MAM: more than just a housekeeper

doi:10.1016/j.tcb.2008.12.002

审查

.2009年2月；19(2):81-8.

doi:10.1016/j.tcb.2008.12.002。 Epub 2009年1月12日。

妈妈：不仅仅是一个管家

Teruo Hayashi先生¹, 罗萨里奥·里祖托, 焦吉·哈伊诺茨基, 苏宗平

附属公司

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市卡塞尔大道333号国家卫生研究院/DHHS国家药物滥用研究所壁内研究计划细胞神经生物学研究分院细胞病理生物学科，邮编：21224。

PMID： 19144519
预防性维修识别码： PMC2750097型
内政部： 2016年10月10日/j.tcb.2008.12.002

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妈妈：不仅仅是一个管家

Teruo Hayashi先生等。细胞生物学趋势. 2009年2月.

.2009年2月；19(2):81-8.

doi:10.1016/j.tcb.2008.12.002。 Epub 2009年1月12日。

作者

Teruo Hayashi先生¹, 罗萨里奥·里祖托, 焦吉·哈伊诺茨基, 苏宗平

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市卡塞尔大道333号国家卫生研究院/DHHS国家药物滥用研究所壁内研究计划细胞神经生物学研究分院细胞病理生物学科，邮编：21224。

PMID： 19144519
预防性维修识别码： PMC2750097型
内政部： 2016年10月10日/j.tcb.2008.12.002

摘要

内质网（ER）和线粒体之间的物理联系，即线粒体相关内质网膜（MAM），在包括磷脂的非囊泡运输在内的各种细胞“内务管理”功能中起着重要作用。最近已经清楚的是，MAM还能够将Ca（2+）从内质网高效传输到线粒体，以刺激氧化代谢，相反，可能会使代谢激发的线粒体调节内质网Ca（2+）稳态。最近的研究揭示了分子伴侣，如calnexin、calreticulin、ERp44、ERp57、grp75和MAM的sigma-1受体，它们调节两个细胞器之间的联系。因此，MAM将信号转导与代谢途径结合起来，以调节ER和线粒体之间的通讯和功能相互作用。

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图1
主要Ca²⁺线粒体和ER.Ca的转运蛋白和通道²⁺当内质网的IP3受体或ryanodine受体激活时释放出来，通过VDAC和Ca进入线粒体²⁺分别位于OMM和IMM的单端口。钙²⁺线粒体的挤压通过钠介导²⁺-依赖和Na²⁺-独立机制。加利福尼亚州²⁺/纳⁺负责Na的交换器⁺-依赖机制已被广泛研究，而钠离子中所涉及的分子的特性²⁺-独立机制难以捉摸（用？表示）。H⁺Na建立的梯度⁺/小时⁺交换器被认为对Na很重要²⁺-依赖机制。PTP通常被病理条件激活，增加IMM对小离子和分子的渗透性，导致线粒体膜电位和膜结构崩溃。瑞尼定受体在功能上与IP3受体相似，只是前者受不同机制控制。缩写：Ca²⁺-ATP酶，ATP依赖性钙²⁺泵；IMM，线粒体内膜；IR3R，肌醇1,4,5-三磷酸受体；OMM，线粒体外膜；PTP，渗透率转换孔；ryanodine受体；VDAC，电压依赖性阴离子通道。

图2
MAM处信号转导和代谢的融合。钙²⁺-信号分子和脂质代谢酶在线粒体相关内质网膜（MAM）和外线粒体膜（OMM）之间的物理界面上高度分隔。IP3受体（IP3R）经常出现在MAM。在某些细胞中，如CHO细胞，MAM处3型IP3R更富集。内质网管腔MAM对sigma-1受体伴侣（Sig-1Rs）的IP3Rs和胞浆中的grp75。Sig-1R稳定配体激活的3型IP3R，而grp75将IP3R连接到OMM的电压依赖性阴离子通道（VDAC）。细胞色素*c（c）*（周期-*c（c）*)线粒体释放与IP3R相关，导致线粒体钙超载²⁺.MAM含有高水平的钙²⁺-结合伴侣calnexin（CNX）、calreticulin（CRT）和BiP，因此可能作为高容量钙²⁺内质网-线粒体界面的储层。钙²⁺MAM从IP3R中释放出来，产生高Ca的微区²⁺从而激活Ca的浓度²⁺钙的单脚轮²⁺IP3受体也被另一个ER伴侣ERp44调节。钙²⁺线粒体基质中的某些酶激活TCA循环中的某些酶，导致ATP产生增强。线粒体中的ATP通过腺嘌呤核苷酸转运体（ANT）和VDAC释放到细胞液中，引起Ca的激活²⁺-内质网ATP酶。钙的活性²⁺-ATP酶也由几种钙调节²⁺-结合蛋白包括钙网蛋白和ERp57。线粒体钙²⁺还激活Mn²⁺-依赖性超氧化物歧化酶（MnSOD）和磷脂酶A2（PLA2）。通过PLA2活化产生的脂肪酸（FA）促进OMM上的孔隙形成。ER-线粒体界面也有助于促进磷脂的膜间运输。EF-hand（helix-loop-helix）型Ca²⁺-界面结合蛋白S100B和泛素连接酶可能调节磷脂转运。胆固醇（Chol）和神经酰胺（Cer）也可能利用界面进行运输和代谢。囊泡分选蛋白PACS和泛素连接酶AMF-R被认为可以调节MAM和OMM的结合。缩写：Preg，孕烯醇酮；孕激素。

图3
线粒体Ca的伴侣机制²⁺信号和生物能量学。钙²⁺MAM处的信号传导及其调节对于线粒体的正常功能至关重要，尤其是在生物能量学和细胞凋亡中的作用。已知许多伴侣参与钙的调节²⁺MAM的转运蛋白和通道，尤其是Ca²⁺-ATP酶，吸收钙²⁺从胞浆进入内质网和IP3受体，传递高浓度钙²⁺ERp57与另一种伴侣钙网蛋白（CRT）协同作用，减弱钙的活性²⁺-ATP酶。ERp57通过调节Ca的氧化还原状态来实现²⁺-ATP酶，从而提供对ER-Ca的动态控制²⁺平衡。另一种伴侣蛋白ERp44可以感知内质网腔中的环境，并抑制主要位于MAM外的1型IP3受体，例如CHO细胞。伴侣grp75连接VDAC和IP3受体，缩短MAM与线粒体的距离²⁺ER管腔内的稳态。MAM的另一个伴侣是新发现的受体伴侣，称为sigma-1受体。在正常的静息状态下，sigma-1受体（Sig-1R）伴侣蛋白特异性地存在于MAM，当ER-Ca²⁺浓度为0.5-1.0 mM.Ca²⁺似乎促进了Sig-1R和BiP之间的联系。复合物中的Sig-1R在伴侣活性方面基本处于休眠状态。然而，当IP3受体被激活时，ER-Ca随后下降²⁺浓度导致Sig-1Rs与BiP分离，释放受体的伴侣活性。在高浓度细胞溶质IP3存在下，激活的IP3受体不稳定，容易被蛋白酶体泛素化和降解。Sig-1Rs的自由形式与MAM处的3型IP3受体（IP3R3）结合，从而防止IP3R4被蛋白酶体降解。Sig-1Rs在大容量内质网膜上明显不伴随1型IP3受体（IP3R1）。因此，通过Sig-1Rs稳定IP3R3可确保适当的Ca²⁺流入线粒体，可能导致TCA循环或电子传递链中ATP生成增加。ER Ca的重新填充²⁺池通过促进Sig-1R与BiP的再结合使Sig-1R伴侣失活。因此，内质网两侧的伴侣机制与线粒体协同工作，部分是通过感受内质网钙²⁺浓度，以加强内质网和线粒体之间的相互作用，促进细胞的细胞间信号转导、代谢调节和生物能量学。

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