Smad3 as a mediator of the fibrotic response

doi:10.1111/j.0959-9673.2004.00377.x

审查

.2004年4月；85(2):47-64.

doi:10.1111/j.0959-9673.2004.00377.x。

Smad3作为纤维化反应的介质

凯瑟琳·弗兰德斯¹

附属公司

PMID： 15154911
预防性维修识别码： PMC2517464型
内政部： 10.1111/j.0959-9673.2004.00377.x号

审查

Smad3作为纤维化反应的介质

凯瑟琳·弗兰德斯. 国际实验病理学杂志. 2004年4月.

.2004年4月；85(2):47-64.

doi:10.1111/j.0959-9673.2004.00377.x。

作者

凯瑟琳·弗兰德斯¹

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达NIH国家癌症研究所细胞调节和致癌实验室，邮编：20892-5055。flanderk@dce41.nci.nih.gov

PMID： 15154911
预防性维修识别码：下午217464
内政部： 10.1111/j.0959-9673.2004.00377.x号

摘要

转化生长因子β（TGF-β）在纤维化中起着核心作用，有助于炎症细胞的流入和活化、细胞的上皮-间充质转分化（EMT）、成纤维细胞的流入及其随后的细胞外基质的形成。TGF-β通过跨膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶发出信号，激活称为Smad蛋白的新型信号中间产物，其调节靶基因的转录。Smad3是TGF-β/激活素发出信号的两种同源蛋白之一，靶向缺失Smad3的小鼠表明，TGF-贝塔的大多数促成纤维活性是由Smad3介导的。Smad3缺失的炎性细胞和成纤维细胞对TGF-β的趋化作用没有反应，也不会自动诱导TGF-α。Smad3的缺失也干扰TGF-β介导的EMT和胶原、纤溶酶原激活物抑制剂-1和金属蛋白酶组织抑制剂-1基因的诱导。Smad3缺失小鼠对辐射诱导的皮肤纤维化、博莱霉素诱导的肺纤维化、四氯化碳诱导的肝纤维化以及链脲佐菌素诱导的1型糖尿病诱导的肾小球纤维化具有抵抗力。在EMT诱导的纤维化条件下，如增生性玻璃体视网膜病变、眼囊损伤和单侧输尿管梗阻导致的肾小球硬化，Smad3基因缺失小鼠也表现出消除纤维化反应。硬皮病、囊性纤维化和肝硬化动物模型提示Smad3参与了所观察到的纤维化。此外，通过过度表达抑制性Smad7蛋白或通过小分子卤富隆治疗抑制Smad3，可显著降低肾、肺、肝和辐射诱导纤维化动物模型中的反应。Smad3小分子抑制剂在治疗病理性纤维化疾病方面可能具有巨大的临床潜力。

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图1
转化生长因子-β（TGF-β）/Smad-signaling途径概述。在细胞表面，TGF-β配体与组成型活性II型受体的结合将I型受体募集到复合物中，在复合物中被磷酸化。激活的I型受体随后磷酸化Smad 2或3，这些Smad 2和3被SARA（Smad锚定受体激活）在C末端丝氨酸处招募。激活素还磷酸化Smads 2/3，而BMPs磷酸化Smad 1/5/8。受体激活的Smads随后与共同介质Smad4复合，该复合物转移到细胞核，在那里调节靶基因的转录并与多种转录因子（TF）结合。Smad6对BMP途径和Smad7对TGF-β/激活素途径抑制I型受体激酶对R-Smads的激活。降解R-Smads的E3泛素连接酶Smurfs 1和2也与Smads 6/7相互作用，泛素化I型受体。

图2
三类Smad蛋白的结构组织和结构域功能。受体激活的普通Smad蛋白的整体结构包括保守的MH1（灰色）和MH2（黑色）结构域以及中间的连接子（条纹）区域。抑制性Smad缺乏MH1结构域。受体激活的Smad被C末端SSXS位点上的I型受体激酶磷酸化。显示了拟定核本地化和核出口信号（分别为NLS和NES）的位置。图的底部列出了每个域的主要功能。

图3
转化生长因子-β（TGF-β）/Smad3在伤口愈合和纤维化中的作用。血小板脱颗粒释放TGF-β1，对单核细胞和成纤维细胞具有趋化性，随后这些细胞会自动诱导TGF-？，成纤维细胞会诱导胶原蛋白和其他基质蛋白。Smad3丢失会阻止标记为X的进程。

图4
在暴露于30Gyγ射线照射6周后，Smad3-KO小鼠的皮肤比WT小鼠的皮肤显示出更少的表皮棘皮病和纤维化。辐照WT（a和b）和KO（c和d）皮肤的H&E染色。请注意，与KO皮肤相比，辐照后WT的表皮厚度和真皮密度增加。原始放大倍数×100。在（e–h）中，皮肤切片被Picrosius红色染色，并在偏振光下拍照。箭头表示表皮的位置。未经辐照的WT（e）和KO（f）皮肤显示出相似的真皮结构。相比之下，辐照后的WT（g）皮肤显示出较厚的胶原纤维，具有桔红色双折射，表明存在瘢痕表型，而辐照后的KO（h）皮肤的结构更类似于未辐照皮肤的结构。原始放大倍数×200。

图5
Smad3介导了许多导致纤维化疾病的过程。这些包括：（1）上皮间质转分化（EMT），它在诱导肾间质纤维化和增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）中起重要作用；（2）炎症细胞和成纤维细胞的招募以及这些细胞中转化生长因子-β（TGF-β）的自身诱导，这些细胞参与辐射诱导的纤维化和肺纤维化的诱导，以及（3）TGF-α诱导胶原合成。Smad3抑制剂可以在多个部位发挥作用，抑制纤维化。

图6
氟尿嘧啶酮治疗可防止辐射引起的腿部挛缩。与未照射C3H/Hen雌性小鼠的对侧小腿相比，对右腿和小腿伸展部分进行35Gy照射。每日腹腔注射溶媒（白色条）或卤富隆（1µg/小鼠/天）（黑色条）。箭头表示停止每日注射的时间**P（P）*与对照组相比<0.05。

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