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.1999年3月30日；96(7):3706-11.

doi:10.1073/pnas.96.7.3706。

GADD45诱导G2/M细胞周期检查点

X W王¹, Q Zhan先生, J D库森, 马可汗, H U Kontny公司, 李宇, M C霍兰德, P M奥康纳, A J Fornace Jr小, C C哈里斯

附属公司

PMID： 10097101
预防性维修识别码：项目经理22358
内政部： 10.1073/pnas.96.7.3706

GADD45诱导G2/M细胞周期检查点

X W王等。美国国家科学院程序. 1999.

.1999年3月30日；96(7):3706-11.

doi:10.1073/pnas.96.7.3706。

作者

X W王¹, Q Zhan先生, J D库森, 马可汗, H U Kontny公司, L Yu先生, M C霍兰德, P M奥康纳, A J Fornace Jr小, C C哈里斯

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所基础科学部人类致癌实验室，邮编：20892。

PMID： 10097101
预防性维修识别码：项目经理22358
内政部： 10.1073/pnas.96.7.3706

摘要

G1/S和G2/M细胞周期检查点在真核生物中维持基因组稳定性，以应对基因毒性应激。我们在此报告了Gadd45介导的人类和小鼠细胞中G2/M检查点的遗传和功能证据。通过将表达载体显微注射到原代人类成纤维细胞中，Gadd45的表达增加，使细胞停滞在G2/M边界，具有MPM2免疫阳性表型、4n DNA含量和15%的细胞中心体分离。Gadd45介导的G2/M阻滞依赖于野生型p53，因为在p53完整的Li-Fraumen成纤维细胞或与p53突变体共存的正常成纤维细胞中均未观察到阻滞。细胞周期蛋白B1和Cdc25C的增加抑制了Gadd45介导的人成纤维细胞G2/M期阻滞，表明Gadd45中介导的G2/M检查点的机制至少部分是通过调节G2特异性激酶cyclin B1/p34（cdc2）的活性。通过使用Gadd45缺失的人类或小鼠细胞获得Gadd45介导的G2/M检查点的遗传和生理证据。通过反义Gadd45表达降低内源性Gadd45表达的人细胞在暴露于紫外线辐射或甲基甲磺酸甲酯后，G2/M检查点受损，但在电离辐射后仍能发生G2阻滞。来自gadd45基因敲除小鼠（gadd45-/-）的淋巴细胞也保留了电离辐射启动的G2/M检查点，并且在暴露于紫外线辐射后未能在G2/M停止。因此，哺乳动物基因组受到多重G2/M检查点的保护，以应对特定类型的DNA损伤。

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数字

图1
Gadd45-介导的G₂/正常人原代成纤维细胞的M细胞周期阻滞。(A类)24小时后，通过抗Gadd45抗体的双重免疫染色鉴定Gadd45阳性细胞(b条)和一个有丝分裂特异性单克隆抗体MPM2(d日). 相控显微照片(一)和DAPI染色(c（c）)与相同字段的b条和d日. (B类)Gadd45介导G的时间进程研究₂/在18小时、24小时、48小时或72小时对M细胞周期阻滞进行分析。对Gadd45阳性细胞进行计数，并将表现出明显有丝分裂样形态且细胞质广泛延伸的细胞作为阻滞细胞进行评分。在指定时间点用抗Gadd45抗体染色的代表性Gadd45阳性细胞(一)以及从三个独立的时间进程实验中获得的定量数据（●），表示为平均值+/−SD(b条)，如图所示。○ 表示来自同一人群的BrdUrd标记细胞的百分比，作为这些原代培养的人类成纤维细胞进入细胞周期能力的指标。(C类)Gadd45阳性细胞显示部分浓缩细胞核，含有分离或未分离的中心体，用抗Gadd45抗体双重免疫染色鉴定(b条和（f）)和中心体特异性抗血清(d日和小时)共聚焦显微镜分析。相位对比图像(一和e（电子）)和DAPI染色的细胞核(c（c）和克)也显示了同一单元格的。(D类)对数增长的成纤维细胞群体的DNA倍性(一)，细胞缺血3天(b条)或具有Gadd45诱导的独特形态的细胞(c（c）)并进行Feulgen染色和CAS图像分析。

图2
Gadd45诱导的G的调制₂/正常原代人成纤维细胞中p53突变体的M阻滞。细胞单独微量注射β-加仑，GADD45、和两个p53突变体或与GADD45公司以及第53页突变体。在24小时时对表现出停滞形态的Gadd45阳性细胞进行计分。使用抗p53 CM-1多克隆抗体筛选p53阳性细胞。至少对三个独立的微注射实验进行平均，数据表示为平均值±SD。

图3
紫外线诱导G中的缺陷₂/Gadd45缺陷细胞中的M检查点。(A类)人结肠癌细胞株RKO及其表达的流式细胞术分析GADD45公司反义过表达克隆对IR或MMS处理的反应。用6.3 Gy IR或25μg/ml MMS处理未同步化细胞，并在24小时培养后通过FACScan进行分析。G₁、S和G₂/M分数表示为，计算公式为改装分析。(B类)反义表达增加GADD45公司允许RKO细胞逃离G₂/紫外线损伤引起的M检查站停止。亲代RKO细胞与三种反义GADD45公司-表达克隆与蚜虫灵同步24小时（G时>95%₁)并在BrdUrd在场的情况下解除阻塞。(一–c（c）)同步化后的RKO细胞的代表性轮廓。显示了异硫氰酸荧光素（抗BrdUrd信号）和PI（DNA含量）的强度。三种反义GADD45公司克隆显示出与其亲代RKO细胞相似的同步配置文件（未显示数据）。从G后期发布₁，用6.3 Gy IR或5 J/m处理细胞²紫外线照射，在BrdUrd存在下再培养20小时。对BrdUrd-阳性细胞进行FACScan和改装分析(d日). 第一个实峰、灰色区域和第二个实峰代表第二个G₁（第二个G₁)、第一个S（S）和第一个G₂/M（第一个G₂)分数。在这种情况下，不应观察到第二个S相。第二个G以上的数字₁峰值是G的比值₁/G公司₂（G的百分比₁从G逃逸的分数₂/M逮捕）。

图4
紫外线诱导小鼠有丝分裂延迟的失败加德45（−/−）淋巴细胞。增殖淋巴细胞加德45（+/+）小鼠（○）或加德45（−/−）小鼠（●）接受7.5 J/m的紫外线辐射²(A类)或具有5 Gy的IR(B类). 在照射后的指定时间测定有丝分裂指数，以适当未照射对照细胞的百分比表示。对于A类，来自两个加德4511周龄和2周龄的（−/−）雄性小鼠加德45使用15周龄（+/+）雄性小鼠。对于B类，来自三个加德45（−/−）4周龄和3周龄雄性小鼠加德45使用6周龄的（+/+）只雄性小鼠。从同样包括雌性小鼠（未显示）的三种不同培养物中观察到类似的结果。

图5
不同细胞周期调控基因对Gadd45诱导的G₂/M被捕。正常人原代成纤维细胞或单独微量注射加德45或者用细胞周期蛋白B1,cdc25A型,cdc25B,cdc25C，或第34页^cdc2（cdc2）。24小时固定细胞，对表现出停滞形态的Gadd45阳性细胞进行评分。至少对三个独立的微注射实验进行了平均，数据表示为平均值±SDt吨测试，具有统计显著性P（P）GADD45单独注射和与细胞周期蛋白B1和/或cdc25C共注射之间的值（<0.05）。

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