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.2009年11月20日；284（47）：32742-9。
doi:10.1074/jbc。M109.047910。 Epub 2009年9月25日。

GCN2蛋白激酶需要激活抗癌药物L-天冬酰胺酶治疗小鼠的氨基酸剥夺反应

皮亚万·本波 1, 艾莉森·达德利, 朱迪·坎迪夫, 道格拉斯·R·卡维纳, 罗纳德·C·韦克, 特蕾西·安东尼
附属公司

GCN2蛋白激酶需要激活抗癌药物L-天冬酰胺酶治疗小鼠的氨基酸剥夺反应

皮亚万·本波等。 生物化学杂志. .

摘要

天冬酰胺酶消耗循环中的天冬酰胺和谷氨酰胺，激活氨基酸剥夺反应（AADR），如真核细胞起始因子2（p-eIF2）的磷酸化，导致天冬酰胺合成酶和CCAAT/增强子结合蛋白β同源蛋白（CHOP）的mRNA水平增加雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号转导的哺乳动物靶点减少。本研究的目的是评估eIF2激酶和蛋白激酶R样内质网驻存激酶（PERK）在控制AADR对天门冬酰胺酶的作用，并比较天门冬酰基转移酶对mTORC1和雷帕霉素的影响。在实验1中，天冬酰胺酶增加了野生型小鼠和肝脏特异性PERK缺失小鼠的肝脏p-eIF2，但在GCN2缺失小鼠和GCN2-PERK双缺失肝脏中没有。在实验2中，用天门冬酰胺酶（3IU/g体重）、雷帕霉素（2mg/kg体重）或二者联合治疗野生型和GCN2基因缺失小鼠。在野生型小鼠中，天冬酰胺酶而非雷帕霉素增加了肝脏中天冬酰胺合成酶和CHOP的p-eIF2、p-ERK1/2、p-Akt和mRNA水平。天冬氨酸酶和雷帕霉素分别抑制肝脏和胰腺中的mTORC1信号传导，但同时抑制最大。在GCN2缺失的肝脏中，除CHOP mRNA表达保持部分升高外，对天冬酰胺酶的所有反应均被排除。有趣的是，雷帕霉素在野生型和GCN2缺失的肝脏中阻断了天冬酰胺酶诱导的CHOP。这些结果表明，肝脏中AADR激活为天冬酰胺酶需要GCN2。雷帕霉素通过阻止CHOP诱导，同时最大限度地抑制mTORC1，将肝脏AADR修饰为天冬酰胺酶。

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数字

图1。
图1。
A类，AlbCre介导击倒漂浮的PERK+,PERK公司飞行/飞行)在肝脏中(Liv公司)但不是胰腺(平移)，脾脏(Spl公司)，或GCN2的尾部+/+和GCN2−/−老鼠(上部面板). GCN2在肝脏、胰腺和脾脏中被删除−/−-阿尔布克雷+-PERK公司飞行/飞行小鼠，但不包括GCN2+/+-阿尔布克雷+-PERK公司飞行/飞行老鼠(下部面板).重量，野生型；击倒对手，淘汰赛。B类，天冬酰胺酶增加了两种野生型（GCN2）肝脏中eIF2的磷酸化+/+-阿尔布克雷负极-PERK公司飞行/飞行)和PERK击倒（GCN2+/+-阿尔布克雷+-PERK公司飞行/飞行)老鼠。不共享相同小写字母的意思彼此不同（通过单向方差分析），第页< 0.05.C类，注射天冬酰胺酶后，无论是否有AlbCre介导的PERK敲除，GCN2阴性小鼠肝脏中eIF2的磷酸化都降低。**，天冬酰胺酶增加p-eIF2的主要作用（通过双向方差分析），第页< 0.05.D类天冬酰胺酶治疗后，无论是否有AlbCre介导的肝脏漂浮PERK缺失，GCN2缺失小鼠的肝脏ASNS mRNA表达均未显著增加。缩写：S公司，生理盐水；A类，天冬酰胺酶。
图2。
图2。
GCN2需要激活接受天冬酰胺酶治疗的小鼠的肝脏而非胰腺中的综合应激反应。 A类GCN2肝脏中eIF2的磷酸化+/+和GCN2−/−老鼠。**，天冬酰胺酶增加GCN2中的p-eIF2+/+老鼠，第页< 0.05; ++, GCN2的损失降低了p-eIF2，而不依赖于药物治疗，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶对增加p-eIF2所需GCN2的作用，第页< 0.05.B类GCN2胰腺中eIF2的磷酸化+/+和GCN2−/−小鼠未被药物或基因型改变。C类GCN2中肝脏ASNS mRNA的表达+/+和GCN2−/−老鼠。**，天冬酰胺酶增加GCN2中ASNS mRNA+/+老鼠，第页< 0.05; ++, GCN2缺失降低ASNS mRNA，与药物治疗无关，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶增加ASNS mRNA的作用依赖于GCN2，第页< 0.05.D类GCN2中肝脏CHOP/GADD153 mRNA的表达+/+和GCN2−/−老鼠。**，天冬酰胺酶增加GCN2中CHOP mRNA+/+老鼠，第页< 0.05; ++, GCN2缺失降低CHOP mRNA，与药物治疗无关，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶对增加GCN2所需CHOP mRNA的作用，第页< 0.05; *, 雷帕霉素降低CHOP mRNA不依赖于基因型，第页< 0.05; #, 雷帕霉素减弱了天冬酰胺酶的作用，第页< 0.05. 缩写：不锈钢先是盐水，然后是盐水；南非生理盐水，然后是天冬酰胺酶；RS系列雷帕霉素，然后是生理盐水；无线电高度表雷帕霉素，然后是天冬酰胺酶。
图3。
图3。
天冬氨酸酶和雷帕霉素对S6K1、4E-BP1和Akt的磷酸化具有组织特异性作用。 A类和B类，通过天冬酰胺酶所需GCN2降低肝脏和胰腺中的p-S6K1。**，天冬酰胺酶降低GCN2中的p-S6K1+/+老鼠，第页< 0.05; *, 雷帕霉素降低p-S6K1不依赖于基因型，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶降低p-S6K1的作用依赖于GCN2，第页< 0.05.C类，雷帕霉素降低肝脏4E-BP1磷酸化，与基因型无关。*，第页< 0.05.D类胰腺中4E-BP1磷酸化被天冬酰胺酶和雷帕霉素降低。**，天冬酰胺酶降低GCN2中的p-4E-BP1+/+老鼠，第页< 0.05; *, 雷帕霉素不依赖于基因型而降低p-4E-BP1，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶降低p-4E-BP1的作用依赖于GCN2，第页< 0.05,E类，GCN2缺失阻断了天冬酰胺酶对肝脏p-Akt/PKB的诱导。**，天冬酰胺酶增加GCN2中的p-Akt+/+老鼠，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶增加p-Akt的作用依赖于GCN2，第页< 0.05,如果胰腺中Akt/PKB的磷酸化。，雷帕霉素仅在与GCN2缺失结合时增加p-Akt，第页< 0.05. 缩写：不锈钢先是盐水，然后是盐水；南非生理盐水，然后是天冬酰胺酶；RS系列雷帕霉素，然后是生理盐水；无线电高度表雷帕霉素，然后是天冬酰胺酶。
图4。
图4。
GCN2需要增加肝脏ERK1/2的磷酸化(A类)和胰腺(B类)用天冬酰胺酶治疗的小鼠。 A类，++，GCN2的丢失降低了不依赖药物治疗的整体肝脏p-ERK1/2，第页< 0.05; **, 天冬酰胺酶增加GCN2中的p-ERK1/2+/+老鼠，第页< 0.05; +, 天冬酰胺酶增加p-ERK1/2的作用依赖于GCN2，第页< 0.05. 缩写：不锈钢先是盐水，然后是盐水；南非生理盐水，然后是天冬酰胺酶；RS系列雷帕霉素，然后是生理盐水；无线电高度表雷帕霉素，然后是天冬酰胺酶。
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