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.2004年6月1日;172(11):7123-35.
doi:10.4049/jimmunol.172.11.7123。

磷脂酰肌醇3-激酶参与正常和硬皮病成纤维细胞中α2(I)胶原基因的表达

附属公司

磷脂酰肌醇3-激酶参与正常和硬皮病成纤维细胞中α2(I)胶原基因的表达

浅野佳藏等。 免疫学杂志. .

摘要

TGF-β与纤维化疾病的发病机制有关。已有研究表明,Smad3通过TGF-β1促进人皮肤成纤维细胞中人α2(I)胶原(COL1A2)基因的表达。在这里,我们研究了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在正常和硬皮病成纤维细胞COL1A2基因表达中的作用。在正常成纤维细胞中,PI3K抑制剂LY294002显著降低了COL1A2 mRNA的基础活性,TGF-β1诱导的COL1A2启动子活性增加,而PI3K的p110亚单位的构成性活性突变体并不影响基础或TGF-β1诱导的COL1A2启动子活性。LY294002显著降低TGF-β1诱导的Smad3磷酸化。此外,2xFYVE的短暂过表达导致FYVE-结构域蛋白的错误定位,从而降低TGF-β1诱导的Smad3磷酸化,其程度与LY294002相似。在硬皮病成纤维细胞中,阻断PI3K显著降低COL1A2基因的mRNA稳定性和启动子活性。此外,LY294002和2xFYVE的短暂过度表达完全降低了Smad3的组成性磷酸化。这些结果表明:1)PI3K的基本活性对正常和硬皮病成纤维细胞中COL1A2 mRNA的稳定是必要的;2)有一个未知的FYVE结构域蛋白与Smad3特异性相互作用,PI3K和FYVE结构域蛋白的基础活性对于正常成纤维细胞中有效的TGF-β/Smad3信号传导和硬皮病成纤维细胞TGF-beta/Smad2信号传导的构成激活是必不可少的。

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