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.2008年8月；57(8):2191-8.
doi:10.2337/db07-1281。 Epub 2008年5月16日。

血管紧张素II 1型受体信号通路参与糖尿病视网膜中突触素降解和神经元功能障碍

Toshihide Kurihara公司 1, 小泽洋子, 长井法郎, Kei Shinoda先生, 野田佳介, Yutaka Imamura村, 鹤佐筑波, 冈野秀吉, 小池裕一, 石田素木
附属机构

血管紧张素II 1型受体信号通路参与糖尿病视网膜中突触素降解和神经元功能障碍

Toshihide Kurihara公司等。 糖尿病. 2008年8月.

摘要

目标：糖尿病导致视网膜功能障碍的发病机制尚不完全清楚。本研究的目的是揭示糖尿病视网膜中肾素-血管紧张素系统（RAS）与突触囊泡蛋白突触素和神经元活动的关系。

研究设计和方法：用血管紧张素II 1型受体（AT1R）阻断剂特利姆沙坦或缬沙坦治疗链脲佐菌素诱导的糖尿病C57BL/6小鼠，并通过视网膜电图分析视网膜功能。通过免疫印迹法检测视网膜RAS成分的产生和ERK（细胞外信号调节激酶）的磷酸化。通过定量RT-PCR和免疫印迹分析分别测定视网膜突触素mRNA和蛋白水平。在体外，还使用血管紧张素Ⅱ刺激的PC12D神经元细胞，在ERK信号或泛素蛋白酶体系统（UPS）受到抑制或未受到抑制的情况下培养，评估突触素水平。

结果：糖尿病诱导导致视网膜血管紧张素II和AT1R的生成显著增加，AT1R下游ERK激活。AT1R阻断可显著逆转糖尿病诱导的视网膜电图变化和糖尿病视网膜中突触素蛋白（而非mRNA）水平的降低。与体内AT1R介导的突触素转录后下调相一致，体外将血管紧张素II应用于PC12D神经元细胞导致UPS介导的通过AT1R降解突触素蛋白，这被证明是由ERK激活引起的。

结论：这些数据表明了RAS诱导的糖尿病视网膜突触素降解和神经元功能障碍的首次分子证据，表明AT1R阻断可能是糖尿病视网膜病变的一种新的神经保护治疗方法。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1。
糖尿病诱导的视网膜产生血管紧张素II和AT1R导致ERK激活。免疫印迹分析显示RAS成分的产生(A类–C)糖尿病视网膜中ERK的激活(D类和电子). 4周糖尿病小鼠的视网膜血管紧张素II和AT1R水平显著高于非糖尿病小鼠(A类–C). 在4周糖尿病小鼠中升高的ERK磷酸化被替米沙坦或缬沙坦阻断AT1R显著减弱(D类和电子).n个=全部为4*P（P）<0.05。
图2。
图2。
AT1R阻断可抑制糖尿病引起的视觉功能障碍。A类：每组中一只老鼠对一次闪光的典型波形反应。A类和B类：ERG分析显示，用替米沙坦或缬沙坦阻断AT1R可显著逆转4周糖尿病小鼠OP3和总OPs（∑OPs）振幅的降低。同样，在4周糖尿病小鼠中，OP2–3的内隐时间延长，通过AT1R阻断显著恢复(A类和C).n个= 7–9. *P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图3。
图3。
AT1R阻断可逆转糖尿病视网膜突触素转录后减少。通过替米沙坦或缬沙坦阻断AT1R，4周糖尿病小鼠视网膜突触素蛋白水平显著逆转，突触素蛋白水平因诱导糖尿病而降低(A类和B类). 相比之下，与年龄匹配的非糖尿病对照动物相比，服用赋形剂、替米沙坦或缬沙坦的4周糖尿病小鼠的突触素mRNA水平没有改变(C).n个=4–8*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图4。
图4。
神经元细胞中的UPS调节AT1R介导的突触素转录后减少。体外应用血管紧张素II显著降低突触素蛋白(A类和B类)，但不是mRNA(C)，转录后水平，用替米沙坦或缬沙坦阻断AT1R后显著逆转。药物AT1R阻断的数据(A类–C)通过shRNA复制AT1R敲除(D类–F类). 多泛素突触素作为一种高分子量涂片，通过血管紧张素II刺激而增强，通过AT1R阻断而显著减弱(G公司). 应用蛋白酶体抑制剂MG132或乳胱氨酸蛋白酶，而不是溶酶体抑制剂E64，可显著抑制血管紧张素II诱导的突触素降解(H（H）和我).n个= 4–6. *P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
图5。
图5。
神经元细胞中突触素降解需要AT1R介导的ERK激活。注射血管紧张素II可诱导神经元细胞中ERK的磷酸化，而用替米沙坦或缬沙坦阻断AT1R可显著抑制这种磷酸化(A类和B类). U0126或PD98059对ERK激活的抑制导致血管紧张素II诱导的突触素下降的显著抑制(C–电子). 药物ERK抑制的数据(C–电子)通过shRNA复制ERK1/2敲除(F类–H（H）).n个= 4–6. *P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01.
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