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.2008年4月;73(4):1052-63.
doi:10.1124/mol.107.043398。 Epub 2008年1月16日。

雷帕霉素通过减少蛋白质合成独立于自噬抑制聚谷氨酰胺聚集

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雷帕霉素通过减少蛋白质合成独立于自噬抑制聚谷氨酰胺聚集

马修·A·金等。 分子药理学. 2008年4月.

摘要

在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病(HD)等几种神经退行性疾病中,错误折叠的蛋白质和蛋白质集合的积累与神经元功能障碍和死亡有关。因此,了解药物作用于调节错误折叠和/或聚集的途径的分子机制至关重要。值得注意的是,雷帕霉素抑制剂雷帕霉素或其类似物的哺乳动物靶点被认为是有希望的治疗化合物,通过激活自噬清除这些疾病中的有毒蛋白集合。然而,使用HD细胞模型,我们发现雷帕霉素显著降低了自噬熟练细胞和自噬缺陷细胞中的聚集蛋白聚谷氨酰胺(polyQ)和亨廷顿蛋白及其包涵体(IB)(通过基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞中的atg5基因)。这一结果表明,雷帕霉素通过自噬以外的途径调节错误折叠的polyQ蛋白的水平。我们的研究表明,雷帕霉素通过适度抑制蛋白质合成来减少可溶性polyQ蛋白的数量,进而显著减少不溶性polyQ蛋白质的形成和IB的形成。因此,雷帕霉素对亨廷顿蛋白合成的适度减少可能导致达到成核事件和随后的有毒polyQ聚集所需的临界浓度的概率大幅降低。因此,除了先前提出的通过自噬途径减少polyQ聚集/毒性的有益作用外,雷帕霉素还可以通过其对全球蛋白质合成的影响缓解polyQ疾病的病理学。这一发现可能具有重要的治疗意义。

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