The critical roles of endoplasmic reticulum chaperones and unfolded protein response in tumorigenesis and anticancer therapies

doi:10.1038/onc.2012.130

审查

.2013年2月14日；32(7):805-18.

doi:10.1038/onc.2012.130。 Epub 2012年4月16日。

内质网伴侣蛋白和未折叠蛋白反应在肿瘤发生和抗癌治疗中的关键作用

B罗¹, A S李

附属公司

PMID： 22508478
预防性维修识别码：项目经理3819728
内政部： 10.1038/2012年1月30日

审查

内质网伴侣和未折叠蛋白反应在肿瘤发生和抗癌治疗中的关键作用

B罗等人。癌基因. 2013.

.2013年2月14日；32(7):805-18.

doi:10.1038/onc.2012.130。 Epub 2012年4月16日。

作者

B罗¹, A S李

附属

¹南加州大学诺里斯综合癌症中心生物化学和分子生物学系，南加州大学凯克医学院，洛杉矶，加利福尼亚州90089-9176，美国。

PMID： 22508478
预防性维修识别码：项目经理3819728
内政部： 2010年10月38日/2012年12月30日

摘要

癌症进展的特点是快速增殖的癌细胞需要增加蛋白质合成。因此，需要增强内质网（ER）活性以促进膜和分泌蛋白的折叠、组装和运输。这些功能由ER伴侣执行。现在越来越清楚的是，ER伴侣除了简单地促进蛋白质折叠外，还具有重要的功能。例如，癌症进展需要葡萄糖调节蛋白（GRP）78来维持癌细胞的生存和增殖，以及微环境中的血管生成。GRP78可以转移到细胞表面，作为调节致癌信号和细胞活力的受体。钙网蛋白（Calreticulin）是另一种ER伴侣蛋白，可以转移到凋亡癌细胞的细胞表面，在体内诱导免疫原性癌细胞死亡和抗肿瘤反应。研究表明，肿瘤分泌型GRP94用作抗肿瘤疫苗时可引发抗肿瘤免疫反应。蛋白质二硫键异构酶是另一种ER伴侣，具有促癌和促生存功能。由于肿瘤微环境中细胞代谢和外源性因子的内在改变，癌细胞处于内质网应激状态，它们通过激活未折叠蛋白反应（UPR）来应对这种应激。根据内质网应激的严重程度和持续时间，UPR的信号分支可以激活适应性和生存前信号，或诱导凋亡细胞死亡。UPR的蛋白激酶RNA-like ER激酶信号传导分支在癌症增殖和生存中具有双重作用，并且也是内质网应激诱导的自噬所必需的。肌醇需要激酶1α分支的激活促进肿瘤发生、癌细胞存活并调节肿瘤侵袭。总之，内质网稳态的扰动在肿瘤发生中起着关键作用，内质网膜伴侣和/或UPR成分的治疗调节是潜在的抗肿瘤治疗方法。

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图1
未折叠蛋白反应及其对细胞活动的调节。*左侧面板*在非应激条件下，内质网腔GRP78除了折叠蛋白外，还与IRE1α、ATF6、PERK和caspase-12和-7结合，猝灭其活化。*右侧面板*：当细胞受到内质网应激时，GRP78通过与畸形蛋白结合而被滴定，从而激活IRE1α、ATF6和PERK信号通路。IRE1α激活其RNase活性，切割XBP1的mRNA，导致XBP1（XBP1-s）的剪接形式。ATF6从内质网转位到高尔基体，在那里被裂解成活性核形式ATF6（N）。PERK可二聚和自磷酸化，从而磷酸化其两种主要底物真核翻译起始因子2α（eIF2α）和核因子样2（Nrf2）。eIF2α磷酸化减弱整体蛋白合成，并抑制细胞周期蛋白D1的翻译，从而导致细胞周期阻滞。eIF2α的磷酸化也激活ATF4的转录。XBP1（s）、ATF6（N）和ATF4协同作用以诱导介导蛋白质折叠和降解的靶基因的转录。也会触发自噬。磷酸化eIF2α的另一个功能是激活CHOP，促进细胞凋亡。Nrf2的磷酸化激活活性氧猝灭所需酶的表达，从而抑制活性氧的积累。Procaspase-12和-7从GRP78中释放后，被切割成激活形式，触发细胞凋亡。

图2
ER应激和未折叠蛋白反应在促进肿瘤进展中的恶性循环。肿瘤细胞由于生长信号和来自微环境的因素而受到内质网应激。激活适应性UPR以支持肿瘤细胞生存和生长。内质网应激下的癌细胞分泌促血管生成因子，刺激内皮细胞增殖，从而促进癌细胞生存和肿瘤生长。内质网应激下的癌细胞也向附近的基质细胞（主要是肿瘤相关巨噬细胞）分泌促炎信号，这些巨噬细胞反过来被激活并分泌炎症细胞因子，促进肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移。

图3
主要内质网伴侣的不同定位和功能。中间的圆圈表示ER，大多数ER伴侣位于此处。ER外的方框表示这些伴侣及其功能的非传统定位。

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