跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https公司

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2012年4月26日；12(6):401-10.
doi:10.1038/nrc3262。

解构自噬在癌症中的上下文依赖性作用

艾琳·怀特 1
附属机构
审查

解构自噬在癌症中的上下文依赖性作用

艾琳·怀特. Nat Rev癌症. .

摘要

自噬（也称为大自噬）捕获自噬体中的细胞内成分，并将其传递到溶酶体，在那里它们被降解和再循环。自噬在癌症中有两种功能。它可以通过消除致癌蛋白底物、有毒的未折叠蛋白和受损的细胞器来抑制肿瘤。或者，它可以通过自噬介导的细胞内再循环促进已确立癌症中的肿瘤，为代谢提供底物，并维持线粒体的功能库。因此，明确自噬在癌症中的上下文特异性作用及其相关机制，对于指导基于自噬的治疗干预具有重要意义。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益声明

作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
图1。通过自噬、KEAP1和p62调节NRF2
在正常条件下，核因子红系2相关因子2（NRF2）与凯尔奇样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，并通过蛋白酶体介导的降解作为抗氧化防御基因的转录因子失活。p62在正常条件下通过自噬降解。在存在氧化应激的情况下，对KEAP1进行修饰，使其不再与NRF2结合，或者被p62隔离，p62的表达随着氧化应激而增加。这取代了NRF2中的KEAP1，因此NRF2可以激活抗氧化缺陷基因并促进生存。氧化应激还通过p62上调和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）复合物的形成或其他机制激活核因子-κB（NF-κB），从而启动抗氧化缺陷基因的表达。p62在经历细胞应激的细胞中仍会发生自噬（虚线箭头）。在自噬缺陷的细胞和组织中，自噬底物p62未被降解，因此积累到较高水平。p62结合并隔离聚集体中的KEAP1，导致NRF2的结构性激活和抗氧化防御。这种p62诱导还可以激活NF-κB、抗氧化防御和存活。
图2
图2。自噬介导的肿瘤抑制机制
一|自噬，无论是基础性的还是应激诱导的，都可以防止p62等致癌蛋白以及受损蛋白和细胞器的积累。b条|在自噬感染组织中，p62和受损的蛋白质和细胞器积累。这与致癌信号通路（核因子红细胞2相关因子2（NRF2）和核因子κB（NF-κB））的激活有关，这些通路促进生存，但最终可能被持续氧化应激所淹没。这会导致活性氧（ROS）的产生、慢性组织损伤、炎症和基因组不稳定，从而形成致瘤和致瘤环境。
图3
图3。自噬在支持侵袭性癌症生长中的作用
一|自噬在RAS驱动的癌症中上调，在缺氧肿瘤区域也诱导自噬，自噬支持肿瘤细胞存活。b条|自噬缺陷的肿瘤细胞积累有缺陷的线粒体，在缺氧区域容易导致细胞死亡。这可能导致RAS驱动的癌症和其他癌症的生长受损。
图4
图4。RAS驱动的癌症自噬成瘾机制
乙酰辅酶A的产生和使用（用红色箭头和红色方框表示）是三羧酸（TCA）循环的重要组成部分。RAS减少乙酰辅酶A库的已知机制有三种（如绿色方框所示）。首先，RAS可以激活乳酸脱氢酶（LDH），将丙酮酸转化为乳酸，乳酸被排出体外。其次，RAS可以激活低氧诱导因子（HIF），抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）和丙酮酸转化为乙酰辅酶A。第三，RAS抑制肝激酶B1（LKB1），阻断AMP激酶（AMPK）和β-氧化。自噬缺陷导致柠檬酸水平降低、TCA循环功能受损和线粒体呼吸丧失,自噬可以通过降解提供氨基酸和脂肪酸底物的蛋白质和脂质，产生乙酰辅酶A（紫色框），潜在地补偿RAS的代谢重编程。肿瘤细胞也可能通过上调谷氨酰胺的糖酵解、谷氨酰胺醇解或α-酮戊二酸（α-KG）的还原羧基化来补偿自噬损伤（蓝框）。LC，长链；草酰乙酸；PDK1，丙酮酸脱氢酶激酶1。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

  • 自噬、代谢和癌症。
    White E、Mehnert JM、Chan CS。 怀特E等人。 《临床癌症研究》，2015年11月15日；21(22):5037-46. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-0490。 2015年临床癌症研究。 PMID：26567363 免费PMC文章。 审查。
  • 自噬、压力和癌症新陈代谢：不会杀死你的东西会让你变得更强。
    马修·R、怀特·E。 Mathew R等人。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011;76:389-96. doi:10.1101/sqb.2012.76.011015。Epub 2012年3月22日。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011 PMID：22442109 审查。
  • 利用Ras-driven癌症的不良饮食习惯。
    白色大肠杆菌。 白色大肠杆菌。 基因开发，2013年10月1日；27(19):2065-71. doi:10.1101/gad.228122.113。 基因开发，2013年。 PMID：24115766 免费PMC文章。 审查。
  • 蛋白质和细胞器周转中的自噬。
    水岛北部。 水岛北部。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011;76:397-402. doi:10.1101/sqb.2011.76.011023。Epub 2011年8月3日。 冷泉Harb Symb Quant生物。2011 PMID：21813637 审查。
  • 自噬在癌症中的作用。
    白色大肠杆菌。 白色大肠杆菌。 临床投资杂志。2015年1月；125(1):42-6. doi:10.1172/JCI73941。Epub 2015年1月2日。 临床投资杂志。2015 PMID：25654549 免费PMC文章。 审查。
查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Levine B，Kroemer G.自噬在疾病发病机制中的作用。单元格。2008;132:27–42.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. 水岛N.Atg1/ULK1复合体在自噬调节中的作用。当前操作细胞生物学。2010;22:132–139。-公共医学
    1. Rabinowitz JD，White E.自噬和代谢。科学。2010;330:1344–1348.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Mathew R，White E.肿瘤发生和能量代谢中的自噬：白天是朋友，晚上是敌人。2011年通用电气开发；21:113–119.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Clague MJ，Urbe S.泛素：相同分子，不同降解途径。单元格。2010;143:682–685.-公共医学

出版物类型

LinkOut-更多资源