ATM-Dependent Phosphorylation of All Three Members of the MRN Complex: From Sensor to Adaptor

doi:10.3390/biom5042877

审查

.2015年10月23日；5(4):2877-902.

doi:10.3390/biom5042877。

MRN复合物所有三个成员的ATM依赖性磷酸化：从传感器到适配器

马丁·F·拉文¹, 塞尔盖·科兹洛夫², 马图夫·盖特^三, 阿曼达·W·基哈斯⁴

附属公司

¹澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。m.lavin@uq.edu.au。
²澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。s.kozlov@uq.edu.au。
^三澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。m.gatei@uq.edu.au。
⁴澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。a.kijas@uq.edu.au。

PMID： 26512707
预防性维修识别码：项目经理4693261
DOI（操作界面）： 10.3390/生物5042877

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MRN复合物所有三个成员的ATM依赖性磷酸化：从传感器到适配器

马丁·F·拉文等。生物分子. 2015.

.2015年10月23日；5(4):2877-902.

doi:10.3390/biom5042877。

作者

马丁·F·拉文¹, 塞尔盖·科兹洛夫², 马图夫·盖特^三, 阿曼达·W·基哈斯⁴

附属公司

¹澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。m.lavin@uq.edu.au。
²澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。s.kozlov@uq.edu.au。
^三澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。m.gatei@uq.edu.au。
⁴澳大利亚昆士兰大学UQ临床研究中心，昆士兰布里斯班4029。a.kijas@uq.edu.au。

PMID： 26512707
预防性维修识别码：项目经理4693261
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摘要

DNA双链断裂（DSB）的识别、信号传递和修复涉及多种蛋白质和翻译后事件的参与，从而确保基因组的完整性。在涉及的蛋白质中，有几个在突变时会引起以染色体异常、癌症易感性、神经变性和其他病理学为特征的遗传疾病。ATM（共济失调-扩张症（A-T）突变和Mre11/Rad50/Nbs1（MRN复合体）的成员在这一过程中起着关键作用。MRN复合体快速识别并定位到DNA DSB，在那里它起到招募和协助ATM激活的作用。ATM与其他几种DNA损伤反应蛋白一起，反过来磷酸化MRN复合体的所有三个成员以启动下游信号传递。虽然ATM有数百种底物，但MRN复合体的成员在介导下游信号事件中发挥着关键作用，这些信号事件导致细胞周期控制、DNA修复，最终导致细胞存活或凋亡。在这里，我们重点关注ATM和MRN复合体在启动中断信号方面的相互作用，更具体地说，MRN复合物在介导ATM向下游底物发送信号以控制不同细胞过程中的适配器作用。

关键词：ATM激活；DNA双链断裂；Mre11/Rad50/Nbs1复合物；适配器角色；氧化应激；磷酸化。

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数字

图1
MRN复合体连接DNA断裂端。Mre11/Rad50复合物通过Mre11上的结合位点以异四聚体的形式与DNA末端结合。将末端连接在一起是通过Rad50球状结构域（A和B）和Zn钩桥接DNA分子来实现的。Mre11/Rad50的核定位需要Nbs1，并对其活动进行调节。

图2
ATM被MRN复合体招募到DNA末端。一旦定位到损伤部位，ATM就会被单体化和自动磷酸化激活。在该图中，ATM被描述为两个单体，它们通过与Nbs1的相互作用绑定到突破的每一侧。

图3
ATM在细胞核和细胞质中激活。ATM主要定位于细胞核，在那里它被MRN复合体招募到DNA DSB并被激活。激活后，它磷酸化许多底物，包括MRN复合物的成员。这些磷酸化蛋白随后在信号通路中发挥作用，参与DNA修复、细胞周期控制和诱导凋亡。这些事件结合起来可以保护基因组的稳定性，维持细胞存活，并将病理变化的风险降至最低。在不造成DNA损伤的条件下，ATM也会被氧化应激激活。这里我们显示ROS激活细胞质中的ATM，但很明显，这也可能发生在细胞核中。ATM存在于细胞质中，并已被证明定位于过氧化物酶体和线粒体。目前尚不清楚这些不同细胞质隔室的ATM如何对氧化损伤作出反应。此外，没有令人信服的证据表明细胞质ATM磷酸化特定底物，但设想这种磷酸化是氧化应激反应的一部分。

图4
Nbs1的ATM依赖性磷酸化和下游信号。Nbs1在两个位点（S278，S343）磷酸化，以响应DNA DSB。一旦磷酸化，Nbs1在介导S期检查点控制和端粒维持中充当适配器。也有证据表明，无论赞成还是反对，这些磷酸化都会影响放射敏感性和细胞存活率（图中阴影部分）。图中对Rad50和Mre11的磷酸化进行了阴影处理，以显示对Nbs1磷酸化的强调，但很明显，这些都是同时发生的。还显示了对ATM的翻译后修改。

图5
Rad50的ATM依赖性磷酸化。Rad50在单个位点（S635）磷酸化，以响应DNA DSB。这种蛋白质一旦磷酸化，也起到衔接蛋白的作用，不仅向S期检查点发出信号，而且介导DNA修复。该部位的磷酸化对防止辐射损伤和细胞存活也很重要。如图4所示，Nbs1和Mre11磷酸化的着色。

图6
Rad50依赖ATM的磷酸化促进ATR下游信号传递和DNA复制分叉重启。DNA复制应激导致在DNA DSB后ATM诱导的同一位点（S635）Rad50的ATR-依赖性磷酸化。Rad50最初是激活ATR所必需的，反过来又被ATR磷酸化。Rad50的磷酸化形式通过促进损伤部位的内聚力负载，对DNA复制重启至关重要。Rad50的磷酸化也需要通过Chk1进行信号传递，以实现细胞周期控制和存活。

图7
Mre11的ATM依赖性磷酸化。作为对DNA的响应，DSB Mre11在邻近位点磷酸化（S676、S678）。这些磷酸化对细胞周期控制和细胞生存很重要。看起来Mre11磷酸化很可能控制末端切除的程度，从而控制DNA修复。

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