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.2008年9月10日；28(37):9287-96.
doi:10.1523/JNEUROSCI.3348-08.2008。

抗氧化剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮对老年阿尔茨海默病转基因小鼠脑血管功能的完全挽救

内克塔里亚·尼古拉卡基斯 1, 塔哈尔·阿布尔卡西姆, 布里斯·昂加利, 勒克鲁克洛蒂尔, 普里西拉·费尔南德斯, 佩德罗·罗萨·内托, 新康通, 伊迪丝·哈默尔
附属公司

抗氧化剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮对老年阿尔茨海默病转基因小鼠脑血管功能的完全修复

内克塔里亚·尼古拉卡基斯等。 神经科学. .

摘要

越来越多的证据表明，脑血管功能障碍是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的一个重要因素。我们使用年老（大约16个月）的淀粉样前体蛋白（APP）转基因小鼠，这些小鼠表现出淀粉样β肽（Abeta）产生增加和严重的脑血管和记忆缺陷，我们检测了抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）和天普醇（tempol）的体内治疗能力，或过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮来挽救脑血管功能和选定的AD神经病理学标志物。此外，我们测试了吡格列酮对胡须刺激引起的大脑血流量（CBF）和葡萄糖摄取（CGU）受损增加的正常化能力，以及扭转Morris水迷宫中的空间记忆缺陷的能力。所有化合物都完全恢复了分离的脑动脉的脑血管反应性，同时调节氧化应激的蛋白质也发生了变化，而没有降低脑Abeta水平或Abeta斑块负荷。吡格列酮（而非NAC）显著减弱了星形胶质细胞的激活，并改善了皮层胆碱能神经支配的减少，尽管效果并不显著。此外，吡格列酮完全使CBF和CGU对神经元活动增加的反应正常化，但未能改善空间记忆。我们的结果首次证明，吡格列酮的晚期药物干预不仅可以克服老年APP小鼠的脑血管功能障碍和神经代谢偶联的改变，还可以对抗脑氧化应激、胶质细胞活化，以及部分胆碱能神经失神经。尽管早期或联合治疗可能有助于提高认知能力，但这些发现明确指出，吡格列酮是恢复脑血管功能和对抗几种对神经功能有害的AD标记物的最有希望的策略。

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数字

图1。
图1。
脑血管反应性的改善与氧化应激调节的改变相一致。A类、离体动脉对ACh、CGRP和NOS抑制的反应我-NNA（10−5 米)老年APP小鼠（▲）相对于野生型（●）窝友(★第页< 0.05,★★第页< 0.01,★★★第页<0.001）在经tempol-、NAC-和吡格列酮（pio）治疗的APP（△）小鼠中完全正常化，而在经治疗的野生型（○）小鼠（未经治疗与经治疗APP小鼠*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001;n个=4–8只小鼠/组）。B类吡格列酮，而非NAC或天普醇（数据未显示），逆转了Western blot在APP小鼠软脑膜血管中检测到的SOD2上调。肌动蛋白用于标准化负荷变化(n个=5-7只小鼠/组）。C类，所有化合物均能减弱APP小鼠皮层神经膜中检测到的SOD2免疫反应性增强，但不能减弱神经元细胞体中的大部分酶免疫强度(n个=3-5只小鼠/组）。比例尺，20μm。误差条代表SEM。
图2。
图2。
淀粉样变的治疗效果。A类，APP小鼠软脑膜血管中APP水平升高(★★★第页<0.001）和皮层（数据未显示），尽管BACE1水平没有变化。它们还显示总可溶性Aβ以及可溶性和不溶性Aβ增加1–40和Aβ1–42NAC（数据未显示）和吡格列酮（pio）对APP、其裂解酶BACE1或裂解产物Aβ均无影响。肌动蛋白用于标准化负荷变化(n个=5-7只小鼠/组）。可溶性溶胶；白条，野生型（WT）；浅灰色条，WT加pio；黑条，APP；深灰色条，APP加pio。B类，老年APP小鼠的皮层和海马（Hi）出现广泛的Aβ斑块沉积，如硫黄素S（左）和Aβ所示1–42免疫染色（右），与没有沉积的野生型同窝仔相比（数据未显示）。治疗对Aβ菌斑数量或负荷没有影响(n个=5-6只小鼠/组）。比例尺，300μm。误差条代表SEM。
图3。
图3。
吡格列酮减弱星形胶质细胞活化。GFAP免疫反应增强表现为APP小鼠相对于野生型同窝小鼠皮层中的活化胰岛和海马中持续伸展的活化组织(★★★第页< 0.001). 虽然NAC治疗（数据未显示）没有效果，但吡格列酮（pio）显著降低了野生型和APP小鼠GFAP-免疫活性（IR）皮质面积的百分比(*第页< 0.05, ***第页< 0.001) (n个=4-5只小鼠/组）。比例尺，300μm。误差条代表SEM。
图4。
图4。
吡格列酮对胆碱能神经支配的影响。A类，与野生型同窝鼠相比，APP小鼠中检测到的ChAT纤维数量显著减少(★第页<0.05，学生的t吨吡格列酮（pio）虽无显著改善，但NAC未改善（数据未显示）。数据来自三个独立实验中的一个代表性实验。B类吡格列酮还轻微减轻了Aβ斑块相关神经毒性1–42-阳性斑块（灰色）被营养不良的ChAT末端（棕色）包围(n个=3-5只小鼠/组）。比例尺，10μm。误差条代表SEM。
图5。
图5。
吡格列酮使诱发的CGU和CBF反应正常化体内胡须刺激后神经元活性增加。A类、APP小鼠触须刺激后受损CGU增加(★第页吡格列酮（pio*第页< 0.05). VOI（2毫米2)应用于平均代谢图像(n个=4–5只小鼠/组），使用高分辨率C57BL/6J结构MRI图（Chen等人，2006）在最大激活的体感皮层（刺激的对侧，用箭头表示）和类似的同侧皮层上。激活程度表示为对侧CGU相对于同侧皮层的比率。SUV，标准摄取值。B类，吡格列酮恢复了通过激光多普勒血流仪测量的胡须刺激（底部，箭头；痕迹：绿色，野生型；蓝色，APP；红色，治疗APP小鼠）引起的CBF增加(n个=4–7只小鼠/组）。C类在一组小鼠中（每组3只），吡格列酮使ACh和CGRP反应性受损完全恢复正常，这与个别小鼠的灌注反应恢复显著相关。★★第页< 0.01,★★★第页<0.001，未经治疗的APP（▲）小鼠与野生型（●）小鼠**第页< 0.01, ***第页<0.001，治疗（△）与未治疗APP小鼠。R（右），皮尔逊相关系数。误差条代表SEM。
图6。
图6。
吡格列酮并没有逆转基于空间记忆的莫里斯水迷宫测试中受损的表现。与野生型窝友相比，APP小鼠（▲）到达隐藏平台的延迟时间更长（●），并且在移除塑性探针试验期间，目标象限的时间和行进距离缩短。吡格列酮（pio）并没有改善APP（△）或野生型（○）小鼠的性能。各组之间的游泳速度具有可比性(★第页< 0.05,★★第页< 0.01,★★★第页< 0.001) (n个=4–10只小鼠/组）。误差条代表SEM。
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