Plexin-B2 promotes invasive growth of malignant glioma

doi:10.18632/oncotarget.3421

.2015年3月30日；6(9):7293-304.

doi:10.18632/目标3421。

Plexin-B2促进恶性胶质瘤侵袭性生长

附属公司

¹美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所神经科学系。
²美国加利福尼亚州拉荷亚市摩尔UCSD癌症中心和神经科学部转化神经肿瘤实验室。
^三美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院神经外科。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院综合脑瘤项目。

PMID： 25762646
预防性维修识别码：项目经理4466685
内政部： 10.18632/目标3421

Plexin-B2促进恶性胶质瘤侵袭性生长

奥黛丽·P·乐等。 Oncotarget公司. 2015.

.2015年3月30日；6(9):7293-304.

doi:10.18632/目标3421。

附属公司

¹美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所神经科学系。
²美国加利福尼亚州拉荷亚市摩尔UCSD癌症中心和神经科学部转化神经肿瘤实验室。
^三美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院神经外科。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院综合脑瘤项目。

PMID： 25762646
预防性维修识别码：项目经理4466685
内政部： 10.18632/目标3421

摘要

侵袭性生长是恶性胶质瘤高致死率的主要决定因素。Plexin-B2是一种轴突导向受体，对调节神经前体细胞在发育过程中的迁移至关重要，在胶质瘤中上调，但其在其中的功能尚不清楚。结合生物信息学分析、免疫印迹和患者样本的免疫组织化学，我们证明Plexin-B2在所有类型的人脑胶质瘤中持续上调，其表达水平与胶质瘤分级和不良生存相关。Sema4C配体激活胶质母细胞瘤细胞中的Plexin-B2可诱导体外基于肌动蛋白的细胞骨架动力学和侵袭性迁移。这种前侵袭效应与细胞运动介质RhoA和Rac1的激活有关。此外，Plexin-B2和受体酪氨酸激酶Met的共刺激导致协同Met磷酸化。在颅内胶质母细胞瘤移植中，Plexin-B2基因敲除阻碍了侵袭性生长和血管周围扩散，并导致肿瘤血管减少。我们的结果表明，Plexin-B2促进胶质瘤的侵袭和血管化，并确定Plexin B2是胶质瘤恶性肿瘤潜在的新预后标记物。靶向Plexin-B2通路可能是抑制胶质母细胞瘤侵袭性生长的一种新的治疗方法。

关键词：胶质瘤侵袭；丛蛋白；语义素；肿瘤血管。

PubMed免责声明

数字

**图1。Plexin-B2在胶质瘤中上调**
A）根据四项患者研究的微阵列数据，胶质瘤与正常大脑中Plexin-B基因的相对表达（B，Bredel等人（n=49）；S、 Sun等人（n=49）；T、 TCGA（n=424）；R、伦勃朗（n=454））。晶须显示顶部和底部四分位数。*PLXNB2系列*在所有四项胶质瘤研究中均上调。B）相对*PLXNB2系列*在胶质母细胞瘤的四种分子亚型中的表达（TCGA数据集；前神经，n=113；神经，n=70；经典，n=112；间充质，n=128）。C） TCGA胶质母细胞瘤样本中Plexin-B和Sema4 mRNA的丰度（n=169），显示为RSEM计数（上四分位数边界标准化为1000）。*PLXNB2系列*总体平均丰度水平最高*SEMA4B公司*,*4摄氏度*和*4D（四维）*表现出比其他Sema4更高的水平。D）*PLXNB2系列*在所有WHO神经胶质瘤类型中（NCI/Rembrandt患者队列；n=454；问题集208890_s_at），平均表达显著增加，在胶质母细胞瘤中最高(第页<0.001). E） 9例胶质瘤患者手术标本的Western blot显示Plexin-B2蛋白表达强劲（170kDa带是Plexin B2的加工成熟形式）。正常的人类皮层作为对照。Plexin-B1和-B3蛋白在胶质瘤样本中表达不同。

**图2。胶质瘤中Plexin-B2的表达与生存相关**
A）正常脑和胶质瘤组织中Plexin-B2的DAB免疫标记代表性图像（n=69）。条形图总结了不同胶质瘤样本中的评分信号强度（“低”是指正常大脑中的Plexin-B2免疫强度）。比例尺：20μm。B） NCI/Rembrandt胶质瘤患者队列的Kaplan-Meier生存曲线。Plexin-B2表达上调（>平均正常脑的2倍）对应于所有联合治疗的胶质瘤患者的生存时间缩短(第页<10⁻⁴，详见表S1）。星形细胞瘤患者Plexin-B2表达上调与生存期缩短相关(第页<10⁻²)少突胶质瘤和胶质母细胞瘤患者的发病率较低。

**图3。Plexin-B2在胶质瘤细胞中的表达及shRNA的敲除**
A）九种人ATTC神经胶质瘤细胞系和四种胶质母细胞瘤干细胞系（GSC）的蛋白质印迹显示了强大的Plexin-B2蛋白表达。正常人星形胶质细胞（NHA）作为对照。Plexin-B1和-B3在ATCC胶质瘤细胞系和GSC中以不同水平表达。B）通过Western blot定量测定，在LN229、U87MG和SD02株系中使用两个慢病毒shRNA载体稳定击倒Plexin-B2。C） LN229、U87MG和SD02细胞中Plexin-B2的免疫细胞化学证实，Plexin-B2在敲除细胞系中的表达降低。比例尺：20μm。

**图4。Plexin-B2激活诱导胶质瘤细胞的细胞骨架动力学**
A）用SEMA4C-Fc或对照上清液刺激LN229细胞5分钟。Phalloid染色显示，对照组SEMA4C-Fc刺激后丝状肌动蛋白应激纤维减少，膜皱褶形成，但在Plexin-B2 shRNA敲除细胞中则更少。比例尺：20μm。B）用SEMA4C-Fc或对照上清液刺激LN229细胞24小时的划痕试验图像。注意，在SEMA4C-Fc刺激下，对照组的伤口闭合增加，但在Plexin-B2 shRNA细胞中没有。量化显示LN229和U87MG细胞的结果（n=3；第页<0.05). 比例尺：100μm。

**图5。Plexin-B2刺激激活小GTPases RhoA和Rac1，并在Met磷酸化中与HGF协同作用**
A） Sema4C-Fc刺激5分钟可激活LN229细胞中的RhoA和Rac1，通过G-LISA激活试验（细胞骨架）测定（n=3）。B） ATCC胶质瘤细胞系和GSC中Met表达的Western blot分析（140 kDa带代表Met的加工形式）。C）用SEMA4C-Fc、HGF（亚饱和浓度为1 ng/ml）或两者刺激LN229细胞后，对其Met磷酸化（pMet）的分析表明，pMet水平具有协同作用。

**图6。Plexin-B2基因敲除可减少侵袭性胶质瘤的生长**
（A-B）移植后2周LN229（A）和U87MG细胞（B）颅内移植的代表性图像和定量（n=3个细胞系的移植）。肿瘤细胞用GFP表达标记（绿色），微血管用CD31染色标记（红色）。箭头指向主要肿瘤肿块的细胞浸润。比例尺：500μm（上面板），25μm（下面板）。C）移植后2周的SD02 GSC颅内移植显示对照shRNA移植中肿瘤细胞（GFP+，绿色）和微血管（CD31+，红色）紧密排列和附着（箭头所示）。Plexin-B2基因敲除导致错位，并降低附于微血管（箭头）的浸润性肿瘤细胞的百分比。量化显示在右侧（n=3）。比例尺：25μm。

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