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.2017年5月；27(5):365-378.
doi:10.1016/j.tcb.2016年11月11日。 Epub 2016年12月19日。

RGMs：结构洞察力、分子调控和下游信号

克里斯蒂安·西博尔德 1, 山下俊雄 2, 菲利普·莫尼尔 三, 伯恩哈德·穆勒 4, R杰伦·帕斯特坎普 5
附属公司
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RGMs：结构洞察力、分子调控和下游信号

克里斯蒂安·西博尔德等人。 趋势细胞生物. 2017年5月.

摘要

尽管最初发现的是神经元生长相关因子，但排斥导向分子（RGM）在许多组织和器官的发育和稳态过程中，如细胞迁移、分化、铁稳态和凋亡等许多基本过程中，包括神经、骨骼、，和免疫系统。此外，三种RGM（RGMa、RGMb/DRAGON和RGMc/hemojuvelin）与多发性硬化症（MS）、癌症和青少年血色素沉着症（JHH）等各种疾病的发病机制有关。虽然这些（病理）生物效应和信号传递模式的分子细节长期以来一直未知，但最近的研究揭示了RGM处理、配体-受体相互作用和下游信号传递的几个令人兴奋的新方面。在这篇综述中，我们重点介绍了RGM蛋白的作用机制和功能的最新进展。

关键词：骨形态发生蛋白；轴突导向；免疫系统；铁代谢；新生素；蛋白水解裂解。

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图1
图1。排斥导向分子（RGM）的分子决定因素及其与新生蛋白（NEO1）和骨形态发生蛋白（BMP）配体的相互作用。
（A） （i）RGM、Neogenin和BMP的示意图表示和域组织。N末端结构域（ii）[N-RGM；蛋白质数据库（PDB）ID 4UI1]和C末端结构域的（iii）（C-RGM；PDB ID 4BQ6）形成不同的由几个分子内二硫键稳定的结构域。结构以彩虹色显示在卡通中（蓝色，N端；红色，C端）。请注意，RGD基序是潜在的整合素结合位点，但到目前为止还没有报道RGM与整合素的结合。（B） RGM–新生蛋白复合物（PDB ID 4BQ6）。两个C-RGM分子（蓝色）充当将两个Neogenin受体（红色）结合在一起的分子主链。（C） N-RGM–BMP复合体（PDB ID 4UI1）。二硫键BMP2二聚体在其翼区结合两个N-RGM分子。黄色星号表示“RGD”基序的位置。（D） RGM介导的信号转导模型反式RGM外结构域可通过蛋白水解酶或磷脂酶活性（开放三角形）脱落。RGM与预先聚集的新生蛋白结合导致新生蛋白外结构域的稳定和二聚化，随后激活下游信号（灰色闪电）。灰色方框突出显示了在晶体结构中观察到的RGM–新生蛋白信号枢纽。（E） RGM介导的信号传递模型顺式RGMs可以作为一种物理蛋白质桥，将Neogenin和BMP配体结合在一起，导致聚集。缩写：FN，纤连蛋白；GDPH，自噬裂解切割基序；GPI，糖基磷脂酰肌醇锚定；ICD，胞内结构域；IG，免疫球蛋白；五十、 柔性连接器；RGD，精氨酸-赖氨酸；SP，信号肽；TM，跨膜；vWFD，von Willebrand因子D型。
图2
图2
RGM作为骨形态发生蛋白（BMP）的共同受体，被认为是BMP和新生蛋白之间的结构桥梁。最近提出的一个模型表明，RGM诱导BMP受体复合体的内吞，从而激活典型的SMAD信号。RGM和BMP信号之间的相互作用与铁稳态和软骨内骨发育有关。RGM与Neogenin的结合抑制了Lrig2和Neogeni之间的相互作用，允许A去整合素和金属蛋白酶域包含蛋白17（ADAM17）脱落外结构域，导致信号终止。一般来说，RGM–Neogenin结合导致RhoA通过Unc5和LARG激活，Ras通过黏着斑激酶（FAK）和p120 RasGAP失活，导致生长锥塌陷。然而，信号传导依赖于RGM的蛋白水解过程，因为C-RGM触发RhoA-依赖的信号传导，而N-RGM的作用依赖于γ-分泌酶和LMO4对新生蛋白胞内结构域的脱落。新基因胞内结构域可能与LMO4一起进入细胞核，并调节基因转录。在上皮细胞中，新基因结合并定位WAVE调节复合物（WRC），导致肌动蛋白通过Arp2/3成核，这也需要Rac1激活和粘附连接稳定性。这些信号通路对选择细胞类型或细胞功能的特异性程度尚待确定。排斥导向分子（RGM）下游的关键图信号机制
图3
图3。排斥性导向分子（RGMa）的蛋白质水解过程产生N-和C-RGMa片段，调节视网膜构造路径发现的不同方面体内.
（A） 枯草杆菌素激酶同工酶-1（SKI-1）和呋喃的自催化加工（箭头）和蛋白质分解产生C-和N-RGMa片段。（B） 鸡视顶盖C-和N-RGMa肽的异位表达导致明显的轴突定位缺陷。正常情况下，眼睛中的两个新基因梯度（蓝色）和顶盖中的RGMa梯度允许视网膜轴突的正确前后定位。在对照实验中，眼睛中视网膜神经节细胞的所有轴突在顶盖的终末前（TF）终止，并在浅层灰质和纤维层（SGFS）的a–f层中形成树状结构。C-RGMa的异位表达导致轴突超出TF，异常的视网膜轴突仍局限于浅层视神经（SO）层。相比之下，N-RGMa的异位表达诱导过度表达到TF以外的深层（超出SGFS层g）。缩写：N，鼻音；T、 暂时的。
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