Neurodegeneration in diabetic retinopathy: does it really matter?

doi:10.1007/s00125-018-4692-1

审查

.2018年9月；61(9):1902-1912.

doi:10.1007/s00125-018-4692-1。 Epub 2018年7月20日。

糖尿病视网膜病变中的神经变性：真的重要吗？

拉斐尔·西蒙¹, 艾伦·W·斯蒂特², 托马斯·加德纳^三

附属机构

¹瓦尔德赫布伦研究所糖尿病和代谢研究室，瓦尔德希布伦生物研究中心（CIBERDEM），卡洛斯三世研究所（ISIII），巴塞罗那奥托诺大学，西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦119-129页，08035。rafael.simo@vhir.org。
²英国贝尔法斯特女王大学医学、牙科和生物医学学院实验医学中心。
^三美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院凯洛格眼科中心眼科和视觉科学系。

PMID： 30030554
预防性维修识别码： PMC6096638型
内政部： 2007年10月10日/00125-018-4692-1

审查

糖尿病视网膜病变中的神经变性：真的重要吗？

拉斐尔·西蒙等。糖尿病学. 2018年9月.

.2018年9月；61(9):1902-1912.

doi:10.1007/s00125-018-4692-1。 Epub 2018年7月20日。

作者

拉斐尔·西蒙¹, 艾伦·W·斯蒂特², 托马斯·加德纳^三

附属机构

¹瓦尔德赫布伦研究所糖尿病和代谢研究室，瓦尔德希布伦生物研究中心（CIBERDEM），卡洛斯三世研究所（ISIII），巴塞罗那奥托诺大学，西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦119-129页，08035。rafael.simo@vhir.org。
²英国贝尔法斯特女王大学医学、牙科和生物医学学院实验医学中心。
^三美国密歇根州安阿伯市密歇根大学医学院凯洛格眼科中心眼科和视觉科学系。

PMID： 30030554
预防性维修识别码：下午6096638
内政部： 2007年10月10日/00125-018-4692-1

摘要

糖尿病视网膜病变作为一种微血管疾病的概念已经形成，因为它现在被认为是一种更复杂的糖尿病并发症，其中神经退行性变起着重要作用。在这篇文章中，我们对微血管异常和神经变性在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用进行了批判性综述。特别强调神经血管单元（NVU）的病理生理学，包括微血管和神经元件的作用。综述了视网膜神经变性和早期微血管损伤的潜在机制，以及神经保护药物的作用。此外，我们还讨论了视网膜神经变性评估如何成为认知状态的重要指标，从而帮助识别有痴呆风险的个体，这将影响当前的糖尿病管理程序。我们得出结论，胶质细胞、神经和微血管功能障碍是相互依赖的，对糖尿病视网膜病变的发展至关重要。尽管存在这种错综复杂的关系，但视网膜神经退行性变是一个关键终点，而神经保护本身可以被视为一个治疗目标，与它对微血管疾病的潜在影响无关。此外，需要针对影响NVU的致病途径进行干预性研究。这些研究的结果将至关重要，不仅有助于提高我们对糖尿病视网膜病变的认识，而且有助于实施及时有效的个性化药物治疗方法来治疗糖尿病并发症。

关键词：糖尿病性视网膜病变；微血管损伤；神经变性；神经保护；神经血管单位；个性化医疗；审查。

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利益冲突声明

作者声明，与这份手稿相关的兴趣不存在二元性。

数字

图1
糖尿病视网膜病变的自然病史，基于视网膜微血管疾病进展和当前治疗方案。NVU损害是糖尿病视网膜病变发病机制中的早期事件，可通过功能（即mfERG[有或无闪烁]和微参数测定）或形态学（即SD-OCT）分析进行评估。DR，糖尿病视网膜病变；mfERG，多焦视网膜电图；非增殖性糖尿病视网膜病变；增殖性糖尿病视网膜病变；SD-OCT，光谱域OCT示意图，经BMJ Publishing Group Limited许可改编自Simó和Hernández[73]。mfERG图像，根据Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International License的条款分发(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/); 显微镜图像，经CenterVue SpA许可使用；SD-OCT图像，3D OCT-2000，经Topcon GB Ltd.许可使用。该图作为可下载幻灯片集

图2
视网膜NVU的组成。NVU由血管成分（内皮细胞、周细胞）、基底膜（BM）、胶质细胞（米勒细胞、星形胶质细胞）、小胶质细胞和神经元组成。神经胶质介导的神经血管耦合被图示出来。神经元突触释放ATP刺激神经胶质细胞上的嘌呤能受体，导致三磷酸肌醇（IP_三)和钙的释放²⁺来自内部商店。钙²⁺激活磷脂酶A2（PLA₂)它将膜磷脂（MPL）转化为花生四烯酸（AA），随后被代谢为血管扩张剂前列腺素E₂（PGs）和环氧乙酸三烯酸（EETs），以及血管收缩剂20-羟基乙酸四烯酸（20-HETE）[23]。有趣的是，胶质诱导的血管舒张前列腺素在低NO浓度下是活跃的，而血管收缩前列腺素则在高NO浓度下占主导地位[24]。健康的视网膜改编自R.Davidowitz在Duh等人[21]中的插图，根据知识共享署名4.0国际许可条款分发(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)允许在任何介质中不受限制地使用、分发和复制。神经胶质介导的神经血管耦合插图改编自a.Mishra在Eric Newman[22]的评论中绘制的图纸，©SAGE Publications。此图作为可下载幻灯片集

图3
用相应的OCT血管造影和黄斑OCT进行双频视野检查(一)一位视力为20/16的58岁健康女性(b条)一名62岁女性，有18年2型糖尿病病史，视力20/25，胃轻瘫，但临床检查和荧光素血管造影正常（数据未显示）。与对照组相比，糖尿病患者的倍频视野（FDP）敏感性降低，重复测试证实，中央凹无血管区扩大且不规则，中央凹宽阔，视网膜内部普遍变薄（T.W.Gardner和a.Omari，未发表的数据）。红色虚线位于中央凹无血管区下方。正常的中央凹凹陷用蓝色箭头表示。两个黄色箭头表示视网膜内部变薄。比例尺，0.5 mm。此图作为可下载幻灯片集

图4
神经退行性变的主要特征：胶质细胞激活（也称为反应性胶质增生）和神经细胞凋亡。(一,**c（c）**)通过分析胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达来评估胶质活化（绿色），以及(b条,d日)神经细胞凋亡，使用TUNEL分析法分析来自(一,b条)2型糖尿病的实验模型(*数据库*/*数据库*鼠标）和控件(*数据库*/+)鼠标和(**c（c）**,d日)人类糖尿病和非糖尿病供体。(**e（电子）**)通过透射电子显微镜获得的图像显示*数据库*/*数据库*这是凋亡过程的特征。细胞核染成蓝色。箭头表示胶质细胞激活(一,**c（c）**)和凋亡细胞(b条,d日). (**a–d**)比例尺，20μm；(**e（电子）**)比例尺，5μm。神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层；T2D，2型糖尿病。(一,b条,d日,**e（电子）**)来自R.Simó实验室的图像，之前未发表；(**c（c）**)改编自Carrasco等人[86]，根据Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 3.0的条款分发(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/). 此图作为可下载幻灯片集

图5
糖尿病视网膜神经退行性变与微血管损伤之间联系的主要机制。NVU内受损的细胞-细胞相互作用在糖尿病视网膜病变早期的发病机制中至关重要。例如，ET-1（其水平在糖尿病中改变）通过激活内皮素受体ET在诱导血管收缩和神经退行性变中起着重要作用_A类和ET_B类分别为。此外，由于糖尿病患者谷氨酸-天冬氨酸转运体（GLAST）的下调，细胞外谷氨酸浓度增加，导致兴奋性毒性和神经元死亡。随后神经保护因子（生长抑素、皮质醇、胰高血糖素样肽1、PEDF等）之间的渐进性失衡是糖尿病神经细胞凋亡和胶质细胞激活的主要因素。就血管损伤而言，这会导致血流动力学反应改变、BRB分解和血管回归。CST，可的斯汀；促红细胞生成素；光受体间视黄醇结合蛋白；神经生长因子；NMDA、，N个-甲基-d日-天冬氨酸；NT，神经营养素；ProNGF，神经生长因子前体；SST、生长抑素。改编自西蒙和埃尔南德斯[4]，获得爱思唯尔的许可。此图作为可下载幻灯片集

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