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.2013年10月15日；22（R1）：R77-87。
doi:10.1093/hmg/ddt349。 Epub 2013年7月29日。

FTLD-ALS谱系障碍中TDP-43驱动的神经退行性变的病理机制

乔纳森·詹森, 克里斯汀·范·布勒克霍温
审查

FTLD-ALS谱障碍中TDP-43驱动的神经变性的病理机制

乔纳森·詹森等。 人类分子遗传学. .

摘要

错误折叠的TAR DNA-结合蛋白43（TDP-43）的聚集是神经退行性过程的一个显著特征，在一些神经疾病中观察到，尤其是在大多数诊断为额颞叶退行性变（FTLD）或肌萎缩侧索硬化（ALS）的患者中。通过鉴定ALS家族中编码TDP-43的基因TARDBP的致病性突变，提供了与TDP-43脑蛋白病的直接因果关系。然而，在与ALS和FTLD相关的其他几个基因突变的携带者中也观察到TDP-43蛋白病，表明TDP-43在神经退行性变中起着关键作用。迄今为止，尽管对TDP-43的生物学进行了大量研究，但其在正常大脑和神经退行性变过程中的功能在很大程度上仍然难以捉摸。尽管如此，利用细胞和动物模型取得的突破为ALS和FTLD的发病机制提供了宝贵的见解。越来越多的证据将研究重点转向了RNA代谢和蛋白质稳态受损的主要作用。与此同时，有毒TDP-43蛋白聚集体促进神经退行性变的概念正在失去可信度。这篇综述旨在强调和讨论目前关于TDP-43驱动的导致神经退行性变的病理机制的知识，如在TDP-43蛋白病中观察到的。基于相关神经疾病的复杂性，明确了解基本的病理改变对于进一步的治疗干预至关重要。

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数字

图1。
图1。
TDP-43的蛋白质结构域示意图和疾病相关突变的定位。TDP-43分别包含一个NLS和NES、2个RNA-再认知基序（RRM1和RRM2）和一个C末端富含甘氨酸区域（GRR）。多种突变迟发性脑脊髓炎已在散发性和家族性ALS患者中发现，在FTLD患者中很少发现。预计突变会增强聚集。此外，实验证据也表明TDP-43的不同结构域参与了聚集过程。缩写：del，删除；ins，插入；FL-TDP，全长TDP-43；GRR，富含甘氨酸区域；UTR，未翻译区域。
图2。
图2。
ALS和FTLD患者中观察到的TDP-43蛋白病的推测机制概述。生理TDP-43穿梭于细胞核和细胞质之间，发挥其从转录和剪接水平的基因表达调控到mRNA运输和稳定的细胞功能。在细胞应激时，TDP-43可逆地导向细胞质并在SG中积聚。在患有TDP-43蛋白病的ALS和FTLD患者中观察到几个基因的突变（表1），表明TDP-43在神经变性过程中起着关键作用。TDP-43蛋白病的特征是病理改变，包括聚集、C末端裂解为CTF、TDP-43过度磷酸化和泛素化。此外，对TDP-43相关病理机制的广泛研究表明，不同的推测机制可能有助于TDP-43聚集，包括受损的蛋白质降解、TDP-43关联剪接事件的改变、核转运缺陷、TDP-33自动调节的丧失和TDP-43自我交互的增强。缩写：α/β，importinα/β；Ub，泛素；P、 磷酸化；Star*，突变蛋白。
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