糖尿病视网膜病变中的神经变性：真的重要吗？

摘要

介绍

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的并发症，在大多数发达国家，它仍然是工龄人群中可预防失明的主要原因[1,2]。目前的治疗针对的是糖尿病视网膜病变晚期，此时视力已经受到严重影响。因此，需要在更好地了解疾病早期发病机制的基础上，制定新的、更有效的预防和干预策略。

糖尿病视网膜病变作为一种微血管疾病的概念已经演变，因为它现在被认为是一种更复杂的糖尿病并发症，神经退行性变在其中发挥着重要作用[三–6]。事实上，美国糖尿病协会（ADA）最近将糖尿病视网膜病变定义为一种高度组织特异性的神经血管并发症，涉及视网膜多种细胞类型之间相互依赖性的渐进性破坏[7]。在这篇综述中，我们对神经退行性变在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用以及这一新知识如何改变对该疾病的传统观点进行了批判性综述。特别强调神经血管单位（NVU）的病理生理学，检查微血管和神经元件的作用。我们还讨论了这种新观点对可能的治疗途径的影响，同时强调了需要解决的重要科学差距。

流行病学和相关的经济负担

糖尿病患者中糖尿病视网膜病变的全球流行率约为三分之一，其中约十分之一的患者具有以糖尿病性黄斑水肿（DMO）或增殖性糖尿病视网膜病变为典型的视力威胁状态[1]。全世界因糖尿病视网膜病变而导致视力受损的人数正在上升，这代表着失明和中重度视力受损的所有原因中所占的比例越来越大[2]。此外，糖尿病视网膜病变的存在是其他糖尿病并发症的独立指标，如糖尿病肾病[8,9]、心血管疾病[10–12]和中风[13,14]从而增加了2型糖尿病患者的发病率和死亡率。

由于这些原因，糖尿病视网膜病变患者对医疗系统来说是一个巨大的成本，其中只有一部分是由于眼科护理[15–17]。因此，预防或延缓糖尿病视网膜病变进展的策略将减少其相关的经济负担[17]。此外，提高对糖尿病视网膜病变的认识，并对高危人群进行评估，将有可能及早发现糖尿病的其他全身并发症。

NVU在视网膜生理学中的关键作用

“神经血管单位”一词最初用于血脑屏障，指的是中枢神经系统（CNS）中神经元、胶质细胞和高度专业化的血管系统之间的功能耦合和相互依赖性[18–21]。就视网膜而言，NVU的所有组成细胞都处于密切沟通状态，并保持内部血液-视网膜屏障（iBRB）的完整性，同时动态调节血流以响应代谢需求。NVU受损是糖尿病视网膜病变发病机制中的主要事件，可以通过不同的方法进行检测（图。​（图11).

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图1

糖尿病视网膜病变的自然病史，基于视网膜微血管疾病进展和当前治疗方案。NVU损害是糖尿病视网膜病变发病机制中的早期事件，可通过功能（即mfERG[有或无闪烁]和微参数测定）或形态学（即SD-OCT）分析进行评估。DR，糖尿病视网膜病变；mfERG，多焦视网膜电图；非增殖性糖尿病视网膜病变；增殖性糖尿病视网膜病变；SD-OCT，光谱域OCT，改编自Simó和Hernández的示意图[73]经BMJ Publishing Group Limited许可。mfERG图像，根据Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 International License的条款分发(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/)；显微棱镜图像，经CenterVue SpA许可使用；SD-OCT图像，3D OCT-2000，经Topcon GB Ltd.许可使用。该图作为可下载幻灯片集

NVU的成分包括多种神经细胞类型（即神经节细胞、无长突细胞、水平细胞和双极细胞）、胶质细胞（米勒细胞和星形胶质细胞）、专业免疫细胞（小胶质细胞和血管周围巨噬细胞）和血管细胞（内皮细胞和周细胞）[18–21]（图。​（图2）。2). 视网膜内血管缺乏自主神经支配，因此，NVU对复杂循环和神经信号的动态自主调节反应对调节视网膜内部的血流至关重要[22,23]。因此，神经和胶质介导的神经血管耦合是视网膜NVU的基本正常稳态功能。

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图2

视网膜NVU的组成。NVU由血管元件（内皮细胞、周细胞）、基底膜（BM）、神经胶质细胞（米勒细胞、星形胶质细胞）、小胶质细胞和神经元组成。神经胶质介导的神经血管耦合被图示出来。神经元突触释放ATP刺激神经胶质细胞上的嘌呤能受体，导致三磷酸肌醇（IP_三)以及Ca的释放²⁺来自内部商店。钙²⁺激活磷脂酶A2（PLA₂)它将膜磷脂（MPL）转化为花生四烯酸（AA），随后被代谢为血管扩张剂前列腺素E₂（PGs）和环氧脂肪酸（EETs），以及血管收缩剂20-羟基-脂肪酸（20-HETE）[23]。有趣的是，胶质细胞诱导的血管舒张前列腺素在低NO浓度下是活跃的，而血管收缩前列腺素则在高NO浓度下占主导地位[24]。健康视网膜改编自R.Davidowitz在Duh等人[21]根据Creative Commons Attribution 4.0 International License的条款分发(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，允许在任何介质中不受限制地使用、分发和复制。根据埃里克·纽曼（Eric Newman）评论中a.Mishra绘制的图纸改编的胶质介导的神经血管耦合图[22]©SAGE出版物。此图作为可下载幻灯片集

糖尿病导致视网膜血流量异常，尽管这种病理生理学的确切性质因所用的测量技术和糖尿病视网膜病变的分期而异[22,23]。然而，有一致而有力的证据表明糖尿病患者视网膜NVU的正常功能受损。例如，随着糖尿病的进展，对功能性充血的反应会受到损害，而功能性充血症对向视网膜内层和中层活跃的视网膜神经元提供氧气和葡萄糖至关重要。这种反应可以通过闪烁诱发的血管舒张来检测，在糖尿病视网膜病变的早期个体中，甚至在观察到临床视网膜病变的明显症状之前，这种舒张作用就会降低[20–25]。这些变化清楚地表明了神经血管耦合或换句话说，神经感觉视网膜及其血管之间的相互作用的相关性。神经血管耦合的进行性功能障碍可能是临床上明显的糖尿病视网膜病变发展的关键致病因素，但需要对视网膜自身调节反应进行纵向研究来证实这一点。

微血管疾病是糖尿病视网膜病变发展的主要致病事件吗？

糖尿病视网膜病变的早期包括iBRB破坏和血管基底膜增厚，同时周细胞和内皮细胞受损和随后丢失。

糖尿病患者的血-视网膜屏障功能障碍

BRB由iBRB和外部BRB（oBRB）组成。如前所述，iBRB的完整性涉及NVU所有组件之间的复杂小区通信[26]。相反，oBRB由视网膜色素上皮（RPE）形成。在iBRB和oBRB中，蛋白质和许多其他大分子从血流进入视网膜的通道由相邻细胞之间的紧密连接和粘附连接（即闭塞素、克劳丁和闭塞小带-1[ZO-1]）控制，这有效地阻止了细胞旁通透性。BRB，尤其是iBRB的破坏在DMO的发病机制中至关重要[27]。已知导致BRB分解的主要因素是血管内皮生长因子（VEGF）、促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1[MCP-1]）和补体成分。它们由RPE、胶质细胞和免疫细胞分泌。此外，血液循环白细胞可能与内皮细胞表面的粘附分子（如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子（VCAM）和选择素）结合，这些细胞粘附在内皮细胞壁上可能导致毛细血管闭塞（白细胞抑制）。这种血管-免疫细胞相互作用通过呼吸爆发释放细胞因子和超氧物，导致微血管损伤，从而改变NVU的完整性[28,29]。在糖尿病视网膜病变的晚期，免疫特权受到损害，循环免疫细胞和血清蛋白可能浸润视网膜和玻璃体，从而参与慢性炎症以及视网膜血管和神经损伤[30].

有确凿的临床证据表明视网膜微血管疾病的发展和进展与血糖控制和高血压有关[6]。然而，关于血糖控制与高血压和视网膜神经变性之间关系的临床信息尚不可用。然而，值得一提的是，肾素-血管紧张素系统（RAS）的主要成分已在眼部组织中确定，并且在糖尿病患者的视网膜中过度表达[31]。此外，在糖尿病实验模型中阻断RAS可减轻视网膜神经退行性变[32–34]。关于血糖控制，应注意晚期糖基化和脂肪氧化终产物的积累，以及晚期糖基化终产物受体（RAGE）的上调，在高血糖诱导的Müller细胞活化和下游细胞因子产生中起关键作用，这些细胞因子可能导致糖尿病视网膜病变[6].

“BRB破坏和糖尿病视网膜病变”文本框总结了BRB破坏的主要结构因素。

视网膜血管基底膜增厚

血管基底膜是NVU的关键组成部分，对结构完整性和细胞-基质相互作用至关重要[35]。毛细血管基底膜增厚是糖尿病视网膜病变视网膜血管的早期组织学改变。这是血管基底膜成分（如IV型胶原和层粘连蛋白）合成增加的结果，同时分解代谢酶降解减少。这些变化损害细胞间的通讯，例如内皮细胞和周细胞之间的通讯[6,35]。由于增厚基底膜的蛋白质组成被修饰，膜的电荷选择性特性也被改变，促进NVU正常功能和存活的细胞相互作用能力降低。此外，增厚的基底膜作为屏障的作用效率较低，因此有利于血管渗漏[36].

糖尿病视网膜周细胞和内皮细胞死亡

周细胞是神经嵴、中胚层和骨髓来源的特殊收缩细胞；它们调节血管张力和灌注压力[37]。糖尿病视网膜病变实验模型的研究表明周细胞脱落发生在内皮细胞丢失之前[38]。周细胞的丢失会破坏毛细血管的完整性，导致iBRB减弱和血管渗漏。糖尿病视网膜病变期间周细胞丢失的潜在机制尚待完全阐明，尽管周细胞和内皮细胞与血管内皮有密切的物理和旁分泌相互作用，但它们的消亡可能通过独立的机制发生[6,39].

暴露于糖尿病环境中的内皮细胞损伤是糖尿病视网膜病变的一个关键事件。当内皮细胞死亡时，视网膜毛细血管会脱细胞。这种所谓的血管变性或血管退行性变是慢性高血糖的中心致病性反应，并引发糖尿病视网膜病变的进行性缺血特征。Hammes等人全面综述了血管回归在糖尿病视网膜病变中的重要性[39,40]并在概念上分为顺序步骤：通过流二分法进行分支选择；血管收缩；遮挡；内皮细胞收缩/凋亡/再融合；以及剩余空血管基底膜管的分辨率。血流是内皮细胞损伤的关键决定因素，持续异常的自身调节反应可能会显著促进血管退行性变。这是一个高度复杂的系统，在细胞间生长因子信号的旁分泌交换和差异受体激活后，涉及几个相互相关的信号通路。越来越多的证据表明，无翼相关整合位点（Wnt）、Notch和血管生成素-Tie-1受体信号的平衡控制视网膜中血管的形成和退化[41].

微血管疾病早期成像：光学相干断层成像血管造影的作用

光学相干断层成像血管造影（OCTA）提供视网膜血流的深度分辨率图像，其详细程度远远超过旧形式的成像。使用这种方法，视网膜层可以很容易地可视化，不同的毛细血管丛也可以很容易成像。OCTA能够重建和三维观察视网膜血管系统，并独立评估浅、中、深毛细血管丛的变化。OCTA能够对糖尿病患者的许多血管变化进行时空可视化，例如微动脉瘤的发展和血管灌注的丧失（毛细血管脱落）[42]。研究表明，这种变化在深部毛细血管丛发生得更快，而且比浅部毛细血管层更严重[43]。事实上，使用OCTA，在没有临床可检测到糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的眼底摄影中可以检测到这些微血管改变（图。​（图3三).

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图3

具有相应OCT血管造影和黄斑OCT的倍频视野现场测试(一)一位视力为20/16的58岁健康女性(b条)一名62岁女性，有18年2型糖尿病病史，视力20/25，胃轻瘫，但临床检查和荧光素血管造影正常（数据未显示）。与对照组相比，糖尿病患者的倍频视野（FDP）敏感性降低，重复测试证实，中央凹无血管区扩大且不规则，中央凹宽阔，视网膜内部普遍变薄（T.W.Gardner和a.Omari，未发表的数据）。中央凹无血管区下方的红色虚线。正常的中央凹凹陷用蓝色箭头表示。两个黄色箭头表示视网膜内部变薄。比例尺，0.5 mm。此图作为可下载幻灯片集

神经变性是糖尿病视网膜病变发病机制中的主要事件吗？

越来越多的证据清楚地表明，神经退行性变是糖尿病视网膜病变发病机制的早期事件，可能与微血管异常的发展有关[三–6]。因此，研究导致NVU早期破坏和后期神经退行性变的潜在机制对于制定新的治疗策略至关重要。

在糖尿病视网膜病变的实验模型和糖尿病供体的视网膜中，已观察到糖尿病诱导的神经胶质变性的特征，包括反应性胶质增生、视网膜神经元功能减退和神经细胞凋亡，发生在显性微血管病变之前[44–46]（图。​（图4）。4). 视网膜神经节细胞和无长突细胞是第一批检测到糖尿病诱导凋亡的神经元，但感光细胞的凋亡率也有所增加。这种凋亡死亡的结构后果是视网膜内层和神经纤维层厚度减少，这可以通过光学相干断层扫描（OCT）检测到。多焦视网膜电图（mfERG）是评估视网膜功能损害的金标准，它揭示了神经退行性变的功能性影响包括P1内隐时间延迟和痕量减少[47]。这些结构和功能的改变对感觉能力的缺陷具有临床意义，包括色相辨别能力下降、对比敏感度降低、暗适应延迟和视野异常，从而导致视力相关的生活质量下降[48–50].

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图4

神经退行性变的主要特征：胶质细胞激活（也称为反应性胶质增生）和神经细胞凋亡。(一,c（c）)通过分析胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达评估胶质活化（绿色），以及(b条,d日)神经细胞凋亡，使用TUNEL分析法分析来自(一,b条)2型糖尿病的实验模型(数据库/数据库鼠标）和控件(数据库/+)鼠标和(c（c）,d日)人类糖尿病和非糖尿病供体。(e（电子）)通过透射电子显微镜获得的图像显示数据库/数据库这是凋亡过程的特征。细胞核染成蓝色。箭头表示胶质细胞激活(一,c（c）)和凋亡细胞(b条,d日). (a–d)比例尺，20μm；(e（电子）)比例尺，5μm。GCL，神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层；T2D，2型糖尿病。(一,b条,d日,e（电子）)来自R.Simó实验室的图像，之前未发表；(c（c）)改编自Carrasco等人[86]，根据知识共享署名-非商业-非衍生产品许可证3.0的条款分发(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/). 此图作为可下载幻灯片集

目前，尚不清楚神经细胞凋亡或反应性胶质细胞增生是糖尿病视网膜神经退行性过程中的第一个。然而，反应性胶质增生（胶质细胞激活）可能在视网膜神经元损伤中起作用，并可能将神经退行性过程与微血管疾病联系起来。事实上，NVU的星形胶质细胞和Müller细胞通过调节视网膜血流量和神经实质中的水平衡，以及通过维持屏障功能，发挥着关键的稳态功能[51]。具体而言，Müller细胞可以发生反应性胶质增生，这可以通过上调胶质纤维酸性蛋白（GFAP）来辨别。神经胶质增生与VEGF表达增加和先天性免疫相关通路相关，导致促炎细胞因子过度表达和BRB功能障碍。

除了大胶质细胞外，活化的小胶质细胞、视网膜的常驻免疫细胞和浸润的单核细胞也可以介导糖尿病诱导的亚临床炎症。小胶质细胞活化伴随着向阿米巴样形态的表型改变，并呈现两种相反的作用，触发促炎（M1）或抗炎（M2）作用[52,53]。在糖尿病视网膜病变的早期阶段，M2反应与M1反应同时发生，可减轻炎症并延缓疾病的进展。然而，在糖尿病视网膜病变的进展过程中，M1反应保持不变，而M2反应下降，经典的促炎信号通路被慢性激活[53]。事实上，发生了从促生存到促神经毒性的转变，通过NFκB和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路介导的活化小胶质细胞的转录变化导致各种促炎细胞因子、趋化因子、半胱氨酸天冬氨酸酶和谷氨酸的释放[54]。这些分子介质有助于破坏BRB和NVU损伤，并导致神经元死亡。

视网膜神经退行性变与早期微血管损伤的联系机制

图中总结了视网膜神经变性和早期微血管损伤的潜在机制。​图5。5除了神经胶质介导的血管损伤外，糖尿病视网膜中上调和下调神经保护因子之间的平衡对视网膜神经元的命运非常重要。在糖尿病视网膜病变的早期，关键因子如色素上皮衍生因子（PEDF）、生长抑素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和其他神经营养因子的下调被VEGF和红细胞生成素的上调所抵消[4,5]。然而，神经保护因子的下调可能占主导地位，从而导致视网膜神经变性。这一发现具有重要的治疗意义。在这方面，有报道称胰岛素具有神经保护作用[55]，压力设备过滤器[56,57]、生长抑素[58]，GLP-1[59,60]二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂[61]和促红细胞生成素或促红细胞形成素相关类似物[62,63]在各种实验模型中。欧洲糖尿病视网膜病变早期治疗联合会（EUROCONDOR）最近的临床试验表明，局部应用生长抑素可阻止基线时有一定程度神经功能障碍的参与者的神经功能障碍进展，该进展通过mfERG（内隐时间）进行评估[64]。作为另一个靶点，内皮素-1（ET-1）在糖尿病患者视网膜中上调[65]对微血管和神经元具有双重有害作用。这是因为它能够与内皮素受体A（ET）结合_A类)主要介导血管收缩和血管退化[66]和B（ET_B类)参与视网膜神经变性[67,68]。因此，阻断ET-1可以预防糖尿病引起的微血管疾病和神经退行性变。

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图5

糖尿病视网膜神经变性和微血管损伤之间联系的主要机制。NVU内细胞-细胞相互作用受损在糖尿病视网膜病变早期的发病机制中至关重要。例如，ET-1（其水平在糖尿病中改变）通过激活内皮素受体ET在诱导血管收缩和神经退行性变中起着重要作用_A类和ET_B类分别为。此外，由于糖尿病患者谷氨酸-天冬氨酸转运体（GLAST）的下调，细胞外谷氨酸浓度增加，导致兴奋性毒性和神经元死亡。随后神经保护因子（生长抑素、皮质醇、胰高血糖素样肽1、PEDF等）之间的渐进性失衡是糖尿病神经细胞凋亡和胶质细胞激活的主要因素。就血管损伤而言，这会导致血液动力学反应改变、BRB分解和血管退行性变。CST，可的斯汀；促红细胞生成素；IRBP，光受体间类视黄醇结合蛋白；神经生长因子；NMDA、，N个-甲基-d日-天冬氨酸；NT，神经营养素；ProNGF，神经生长因子前体；SST、生长抑素。改编自西蒙和埃尔南德斯[4]，得到爱思唯尔的许可。此图作为可下载幻灯片集

值得注意的是，视网膜神经元本身，包括光感受器，可能是氧化应激的重要来源，有助于驱动糖尿病视网膜病变的促炎环境[69,70]从而导致血管退化。此外，最近有报道称，感光细胞释放炎症产物，直接导致糖尿病小鼠模型视网膜内皮通透性增加[71]。此外，视网膜神经细胞可能分泌促进BRB功能障碍的分子，如信号蛋白3A，并可能导致黄斑水肿[72].

当通过视网膜电图或其他电生理和心理物理方法进行评估时，发现在没有可检测到微血管异常的糖尿病患者中，视网膜功能受损[73]。在这方面，据mfERG评估，在没有BRB渗漏的1型糖尿病患者中报告了神经视网膜功能障碍，后者通过玻璃体荧光测定法测量[74]。此外，在小鼠实验模型中，随着时间的推移，视网膜内部逐渐变薄（由OCT评估）[75]1型糖尿病患者的毛细血管密度没有任何相关降低[76]。此外，虽然只在少数个体中进行，但使用mfERG的前瞻性研究表明，增加内隐时间可以预测1至3年内可见血管异常的发展[77,78]。然而，这些研究中没有进行基线荧光素血管造影，因此在研究开始时可能存在亚临床病变。这些发现增加了视网膜神经变性可能先于糖尿病引起的血管改变的可能性，但并没有证明这一点。缺乏强有力的观察研究或介入性临床试验来检验神经-血管关系。最近的一项随机、安慰剂对照、Ⅱ-Ⅲ期EUROCONDOR研究未能显示两种神经保护药物（溴莫尼定和生长抑素；滴眼液）在预防或阻止微血管疾病方面的任何作用[64]。然而，值得注意的是，这项临床试验的短期随访（2年）、没有微血管疾病或轻微微血管疾病的患者比例较高，以及随访期间的良好代谢控制（平均HbA_1c个54.1 mmol/mol[7.1%]）可以解释神经保护对视网膜微血管疾病发展或进展的负面影响。

我们如何整合微血管和神经成分？

为了将视网膜微血管病和神经病变纳入糖尿病眼病的定义，人们提出了“糖尿病视网膜病”一词，而不是“糖尿病视网膜病变”，以更全面地定义该疾病[79]。然而，我们对糖尿病引起的视网膜神经变性和微血管疾病之间关系的了解仍然有限。据我们所知，目前还没有发表研究表明微血管或神经细胞中的细胞特异性缺陷会导致糖尿病视网膜病变样表型。此外，尽管一些使用神经保护药物的研究，如GLP-1和DPP-IV抑制剂，已经防止了啮齿动物的血管渗漏[59–61]目前尚不清楚这种效应是由于神经保护还是直接的血管效应。此外，EUROCONDOR研究的最新结果显示，相当大比例的2型糖尿病患者存在早期微血管疾病，但未发现神经功能障碍[64,80]。因此，在糖尿病视网膜病变的自然病史中，神经变性似乎并不总是明显的主要事件。在这方面，神经退行性变可能预示着某些亚群患者的糖尿病视网膜病变，但其他患者可能独立发生神经退行变和微血管疾病。这种对糖尿病视网膜病变的新的全面理解强调了对糖尿病视网膜病变患者进行更好的表型和分层的必要性，不仅要使用测量微血管损伤的方法（如OCTA），还要结合视网膜功能的测量。

在检查是否首先发生神经或血管功能障碍时，应考虑用于评估神经功能障碍和微血管损伤的方法的相对敏感性。在这方面，需要使用新技术进行前瞻性研究（例如眼底微参数测定、OCTA和基于OCT的血氧测定）。

应该注意的是，糖尿病视网膜病变可能是对多种代谢损伤的常见反应，这些损伤取决于糖尿病的持续时间和严重程度，并受高血压、血脂异常、全身炎症和肾脏疾病的调节。事实上，糖尿病和辐射性视网膜病变的表型表现惊人相似，这表明视网膜对各种侮辱的反应模式有限。

根据对实验模型和人类的研究的一致证据，神经退行性变是糖尿病患者视网膜的早期事件，可以假设大多数长期糖尿病患者的视网膜中存在胶质细胞激活和一定程度的神经细胞凋亡。然而，很明显，这些个体中只有一小部分人会发展为微血管疾病，这种疾病最初可能由胶质细胞激活和神经变性触发。然而，在后期，这两种病理生理事件可能会独立演变。

视网膜神经变性是神经变性疾病的生物标志物

许多流行病学研究表明，患有2型糖尿病的人患神经退行性疾病的风险明显较高，尤其是阿尔茨海默病[81]。视网膜是个体发育的脑源性组织，因此它可以提供一种方便、无创的检查中枢神经系统病理学的方法。因此，可以假设，在大脑神经退行性变的个体中，视网膜（“眼睛是大脑的窗口”）同时发生神经退行性过程。事实上，糖尿病诱导的视网膜神经变性和阿尔茨海默病都有几种致病途径，如胰岛素信号障碍、轻度炎症、晚期糖基化终产物（AGEs）的积累和氧化应激的增加[81]。此外，神经退行性疾病患者大脑中触发的几种致病途径也被发现在2型糖尿病患者的视网膜中触发[82].

当前的神经成像方式，如MRI，可能无法检测到大脑中细微的亚临床变化（分辨率<100–500μm），因此视网膜成像（即OCT）的进展可能为神经退行性过程的新的和潜在的重要见解提供了额外的工具[83]。视网膜的功能评估也可以作为一种间接方法来探索大脑中的事件。在最近的一项前瞻性研究中，通过微perimetry评估的视网膜敏感性与脑神经变性和认知状态相关的变量显著相关[84]。这项初步研究表明，通过微参数测定法评估视网膜敏感性可能是一种有用的生物标记物，用于识别有患阿尔茨海默病风险的2型糖尿病患者。这是一个重要问题，因为未被认识到的认知功能障碍会影响治疗依从性和糖尿病自我管理，导致血糖控制不佳，严重低血糖发作的频率增加，住院人数增加[81]。由于这些原因，认知功能障碍的早期诊断不仅本身值得推荐，而且还可以为2型糖尿病患者提供更个性化的治疗方法。在这方面，应该指出的是，美国糖尿病协会建议个性化糖尿病治疗，同时考虑到患者的认知能力[85].

我们从这里要去哪里？

糖尿病不仅会导致典型的视网膜微血管病和DMO，还会导致神经变性，这些事件与视网膜NVU的渐进性破坏相结合。神经胶质功能障碍在糖尿病引起的神经血管耦合损伤中起着至关重要的作用，从而导致微血管疾病的早期阶段。然而，我们对视网膜神经变性和微血管疾病相关的细胞和分子机制的了解仍然有限，需要更多的研究来了解健康和糖尿病NVU内复杂的细胞间动力学。目前的证据表明，神经退行性变是糖尿病视网膜病变的早期事件，但可能与微血管疾病的发展和进展有关，也可能无关。这应该在未来的长期临床试验中进一步测试，使用高度敏感的新技术，并结合改善参与者的分层。

进行性视网膜糖尿病神经退行性变的后果，特别是在没有临床可察觉的糖尿病视网膜病变的情况下，已经引起了人们的关注[79]。在这方面，值得注意的是，在没有或仅有轻微糖尿病视网膜病变的糖尿病患者中，神经视网膜厚度（神经纤维层、神经节细胞层和内丛状层）的损失每年约为0.54μm[76]。这意味着10年内损失5.4μm，显著地相当于严重青光眼的损失。由于这种神经元丧失与感觉能力不足和视觉相关的生活质量有关，因此强烈建议定期评估糖尿病人群的神经变性/神经功能障碍。此外，治疗糖尿病视网膜病变的神经保护药物的迅速发展表明，视网膜神经功能障碍的筛查对于确定神经保护治疗可能有益的患者子集至关重要。此外，视网膜神经退行性变的评估可能是认知状态的一个重要指标，从而有助于识别痴呆风险个体。

总之，现在人们认识到，在糖尿病期间，视网膜胶质、神经和微血管功能障碍是相互依存的，对糖尿病视网膜病变的发展至关重要。尽管存在这种错综复杂的关系，但值得注意的是，视网膜神经退行性变是一个关键终点，而神经保护本身可以被视为一个靶点，与它对微血管疾病的潜在影响无关。因此，仅基于微血管异常的非定量评估的糖尿病视网膜病变的十年分级方案应被反映视网膜NVU中进行性功能障碍的稳健定量读数所取代。此外，还需要进行更多针对影响NVU并同时提供血管和神经保护的致病途径的干预性研究。这不仅对提高我们对糖尿病视网膜病变的认识至关重要，而且对实施及时有效的个性化药物治疗方法也至关重要。

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所有作者都负责起草这篇文章，并针对重要的知识内容进行批判性修改。所有作者都批准发布该版本。

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利益的双重性

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