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.2007年8月2日;26(35):5046-59.
doi:10.1038/sj.onc.1210318。 Epub 2007年2月19日。

巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)通过激活Akt通路和CSN5/JAB1在控制自分泌MIF活性中的作用促进细胞存活

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巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)通过激活Akt通路和CSN5/JAB1在控制自分泌MIF活性中的作用促进细胞存活

H卢等。 癌基因. .

摘要

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt信号通路在细胞生存和癌症发展中起着重要作用。巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是一种关键的炎症细胞因子,最近与肿瘤发生有关,并能有效抑制细胞凋亡。这可能涉及p53依赖基因的抑制,但MIF如何控制存活/凋亡的起始分子机制尚不清楚。在这里,我们表明MIF通过直接激活Akt通路来阻止凋亡并促进肿瘤细胞存活。MIF增强了原代和永生化成纤维细胞(MEF和NIH/3T3)、HeLa宫颈癌细胞和各种乳腺癌细胞系中的Akt活性。激酶抑制剂Ly294002和PP2以及Src/Yes/Fyn(SYF)(-/-)和CD74(-/-)(MEFs)中的激活被消除,而在CD74过表达的MEFs中增强,这表明MIF诱导的Akt途径包括通过MIF受体CD74以及上游激酶Src和PI3K的信号传导。如MIF(-/-)MEF和抗体阻断实验所示,Akt通过外源性rMIF和自分泌MIF作用激活。肿瘤标志物和MIF结合蛋白CSN5/JAB1的siRNA敲除表明,JAB1通过抑制MIF分泌控制自分泌MIF介导的Akt信号。MIF激活Akt导致促凋亡蛋白BAD和Foxo3a磷酸化。MIF对细胞凋亡的抑制在功能上与Akt激活相关,因为Akt途径抑制剂PTEN的过度表达可以消除这种抑制,并且与p53无关。这是通过研究DNA损伤诱导的成纤维细胞凋亡、不表达功能性p53的HeLa细胞的Fas死亡途径以及足叶乙甙诱导表达突变型p53的乳腺癌细胞的凋亡来证明的。重要的是,乳腺癌细胞存活对MIF的依赖性与Akt激活和这些细胞的PTEN状态相关。因此,MIF可以通过激活PI3K/Akt通路直接促进细胞存活,这种作用对肿瘤细胞存活至关重要。

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