型导致了治疗反应的差异131I标记的A5B7抗体，分布更均匀SW1222中的靶抗原导致卓越的治疗效果(埃米尔等, 2007). 我们的观察结果研究支持图像纹理分析的演示和量化能力抗体在一个肿瘤模型中的分布比另一个。

我们已经证明了较高的同质性（均匀性和同质性）和较低的异质性（对比度和熵）125I-A5B7抗体低分化LS174T模型肝转移瘤的分布与未经治疗的对照组相比，用VDA CA1P治疗。这个数学和统计描述，展示了从异构到VDA治疗后抗体分布更均匀，与显微镜下观察到的特征(图2). VDA治疗后，约90%的肿瘤细胞被杀死（病变中心区域广泛坏死，血管出血后），在矿床外围。这被认为是由来自正常血液流经肝窦。相比之下分化良好的SW1222模型在异质性度量方面没有变化治疗后抗体分布与未治疗肿瘤相比。这可能反映了局部抗体生物分布的同质性在对照组SW1222肿瘤中，类似地CA1P治疗的肿瘤。因此，尽管SW1222肿瘤局限于非常窄的肿瘤边缘（1–2细胞直径），这不足以改变输出局部非均质性参数的测量。

为了在临床实践中开发这种纹理分析方法需要了解组织结构和细胞结构是如何观察到的显微镜下填充临床成像产生的体素体积模态，并展示这些多组细胞和组织成分生成相对灰度级强度。肿瘤的最小尺寸分析的病变/感兴趣区域（0.31cm）包括大约1000个体素（10×10×10），每个体素为0.3×0.3×0.3 mm。在图像中，每个图像的关联灰度值体素是多种细胞（肿瘤细胞和炎症细胞）的产物细胞）、结缔组织基质元素，包括血管壁、血液、身体液体和水，对于SPECT图像放射性标记抗体。我们面临的挑战是进一步了解这些组织学特征与体素灰度测量的关系强度。

现在人们公认，放射图像包含更多有用的信息目视检查可能感知到的信息以及图像纹理特征的量化，描述空间分布体素强度的异质性可以增强临床实践。有也积累了通过纹理分析获得的参数的证据，反映肿瘤内异质性，可能会产生额外的预测和预测信息(Al-Kadi和Watson，2008年;Eary公司等, 2008;埃尔·纳卡等, 2009;于et（等）铝, 2009;吴等, 2009,2011;蒂克西尔等, 2011;达夫纳尔等, 2012;小鸡等, 2013;库克等, 2013;帕里克et（等）铝, 2014). 我们的临床前成像观察增加了这一临床方法的权重和价值。SW1222和LS174T均为肝内SPECT显像很容易检测到转移瘤，然而VDA引起的变化在抗体分布中，只能通过对SPECT图像。迄今为止不同类型的医学成像在很大程度上仍然未知。据推测肿瘤内图像异质性增加可能与差异有关在局部肿瘤细胞、增殖、缺氧、血管生成和坏死(亨芮科桑等, 2007;甘尼山等, 2013)，因素独立地与更具攻击性的行为、较差的治疗反应和预后较差。结构（例如。，CT、磁共振成像）和功能（例如正电子发射断层扫描（SPECT）成像纹理特征与之相关图像中空间强度变化的生物学原因，尽管一般来说，与异质性增加相对应的特征往往与预后差，治疗反应差。

我们当前研究的一个优点是，我们专门测量了抗体结合的空间分布（与CEA表达模式），而不是不太特异的结构或代谢两种对比性人类结肠转移瘤模型的图像特征活小鼠；我们对可能的微观模型有先验知识的模型直接使用更复杂方法的先前研究的分布肿瘤组织(埃米尔等, 2007).我们的研究显示了医学图像纹理分析的潜力非侵入性地提供与肿瘤表型和提供可预测或测量的新型定量成像生物标记物放射免疫治疗的治疗反应。接受治疗的患者放射免疫治疗可能在使用放射性标记抗体可在结合放射性标记抗体随时间在肿瘤中持续存在的治疗。这些重建图像的数据可用于估计剂量患者正在接受的分配，但除此之外，还有潜力提供有关癌症如何反应的信息，以及残留在死亡或即将死亡的肿瘤中的抗原靶点的分布存款正在发生变化。尽管125碘通常用于临床前SPECT成像，在我们手中生成了高质量SPECT图像，低能伽马射线125碘使其不合适由于衰减和散射，用于定量SPECT成像因此，设想将这些研究进一步转化为临床将需要使用替代同位素，例如123I-碘SPECT或124正电子发射断层成像用碘。本研究演示纹理分析的复杂性，并支持用于进一步的相关研究，以确定生物相关性其他放射成像方法的异质性研究纹理分析方法在开发新型成像生物标记物。

总之125I-A5B7 SPECT能够测量低分化地区CEA分布的较大空间异质性抗血管治疗后肝转移和异质性减少在这些低分化肿瘤中。

致谢

我们感谢NIHR大学生物医学研究中心的支持伦敦大学医院NHS Foundation Trust和Guys&St Thomas’NHS信托合伙制和伦敦国王学院、伦敦国王学院和由CRUK和EPSRC联合资助的UCL综合癌症成像中心与MRC和DoH（英国）以及英国癌症研究中心（UCL Cancer）合作研究所）。我们感谢OXiGENE慷慨提供药物CA1P（OXi4503）。

附录1

​

附录表1

成像异质性参数
均匀性 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166e1.jpg我，j是区域中的体素值利息和利息(i、 j个)发生的概率体素值。测量矩阵。对于恒定图像，一致性=1。
同质性 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166e2.jpg 测量中元素分布的紧密性矩阵对角线。
对比度 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166e3.jpgN个克-清晰的灰色数量化图像中的级别测量对比度或局部强度变化和优势来自的捐款第页(i、 j）远离对角线，也就是说，我≠j个.
熵 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为bjc2015166e4.jpg 随机性的度量。不均匀纹理高熵，而均质纹理将具有低熵。

笔记

作者声明没有利益冲突。

脚注

本作品根据标准出版许可协议出版。12之后作品将免费提供，许可条款将转换为Creative Commons属性-非商业共享-类似4.0未出口许可证。

工具书类

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文章来自英国癌症杂志由以下人员提供英国癌症研究