Insulin-like growth factor binding proteins 3 and 5 are overexpressed in idiopathic pulmonary fibrosis and contribute to extracellular matrix deposition

doi:10.1016/S0002-9440(10)62263-8

.2005年2月；166(2):399-407.

doi:10.1016/S0002-9440（10）62263-8。

胰岛素样生长因子结合蛋白3和5在特发性肺纤维化中过度表达，并有助于细胞外基质沉积

约瑟夫·皮列夫斯基（Joseph M Pilewski）¹, 刘立新, 亚当·亨利, Alycia V Knauer公司, 卡罗尔·菲格利·博斯特维克（Carol A Feghali-Bostwick）

附属公司

PMID： 15681824
预防性维修识别码： PMC1602317型
内政部： 10.1016/S0002-9440（10）62263-8

胰岛素样生长因子结合蛋白3和5在特发性肺纤维化中过度表达，并有助于细胞外基质沉积

约瑟夫·皮列夫斯基（Joseph M Pilewski）等。美国病理学杂志. 2005年2月.

.2005年2月；166(2):399-407.

doi:10.1016/S0002-9440（10）62263-8。

作者

约瑟夫·皮列夫斯基（Joseph M Pilewski）¹, 刘立新, 亚当·亨利, Alycia V Knauer公司, 卡罗尔·菲格利·博斯特维克（Carol A Feghali-Bostwick）

附属

¹美国宾夕法尼亚州匹兹堡第五大道3459号蒙蒂菲奥里西北628号匹兹堡大学肺、过敏和重症监护医学部医学系，邮编15213。

PMID： 15681824
预防性维修识别码： PMC1602317型
内政部： 10.1016/S0002-9440（10）62263-8

摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的纤维化疾病，其发病率和死亡率都很高。IPF的发病机制尚不完全清楚。由于最近的研究表明胰岛素样生长因子-I（IGF-I）与纤维化的发病机制有关，我们检测了胰岛素样生长因素结合蛋白-3和-5在IPF中的表达和功能。体内IPF肺组织和体外培养的IPF肺成纤维细胞中IGFBP-3和-5水平升高。IPF成纤维细胞分泌的IGFBP具有功能活性，可以与IGF-I结合，原代成纤维细胞释放的IGFBPs与细胞外基质成分结合。我们的结果还表明，IGFBP可能通过诱导正常成年原代肺成纤维细胞产生细胞外基质成分，如I型胶原和纤维连接蛋白，参与纤维化的发生和/或持续。尽管转化生长因子β以时间依赖的方式增加了原代成纤维细胞IGFBP-3的产生，但转化生长因子β并没有增加IGFBP-5的水平。综上所述，我们的结果表明IGFBP在IPF纤维化的发展中起着重要作用。

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图1
IPF肺组织中IGFBP-3和-5水平。健康供体肺组织的连续切片(**A–D**)和一名正在接受肺移植的IPF患者(**E–H（E–H）**)用抗纤维连接蛋白免疫组化分析(B类,F类)，抗IGFBP-3(C类,克)，或抗IGFBP-5(D类,**H（H）**)抗体。A类和E类是来自组织切片的代表性图像，其中省略了一级抗体。纤维连接蛋白抗体标记的肺泡隔(箭头在里面B类)和成纤维细胞(箭头在里面F类). IGBFP-3和-5抗体标记的细胞具有肺泡II型细胞的外观(箭头在里面C类和D类)但不是正常的肺泡隔(箭头在里面C类和D类). 在IPF样本中，IGFBP-3和-5在增厚的肺泡隔中强烈标记成纤维细胞(箭头在里面克和**H（H）**). 数据代表了三种NL和三种IPF肺组织。原始放大倍数，×400。

图2
IGFBP-5在IPF中的表达。IGFBP-5抗体标记的间质成纤维细胞(箭头)和残留肺泡腔中的上皮细胞(箭头在里面A类)在支气管上皮细胞中(箭头在里面B类). 原始放大倍数，×400。

图3
IPF成纤维细胞中IGFBP-5和-3增加。IPF肺组织成纤维细胞IGFBP-5和-3 mRNA增加。答：IGFBP-5 mRNA水平：采用RPA分析2名健康供体（NL）和5名IPF患者（IPF）第3代肺成纤维细胞中IGFBP-5mRNA水平。酵母RNA用作对照(**C车道**). 用GAPDH mRNA水平使信号正常化。**B类：**IGFBP-3 mRNA水平：如A类.抄送：通过扫描密度计分析的数据的图形表示。数值代表平均值±SE。

图4
答：IPF成纤维细胞增加IGFBP-3和-5的分泌。来自对照（NL）和IPF肺组织的成纤维细胞被培养并用于早期传代。以相同数量的细胞进行培养，收集条件培养基。上清液来自1×10⁵用抗IGFBP-5和抗IGFBP-3抗体对成纤维细胞进行Western blot分析。**B类：**扫描密度测定法分析数据的图形表示。数值代表平均值±SE。

图5
IPF成纤维细胞ECM中I型胶原、纤维连接蛋白和IGFBP-3和-5水平增加：对照组和IPF成细胞ECM中IGFBP-3和-5的Western blot分析。从NL和IPF成纤维细胞制备ECM，并使用抗IGFBP-3、IGFBP-5、胶原蛋白和纤维连接蛋白抗体进行Western blot分析。1×10的ECM分数⁵成纤维细胞在每条车道上装载。比较代表了七名不同IPF患者和四名健康对照组的成纤维细胞。

图6
与正常成纤维细胞相比，培养的IPF成纤维细胞中细胞相关IGFBP-3和-5的表达增加。来自正常和IPF肺组织的原代成纤维细胞在四腔玻片中培养。如材料和方法部分所述，用抗IGFBP-3和-5抗体固定细胞并进行染色。作为对照（C），在孵育步骤中省略了一级抗体。原始放大倍数，×200。

图7
IGFBP的蛋白质配体印迹分析。利用生物素化IGF-I对ECM中的功能性IGFBP进行Western配体印迹分析。ECM从1×10⁵每个车道上都装有电池。IGFBP-3和-5单体对应于由**带星号的箭头**根据分子量估计，较高分子量带代表IGFBP-3和-5的二聚体和多聚体。比较代表了两种正常和两种IPF肺成纤维细胞系。每对实验重复三次。

图8
IGFBP-3和-5与I型胶原的结合。将来自对照和IPF肺的成纤维细胞的上清液（SUP）和ECM级分与蛋白A琼脂糖结合的IGFBP-3或IGFBP-5孵育。使用多克隆抗胶原蛋白I抗体对样本进行Western blot分析。请注意，与对照组相比，IPF中I型胶原结合的IGFBP-3和-5增加。

图9
在胶原或纤维连接蛋白上培养正常肺成纤维细胞可增加IGFBP-3和-5水平。用胶原I或纤连蛋白包被组织培养皿。原代正常肺成纤维细胞在无涂层、胶原涂层或纤维连接蛋白涂层培养皿上培养4天。ECM来自1×10⁵收集成纤维细胞，通过Western blot分析IGFBP-3、IGFBP-5和纤维连接蛋白。

**图10**
IGFBP-3和-5诱导ECM生成。将原代成人肺成纤维细胞与重组IGFBP-3或-5孵育48小时(A类)或对于指示的时间点使用IGFBP-5(B类). 提取ECM并用抗纤维连接蛋白抗体进行Western blot分析。注意IGFBP-3和-5对纤维连接蛋白的诱导作用。**抄送：**用表达IGFBP-5的腺病毒感染原发性肺成纤维细胞。Western blot分析证实IGFBP-5在腺病毒感染的成纤维细胞中的表达增加。**医生：**ECM和条件培养基是从未感染的(**C车道**)感染后4天或5天，腺病毒-IGFBP-5感染成纤维细胞，并分别使用抗纤维连接蛋白和抗胶原蛋白抗体进行Western blot分析。使用抗β肌动蛋白抗体分析用于提取ECM的细胞裂解液。**电子邮箱：**作为对照，成纤维细胞未感染（无Ad）或感染对照腺病毒（C-Ad）。如上所述提取并分析ECM。

**图11**
TGF-β刺激正常成纤维细胞产生IGFBP-3，但不刺激IGFBP-5。用1 ng/ml的TGF-β对原代正常肺成纤维细胞进行指定时间的处理。4.5×10的调节介质^三用Western blot分析成纤维细胞的IGFBP-3和IGFBP-5。C表示无TGF-β。

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1. Selman M，King T，Pardo A.特发性肺纤维化：关于其发病机制和治疗意义的流行和发展假说。《内科实习年鉴》，2001年。2001;134:136–151.-公共医学
1. Hunninghake GW，病房A。肺部炎症和纤维化。Am J Respir Crit Care Med.1998；157页：第123页–第129页。-公共医学
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