The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer

doi:10.1101/gad.225680.113

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.2013年10月15日；27(20):2179-91.

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Nrf2-Keap1信号通路在癌症中的新作用

梅尔巴·贾拉米洛¹, 唐娜·D·张

附属公司

PMID： 24142871
预防性维修识别码：项目经理3814639
内政部： 10.1101/gad.225680.113

审查

Nrf2-Keap1信号通路在癌症中的新作用

梅尔巴·贾拉米洛等。基因开发. 2013.

.2013年10月15日；27(20):2179-91.

doi:10.1101/gad.225680.113。

作者

梅尔巴·贾拉米洛¹, 唐娜·D·张

附属

¹美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学药学院药理学和毒理学系85721；

PMID： 24142871
预防性维修识别码：项目经理3814639
内政部： 10.1101/gad.225680.113

摘要

Nrf2（核因子-红系2[NF-E2]-相关因子2[Nrf2]）-Kap1（具有CNC同源性的Kelch样红系细胞衍生蛋白[ECH]-相关蛋白1）信号通路是最重要的细胞防御和生存通路之一。Nrf2可以通过增加一些细胞保护基因的表达，保护细胞和组织免受各种毒物和致癌物的伤害。因此，目前正在临床试验中将几种Nrf2活化剂作为化学预防化合物进行测试。正如Nrf2保护正常细胞一样，研究表明，Nrf2也可能保护癌细胞免受化疗药物的影响，并促进癌症的进展。Nrf2在多种癌症中异常积累，其表达与患者预后不良有关。此外，Nrf2的表达在耐药过程中被诱导。总的来说，这些研究表明，Nrf2对内源性和后天性化疗耐药均有贡献。这一发现开辟了一个广泛的研究领域，旨在更好地了解Nrf2在癌症中的作用。这篇综述综述了（1）Nrf2-Keap1信号通路，（2）Nrf2在癌症中的双重作用，（3）癌症细胞中Nrf2激活的分子基础，以及（4）基于Nrf2的化疗药物开发面临的挑战。

关键词：是；基亚1；Nrf2；化学预防；耐药；氧化应激。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Nrf2和Keap1的保守域。(A类)Nrf2包含七个域，称为Neh1–Neh7。Neh2结构域包含两个与Keap1相互作用的结合基序DLG和ETGE。Neh4、Neh5和Neh3域对Nrf2的转录激活活动很重要。Neh6结构域是调节Nrf2稳定性的富含丝氨酸的区域。Neh1结构域是亮氨酸拉链基序的基本区域，对其稳定性、DNA结合以及与Maf的二聚体化至关重要。(B类)Keap1包含三个主要域。BTB结构域介导Keap1同源二聚并与Cul3相关。IVR结构域包含关键的半胱氨酸残基，并连接BTB结构域和C末端Kelch/DGR结构域。Kelch/DGR域介导与Nrf2的Neh2域的结合。

**图2。**
Nrf2–Keap1信号通路的示意图模型。在基本条件下，Keap1与Nrf2上的ETGE和DLG基序结合，将Nrf2引入Keap1–Cul3–E3泛素连接酶复合物，导致Nrf2的泛素化和随后的降解。氧化应激或电泳可通过作用于Keap1中的特定半胱氨酸残基，引起Keap1–Cul3–E3泛素连接酶的构象变化。这些更改中断了DLG域中的Nrf2–Keap1绑定。Nrf2稳定，游离Nrf2转位到细胞核，在那里它与小Maf家族成员二聚体，并与多种细胞防御基因（包括NQO1、GCLM、HO-1和MRP1）调控区域内的ARE（5′-RTGABNNGCR-3′）结合。（E） ETGE；（D） DLG公司。

**图3。**
Nrf2和其他蛋白质之间的交叉对话。底物适配器固定体1蛋白（p62）通过与Keap1直接相互作用调节Nrf2–Keap1信号通路。p62在自噬体中隔离Keap1，导致Nrf2泛素化减少、Nrf2稳定性增加和Nrf2靶基因激活。Nrf2因p21上调而稳定。p21与Nrf2上的DLG基序相关，从而破坏了Keap1正确结合和泛素化Nrf2的能力。DPP3与Keap1结合，抑制Nrf2泛素化，并驱动癌症细胞中的Nrf2依赖性转录。（E） ETGE；（S） STGE；（D） DLG公司。

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